ОАО "НПО СЭМ" - Раскрытие эмитентом ежеквартального;pdf

На правах рукописи
Зорина
Екатерина Юрьевна
ИНДИВИДУАЛИЗИРОВАННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ С
ДИССЕМИНИРОВАННЫМ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ НА
ОСНОВЕ ПРЕДИКТИВНЫХ МАРКЕРОВ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ
ТЕРАПИИ
14.01.12 – Онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург - 2014
2
Работа выполнена на кафедре онкологии факультета последипломного образования
ГБОУ ВПО Первого Санкт-Петербургского Государственного медицинского
университета имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения Российской
Федерации.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Орлова Рашида Вахидовна ФГБОУВПО «Санкт-Петербургский государственный
университет» Правительства Российской Федерации, заведующая кафедрой онкологии.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Корытова Луиза Ибрагимовна руководитель отдела клинической радиологии и отделения
лучевой терапии онкологических заболеваний ФГБУ РНЦРХТ Минздрава России .
доктор медицинских наук, профессор
Топузов Эскендер Гафурович профессор кафедры
госпитальной хирургии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский
университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России.
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический
медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита состоится «16» декабря 2014 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета
Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (197758,
Санкт-Петербург,
Песочный,
ул.
Ленинградская,
68,
тел.:(812)4399554,
Эл.почта:[email protected]).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова и на
сайте: www.niioncologii.ru/ru/node/284
Автореферат разослан «__» _______________2014г.
Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н.
Е.В. Бахидзе
3
Актуальность исследования
На сегодняшний день во всем мире регистрируется неуклонный ростпоказателей
заболеваемости раком ободочной и прямой кишки. По данным международного агентства
по изучению рака с 2002 года в мире регистрируется больше миллиона больных с впервые
выявленными злокачественными новообразованиями толстой кишки. В России ежегодно
регистрируется более 50 тысяч новых случаев выявления пациентов с данной патологией.
В Санкт-Петербурге в структуре онкологической заболеваемости, рак ободочной и
прямой кишки вышел на 4 место у мужчин (после рака легкого, предстательной железы и
желудка) и на 2 место у женщин (после рака молочной железы) и характеризуется
высокими показателями смертности (Мерабишвили В.М. 2009г).
Одногодичная летальность составляет 31,2% для ободочной кишки и 28,6% для
прямой кишки. В первый год с момента установления диагноза диссеминированного рака
толстой кишки погибают более 37тыс. пациентов (http://globacan.iarc/fr//).
Высокая смертность у этой категории больных обусловлена в первую очередь,
биологическими характеристиками злокачественной опухоли (активные мутации, высокая
пролиферативная активность, склонность к синхронному метастазированию, скрытое
клиническое течение и т.д.), и отсутствием программ раннего выявления опухолей этой
локализации. У 30% первичных больных на момент постановки диагноза обнаруживаются
отдаленные метастазы и у 50-60% пациентов, подвергшихся радикальному
хирургическому лечению по поводу ранних стадий, в течение первого года выявляется
прогрессирование заболевания (Моисеенко В.М., Орлова Р.В., 2000; Тюляндин С.А.,
2001г). Противоопухолевое лечение на стадии диссеминации приобретает паллиативный
характер, задачей которого является увеличение продолжительности и качества жизни. На
этом этапе рак ободочной и прямой кишки объединяется под одним термином –
колоректальный рак (КРР), так как принципы лечения не зависит от локализации
первичной опухоли.
За последние годы в клинической онкологии произошел значительный прогресс в
лечении пациентов с диссеминированным КРР: расширился арсенал цитостатических
препаратов, появились новые препараты таргетного действия, модифицировались схемы и
режимы введения химиотерапии, увеличилась доля выполнения циторедуктивных
оперативных вмешательств. Все это стало возможным благодаря открытиям последнего
десятилетия в фундаментальной онкологии. Идентифицированы факторы и рецепторы
опухолевого роста, ключевые механизмы сигнальных путей канцерогенеза, ряд генов и
мутации генов в опухолевой ткани, отвечающих за реализацию эффекта многих
препаратов, применяемых для лечения диссеминированного КРР (дКРР). Таким образом,
стало понятным, что с биологической точки зрения КРР является гетерогенным
заболеванием, как по
агрессивности течения опухолевого процесса, так и по
чувствительности к противоопухолевому лечению. Наряду с прогностическими
факторами (стадия, морфологический вариант опухоли, мутации генов и т.д.) существуют
и предиктивные маркеры к которым относятся: дигидропириминдегидрогеназа (DPD),
тимидилатсинтетаза (ТS), тимидинфосфорилаза (ТP), ген репарации ДНК (Ercc-1), ген,
участвующий в процессах ангиогенеза (СОХ-2), ген k-RAS, микросателлитная
нестабильность – (MSI).
Таким образом, знание различных (клинических, морфологических, молекулярногенетических) прогностических и предиктивных маркеров является высокоактуальным,
так как позволит правильно
использовать арсенал цитостатической терапии,
индивидуализировать подход к лечению конкретного пациента, рационально составить
план ведения больного, увеличить вероятность выполнения циторедуктивных
оперативных вмешательств, избежать использования неэффективных препаратов, и, в
4
конечном итоге, продлить жизнь больных с диссеминацией опухолевого процесса. Кроме
того, назначение противоопухолевого лечения с учетом клинических, молекулярногенетических факторов позволит уменьшить экономические затраты лечебного
учреждения на лекарственное обеспечение за счет рационального планирования
лекарственной терапии.
Цель исследования
Целью настоящей работы является увеличение частоты объективных ответов и
продолжительности жизни больных диссеминированным КРР на основе изучения
клинических и молекулярно-генетических маркеров.
1.
2.
3.
4.
5.
Задачи исследования
Изучение «естественной истории» опухолевого роста и влияние на нее системного
лекарственного лечения у больных диссеминированным КРР.
Изучить корреляцию
внутриопухолевых молекулярно-генетических маркеров с
течением опухолевого процесса для формирования групп прогноза
диссеминированного КРР.
Оценить эффективность эмпирической и индивидуализированной, на основе
предиктивных маркеров, противоопухолевой терапии больных дКРР.
Проанализировать зависимость результатов противоопухолевого лечения дКРР от
группы прогноза.
Оценить возможность молекулярно-генетической трансформации опухоли на фоне
эффективной химиотерапия дКРР.
Научная новизна
Впервые комплексно оценены клинические и молекулярно-генетические факторы
опухолевой ткани, что позволило доказать гетерогенность диссеминированного КРР. На
основании молекулярно-генетического портрета опухоли сформированы группы
благоприятного, промежуточного, неблагоприятного прогноза течения опухолевого
заболевания. Разработаны подходы для индивидуализации химиотерапии пациентов с
диссеминированным КРР. Доказана наибольшая эффективность химиотерапии в группе
больных промежуточного прогноза. Впервые
доказано, что
эффективная
цитостатическая терапия является причиной молекулярно-генетической трансформации
опухоли.
Практическая значимость работы
Разделение пациентов с диссеминированным КРР по прогнозу заболевания
позволит выбрать оптимальную лечебную тактику. Индивидуализация химиотерапии
увеличивает частоту наступления объективных ответов и увеличения продолжительности
жизни.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Пациенты с диссеминированным КРР представляют собой гетерогенную группу
с различными показателями выживаемости.
2. Гетерогенность диссеминированного КРР определяется молекулярногенетическими характеристиками опухоли и дает возможность выделить
группы благоприятного, промежуточного, неблагоприятного прогноза с точки
зрения эффективности лечения и показателей выживаемости.
3. Различное сочетание молекулярно-генетических предиктивных факторов
определяет эффективность химиотерапевтического лечения .
5
4. Эффективная химиотерапия является причиной молекулярно-генетической
трансформации опухолевой ткани у больных диссеминированным КРР.
Апробация диссертации и реализация результатов исследования
Материалы диссертации были доложены:
1.
18 ноября 2010г. на 479-ом научном обществе онкологов Санкт-Петербурга
и Ленинградской области.
«Успешное комплексное лечение метастазов колоректального рака в печень»
Зорина Е. Ю., Манихас Г.М., Антимоник Н.Ю.
2.
26 ноября 2010г. на научной конференции, посвященной 200-летию со дня
рождения Н.И. Пирогова.
«Индивидуализированная химиотерапия у пациентов с диссеминированным
колоректальным раком на основе предиктивных маркеров противоопухолевой терапии»
Манихас Г.М., Зорина Е.Ю.
3.
8 - 9 сентября 2011г. Всероссийской научно-практической конференции–
Актуальные вопросы клинической онкологии. «Лечение колоректальных метастазов в
печень» М.Д Ханевич., Г.М. Манихас, М.Х. Фридман, Р.В. Фадеев, М.С. Диникин, Е.Ю.
Зорина (ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», СПб ГМУ им. акад.
И.П.Павлова, Санкт- Петербург).
4.
9 декабря 2013г. круглый стол – практическая конференция
«колоректальный рак – гетерогенное заболевание: прогностические факторы течения
опухолевого процесса и предиктивные маркеры противоопухолевой терапии» Зорина
Е.Ю., Орлова Р.В. ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», СПб ГМУ
им. акад. И.П.Павлова, ГБОУ ВВПО ВМА им С.М.Кирова, (Санкт- Петербург).
Внедрение
Принципы
противоопухолевой лекарственной терапии пациентов с
диссеминированным КРР на основе предиктивных маркеров внедрен в клиническую
практику в онкологических отделениях СПб ГБУЗД «Городской клинический
онкологический диспансер», в онкологическом отделение ФМБА Клинической больницы
№122, в лекционном материале на кафедрах онкологии ФПО ПСПбГМУ им. акад. И.П.
Павлова и Медицинского факультета СПБГУ.
Публикации
По теме диссертационной работы опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3
– в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех
глав: обзор литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований,
оценка эффективности эмпирической и индивидуализированной противоопухолевой
терапии; обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы,
включающего 100 работ отечественных и зарубежных авторов.
Диссертационная работа иллюстрирована 26 таблицами, 5 фотографиями, 3
диаграммами, 13 рисунками и 3 клиническими случаями.
Работа выполнена на кафедре онкологии факультета последипломного образования
ГБОУ ВПО Первого Санкт-Петербургского Государственного медицинского
6
университета имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения Российской
Федерации.
Материалы исследования
В исследование включено 353 больных с морфологически верифицированным
диссеминированным КРР. Работа выполнена в режиме ретроспективного и
проспективного исследований.
В ретроспективной части исследования были проанализированы:
- 60 пациентов с «естественной историей роста» метастазов, не получавших
химиотерапевтического лечения;
- 100 пациентов, получавших эмпирически назначенное противоопухолевое
лечение, основанное на монотерапии 5-фторурацилом (5-ФУ) с модификатором
биологического ответа;
- 100 пациентов, получавших эмпирически назначенное противоопухолевое
лечение, основанное на комбинациях 5-ФУ оксалиплатина, иринотекана.
В проспективную часть включены
93 пациента, которые были разделены на
контрольную и исследуемую группы. Эта часть работы проводилась в условиях СПб
ГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» (ГКОД).
Характеристика клинического материала: средний возраст 51 год, мужчин - 40,
женщин - 53, первичная опухоль локализовалась:15,1% проксимальный отдел ободочной
кишки, 37,6% - дистальный отдел ободочной кишки, у 47,3% - в прямой кишке. В 72%
случаев – первичная опухоль была удалена. Локализация метастазов: в 47,3% - печень, в
9% - легкие, в 17% - брюшная полость, в 7% - лимфатические узлы, в 16% - в 2-х и более
областях. Степень морфологической дифференцировки опухоли: в 39,7% высокодифференцированная, в 23,4% - умереннодифференцированная, в 31% низкодифференцированная, в 3% - недифференцированная опухоль. Общесоматический
статус по шкале ECOG у 55,9% составил 0 баллов, у 33,3% - 1 балл, у 10,8% - 2 балла.
Методы исследования
У всех пациентов диагноз КРР был морфологически подтвержден, диссеминация
процесса зафиксирована с помощью использования стандартных методов обследования
(КТ/УЗИ органов брюшной полости, КТ/рентгенографии органов грудной клетки,
МРТ/УЗИ органов брюшной полости и малого таза). Пациенты, включенные в
исследование, получали моно - или полихимиотерапию по стандартным схемам
химиотерапии – de Gramont, Мейо, капецитабин, FOLFOX, XELOX, FOLFIRI (ХТ). В
процессе лечения каждые 6-8 недель, а также после всего курса (3-9 циклов)
химиотерапии осуществлялась оценка проводимого лечения. Оценка результатов терапии
проводилась по общепринятым показателям (частота, продолжительность лечебного
ответа и показатели выживаемости) в соответствии с рекомендациями RECIST 1.1.
Всем пациентам в группе проспективного наблюдения (n=93) проводилось
молекулярно-генетическое и иммуногистохимическое исследование первичной опухоли
или метастаза:
-иммуногистохимическое
исследование: определялись типичные для
аденокарциномы маркеры с индексом пролиферативной активности кi-67, мутантного
гена белка апоптоза р-53 по общепринятым методикам;
-молекулярно-генетическое
исследование:
внутриопухолевая
экспрессия
тимидилатсинтетазы,
тимидинфосфорилазы,
циклооксигеназы-2,
дигидропиримидиндегидрогеназы, фермента репарации ДНК - Еrcc-1, k-RAS мутации,
микросателлитная нестабильность по общепринятой методике.
7
Индивидуализируемая химиотерапия назначалась в зависимости от следующих
молекулярно-генетических показателей:
 Наличие микросателлитной нестабильности - ХТ по схеме FOLFIRI;
 Гиперэкспрессия Ercc-1 - иринотекансодержащие схемы;
 Гиперэкспрессия СОХ-2 и низкая экспрессия Ercc-1, ТS, ТP, DPD –
комбинация митомицин + de Gramont;
 Изолированное повышение ТP на фоне низкой экспрессии других маркеров капецитабин в монорежиме;
 Гиперэкспрессии ТS или/и ТP, DPD -полихимиотерапия FOLFOX, FOLFIRI,
XELOX, XELIRI.
 Низкая экспрессия всех изучаемых маркеров - ХТ по схеме de Gramont.
 Низкая экспрессия всех изучаемых маркеров, но ген k-RAS мутирован - ХТ
по схеме FOLFOX или FOLFIRI.
 Гиперэкспрессия всех изучаемых маркеров и ген k-RAS мутирован последовательно FOLFIRI, XELOX, иринотекан + митомицин.
 Гиперэкспрессия 5 любых из 6 изучаемых маркеров - ХТ без содержания 5ФУ (иринотекан + митомицин, оксалиплатин + иринотекан), но не впервой
линии ХТ, т.к. химиотерапия без содержания фторпиримидинов не входит в
стандарты проведения 1 линии ПХТ при диссеминированном КРР.
У пациентов (n=29), после проведения эффективного химиотерапевтического
лечения стало возможным выполнение полной и частичной циторедуктивной операции и
дополнительно выполнены морфологические исследования удаленной опухоли и/или
метастатического очага для определения степени лечебного патоморфоза. Лечебный
патоморфоз оценивали по степени повреждения опухолевой ткани цитостатиком: от
малозначимых повреждений (1 степень лечебного патоморфоза), до полного отсутствия
опухолевых клеток в исследуемой ткани (4 степень лечебного патоморфоза).
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы
Statisticafor Windows (v. 6.0 Statsoft) для обработки электронных таблиц.
Для расчета достоверности результатов различных групп использовались
следующие t-критерии Стьюдента, критерий Вилкоксона-Манна-Уитни.
Для оценки цензурируемых данных использовалась процедура Каплана – Мейера.
Результаты собственных исследований
1. Оценка «естественной истории» опухолевого роста и влияние на нее
системного лекарственного лечения у больных дКРР.
Проведен ретроспективный анализ 260 историй болезни пациентов с
диссеминированным КРР: 60 - не получавших лекарственное противоопухолевое
лечение, 100 – получавших эмпирическую химиотерапию на основе монотерапии
5-фторурацила и его аналогов, 100 - получавших эмпирическую химиотерапию на
основе полихимиотерапии 5-фторурацил или его аналогов, элоксатин или
иринотекан. На основании анализа данных о пациентах, которые не получали
лекарственного лечения были определены
показатели выживаемости больных
дКРР. При оценке скорости изменения этих показателей было выявлено, что
медиана выживаемости пациентов при диссеминированном КРР (дКРР) составляет
7 месяцев. ( таб. 1)
Таблица 1
Показатели выживаемости больных дКРР не получавших лечение
8
n
дКРР
60
Медиана
(мес.)
7
Среднее
Мин.
Maкс.
М+m (мес.)
(мес.)
(мес.)
10,9+1,3
1
37
Этот факт подтверждается и при рассмотрении графических данных рис. 1
Рис. 1 Показатели выживаемости по Каплану-Мейеру в группе не леченных пациентов.
У 10 % пациентов медиана выживаемости составила 3 месяца, у 13% пациентов
продолжительность жизни без лечения составила от 10 до 24 месяцев, у 1,2 % пациентов
прожили без лечения более 36 месяцев. В работе был проведен дополнительный анализ
факторов, которые могли бы повлиять на показатели выживаемости. К таким факторам
мы отнесли: пол, возраст, общий соматический статус, локализацию метастазов, наличие
циторедуктивного хирургического лечения. Проведенные исследования показали, что на
функцию выживания значимо влияют: общий соматический статус пациентов, наличие
циторедуктивного хирургического лечения, локализация метастазов. (р=0,002; р=0,004;
р=0,05 соответственно). Влияние пола и возраста было недостоверно.
Ретроспективно проанализированы результаты лечения 100 пациентов с дКРР в
период, когда в арсенале лекарственных средств были только 5-фторурацил (5-ФУ),
лейковорин и альфа-интерферрон. Проведена оценка показателей выживаемости
больных с дКРР. Медиана выживаемости при дКРР имела промежуточное значение и
была равна 10 месяцам (таб. 2)
Таблица 2
Показатели выживаемости больных с дКРР, получавших 5-ФУ
9
дКРР
СреднееМ+m
Мин.
Maкс.
n
Медиана (мес)
(мес)
(мес)
(мес)
100
10
10,6+0,7
1
36
В таблице 2 представлены показатели выживаемости. Медиана выживаемости у
пациентов, получавших только 5-ФУ имела промежуточное значение и была равна 10
месяцам.
На рисунке 2 видно, что гетерогенность этой группы пациентов сохраняется.
Применение противоопухолевой лекарственной терапии 5-ФУ не изменяет
закономерность, выявленную при изучении группы пациентов без лекарственного
лечения: в группе выявлены больные которые, несмотря на проводимое лечение, живут 34 месяца, и пациенты, продолжительность жизни которых составляет от 12 до 36 месяцев
и более.
Рис. 2 Показатели выживаемости по Каплану-Мейеру группы больных с дКРР,
получавших 5-ФУ.
При изучении характеристики скорости изменения показателей выживаемости,
выявлено, что медианы выживаемости у больных из группы пациентов, получавших
лекарственное противоопухолевое лечение с применением только 5-ФУ, несколько выше,
чем у больных не получавших цитостатической терапии и составляет 10 месяцев против 7
месяцев.
Анализ общей выживаемости пациентов с дКРР, получавших
лечение с
применением препаратов следующего поколения: оксалиплатин, иринотекан показал, что
медиана выживаемости больных получавших 5-ФУ сопоставима с медианой
выживаемости не леченных системной терапией больных (10 месяцев против 7 месяцев).
10
Напротив, пациенты, получившие современные цитостатики и схемы противоопухолевой
терапии: в монорежиме новые фторпиримидины, иринотекан, оксалиплатин имеют этот
показатель, равный 12 месяцам (р=0,006). Прослеживаются различия в медианах
выживаемости больных дКРР, в зависимости от состава ХТ. Причём изученный
показатель выше у больных, получивших лечение современными цитостатиками. Медиана
выживаемости которых, значимо отличается от медианы выживаемости пациентов,
которые получали системное лекарственное лечение 5-ФУ. Внедрение новых
цитостатиков ощутимо увеличило эффективность проводимого лечения, положительно
влияя на медиану выживаемости, которая составляет 12 месяцев. Но разделение на группы
благоприятного и неблагоприятного течения опухолевого заболевания сохраняется (рис.
3).
Рис. 3 Медиана выживаемости по Каплану-Мейеру больных дКРР, получавших лечение в
период с современными цитостатиками.
Из рисунка видно, что около 10% пациентов имеют медиану выживаемости 3-4
месяца и пациенты, которые
имеют медиану выживаемости более 36 месяцев.
Гетерогенность в группе пациентов, получавших современную цитостатическую терапию,
не изменяется.
2.
Оценка корреляции внутриопухолевых молекулярно-генетических маркеров с
течением
опухолевого
процесса
для
формирования
групп
прогноза
диссеминированного КРР.
Продемонстрировано увеличение медианы выживаемости пациентов с дКРР,
обусловленное внедрением в клиническую практику современных цитостатиков
(оксалиплатин, иринотекан) при сравнении с группами больных, не получавших лечение и
11
больных, получавших лечение 5-ФУ. Однако, разделение на группы неблагоприятного,
промежуточного и благоприятного прогноза сохраняется. Этот вывод проиллюстрирован
на рисунке 4.
Рис. 4 Медиана выживаемости 3-х групп пациентов с дКРР: без лечения, получавших
лечение в период 5-ФУ, получавших лечение 5-ФУ с оксалиплатином или иринотеканом.
Из представленного рисунка видно, что современные цитостатические препараты
способны увеличить медиану выживаемости у пациентов с дКРР (группа промежуточного
прогноза), однако, не влияют на функцию выживаемости в группах неблагоприятного и
благоприятного прогноза. Таким образом, лекарственная терапия не
изменяет
гетерогенность течения опухолевого процесса, но влияет на показатели выживаемости в
группе промежуточного прогноза. Проанализированы сочетания молекулярногенетических маркеров в группах благоприятного и неблагоприятного прогноза. Различия
были принципиальными (таб. 3)
Таблица 3
Показатели выживаемости больных с различным молекулярно-генетическим профилем
Молекулярногенетический
Выживаемость (мес.)
n
профиль
6 мес.
12 мес.
24 мес
36 мес
100%
0%
0%
0% **
TS(+),TP(+),DPD(+),
7
COX-2(+),Ercc1(+),k-RAS(+)
(7, 5%)
TS(-),TP(-),DPD(-),
12
0
1
1
10 **
COX-2(-), Ercc1(-), k-RAS(-)
(13%)
(0%)
(8, 3%)
(8, 3%)
(83, 4%)
12
TS(-),TP(-),DPD(-)
10
0%
8
2
0 **
COX-2(-)Ercc1(-), k-RAS(+)
(9, 3%)
(0%)
(80%)
(20%)
0%
МSI
5
0
0
1
4
(5,4%)
(0%)
(0%)
(20%)
(80%)
MSI (+), k-RAS(+)
3
0
0
1
2
MSI (+), k-RAS(-)
2
0
0
0
2
* - р < 0,001
** - р < 0,001
- наименьшая выживаемость пациентов (100% пациентов прожили менее 6 месяцев)
зарегистрирована при сочетании высокой экспрессии 5 молекулярных факторов: TS (+),
TP (+), DPD (+), COX-2(+), Ercc-1(+), и наличием мутации в гене к-RAS (+). Данный
вариант сочетания молекулярных маркеров отмечен нами как крайне неблагоприятный
для прогноза заболевания.
- Наибольшая выживаемость пациентов (3-годичная у 83,4% пациентов) зарегистрирована
при сочетании низкой экспрессии 5 факторов: TS(-), TP(-), DPD(-), COX-2(-), Ercc-1(-), и
отсутствие мутации в гене k-RAS(-). Данный вариант сочетания молекулярных маркеров
отмечен нами как крайне благоприятный для прогноза заболевания.
- Регистрация мутации в гене k-RAS у пациентов с благоприятным сочетанием
молекулярных маркеров
TS(-), TP(-), DPD(-), COX-2(-), Ercc-1(-) нивелирует их
благоприятное влияние на прогноз (3-годичная выживаемость у таких пациентов не
достигнута, 2-годичная зарегистрирована в 20% случаев, что сравнимо с выживаемостью
в общей популяции пациентов дКРР);
- Выявлено, что наличие микросателлитной нестабильности в опухолевой ткани, которая
встречается с частотой 5,4%, вне зависимости от k-RAS статуса опухоли и сочетания
других молекулярных показателей, является единственным независимым фактором для
крайне благоприятного прогноза (3-годичная выживаемость зарегистрирована у 80%
пациентов).
При анализе молекулярно-генетических вариантов опухолевой ткани у остальных
пациентов группы проспективного исследования (у 59 из 93) четких закономерностей
течения опухолевого процесса выявлено не было. Эти пациенты относятся к группе
промежуточного прогноза. В опухолевой ткани этих пациентов сочетания молекулярногенетических маркеров широко вариабельны, прогностические молекулярные маркеры
могут
расцениваться
как
предиктивные
факторы
для
индивидуализации
противоопухолевой лекарственной терапии с целью увеличения медианы выживаемости.
13
3.
Оценка эффективности эмпирической и индивидуализированной, на основе
предиктивных маркеров, противоопухолевой терапии больных дКРР с учетом
групп прогноза.
Пациенты с дКРР делятся на группы промежуточного, неблагоприятного и
благоприятного прогноза. Очевидно, что в последних двух группах влиять на общую
выживаемость методом проведения цитостатической терапии малоперспективно: одни
будут погибать от прогрессирования опухолевого процесса стремительно на фоне
химиотерапии, другие на фоне проведения специального лекарственного лечения будут
демонстрировать длительную стабилизацию опухолевого процесса, редко - объективный
ответ, удовлетворительное качество жизни. В группе промежуточного прогноза
увеличение медианы выживаемости путем проведения цитостатической терапии является
перспективной задачей.
Таблица 4
Оценка эффективности лечения, выживаемости у пациентов, получавших ХТ на
основании эмпирического и индивидуализированного подбора химиотерапии.
Индивидуализированная химиотерапия
Эмпирическая химиотерапия
n=35
n=35
Ответ на лечение
Стабилизация процесса
13
12
Объективный ответ:
21* (60%)
12*(34%)
18
12
3
0
1* (2, 8%)
11* (31%)
--------Частичный регресс
--------Полный регресс
Прогрессирование на фоне лечения
Время до прогрессирования
7, 9 ± 2, 9 мес.**
6, 1± 3, 0 мес.**
Выживаемость
1. до 12 месяцев
5*
11*
от 13 до 24 месяцев
19*
11*
более 2-х лет
20* (из них – 10 после циторедуктивной
12*
операции)
Выполнено циторедуктивное лечение
20 (57, 1%)*
9 (25, 7%)*
Нет
0
4
1-2 степень
7
4
3-4 степень
13*
1*
Степень лечебного патоморфоза:
В группе пациентов, получавших ПХТ на основе интерпретации молекулярногенетического
и
иммуногистохимического
профиля
опухолевой
ткани
(индивидуализированная ХТ), достоверно чаще (p < 0,001) отмечен объективный
лечебный ответ, достоверно реже зарегистрировано прогрессирование заболевания в ходе
14
ХТ, что позволило провести циторедуктивное оперативное лечение 20 пациентам (57,1%)
и достичь лечебного патоморфоза 3-4 степени в 65% случаев. Отмечена достоверная
разница в 2-годичной выживаемости пролеченных пациентов (р < 0,001). Статистически
достоверных различий во времени до прогрессирования в исследуемых группах не
выявлено.
3.1 Сравнительная характеристика двух- и трехкомпонентных схем лекарственной
терапии больных с
дКРР в зависимости от молекулярно-генетических
характеристик опухоли
Из общей когорты пациентов были выделены две группы. В первой группе
находились больные, в опухолевой ткани которых все изучаемые предиктивные маркеры
имели низкую экспрессию, отсутствовала мутация в гене k-RAS. Во второй группе были
пациенты, у которых в молекулярно-генетическом статусе зафиксирована
гиперэкспрессия от 1 до 3 предиктивных маркеров из изучаемой панели. В каждой группе
пациенты получали лечебную химиотерапию либо по схеме de Gramont (2-компонентная
схема), либо с включением оксалиплатина или иринотекана FOLFOX/FOLFIRI (3компонентная схема). Результаты представлены в таб. 5.
Таблица 5
Молекулярно-генетические
ТS (-) ТР (-) DPD (-) COX-2 (-) Erсс-1 (-)
Гиперэкспрессия от 1 до 3 молекулярно-
характеристики опухоли
k-RAS (-)
генетических
маркеров
(из
изучаемой
панели)
Режим ХТ
LV +5-FU
LV + 5-FU +
LV +5-FU
иринотекан/оксалиплатин
Количество пациентов
8
LV+5-FU+
иринотекан/оксалиплатин
4
10
23
Эффективность лечения
Стабилизация
2 (25%)
1 (25%)
2 (20%)
6 (26%)
Объективный ответ:
75%
75%
0%*
65,3%*
Частичный регресс
5 (62, 5%)
3 (75%)
0
14 (61%)
Полный регресс
1 (12, 5%)
0
0
1 (4.3%)
Прогрессирование
0
0
8 (80%)
2 (8.7%)
Циторедуктивные
4 (57.1%)
1 (25%)
0
5 (21.7%)
оперативные
вмешательства
Лечебный патоморфоз:
1 – 2 ст.
0
0
0
3
3 – 4 ст.
4
1
0
2
Сравнительная характеристика двух- и трехкомпонентных схем лекарственной терапии
Из представленной таблицы видно, что объективный ответ в случае назначения режима de
Gramont зарегистрирован у 100 % пациентов при следующем молекулярно-генетическом
профиле опухоли: ТS(-), ТP(-) , DPD(-), СОХ-2(-), Ercc-1(-), k-RAS (-) (данное сочетание
встречается у 13% пациентов). Результаты лечения пациентов с аналогичным
молекулярно-генетическим портретом опухоли, в схему лечения которых был введен
третий компонент (оксалиплатин, иринотекан), оказались сопоставимыми с 2-
15
компонентным режимом (de Gramont), объективный ответ зарегистрирован у 100%. Таким
образом, может быть сделан вывод, что 13% пациентов от общей популяции, может быть
назначен режим de Gramont, как стандарт первой линии ХТ, без использования в схеме
лекарственного лечения оксалиплатина или иринотекана, с той же эффективностью
лечения, но с вероятным преимуществом по токсичности и стоимости ХТ.
Отмечено, что назначение 5-ФУ с лейковорином в рамках режима de Gramont, при
наличии высокой экспрессии от одного до трех молекулярно-генетических маркеров (из
рассматриваемых 5 стандартных и с оценкой мутации в гене k-RAS), делает такую схему
лечения неэффективной (прогрессирование зарегистрировано у 80% пациентов) и
нецелесообразной. Согласно полученным данным у пациентов с гиперэкспрессией от 1
до 3 маркеров из изучаемой панели, эффективность лечения достоверно возрастает с
введением в схему ХТ 3 компонента (оксалиплатина или иринотекана), что приводит к
увеличению частоты объективных ответов с 0% до 65,3% (р< 0, 001).
3.2 Эффективность лечения отдельными противоопухолевыми
препаратами в
зависимости от предиктивных молекулярно-генетических маркеров
Включение митомицина в схемы полихимиотерапии для лечения пациентов с
диссеминированным КРР в зависимости от экспрессии СОХ-2 в опухолевой ткани.
При интерпретации результатов молекулярно-генетического профиля первичной
опухоли оценивался дуплет гиперэкспрессии двух маркеров Ercc-1 и Cox-2 при низкой
экспрессии остальных показателей. Хотя митомицин - «нестандартный» химиопрепарат
для лечения диссеминированного КРР, однако, по данным изученной литературы, он
наиболее эффективен в условиях тканевой опухолевой гипоксии, которая характеризуется
высокой экспрессией СОХ-2.
Отмечена
эффективность режимов ХТ с содержанием митомицина при
одномоментном сочетании высокой экспрессии СОХ-2 маркера и низкой экспрессии
Ercc-1, низкой экспрессии маркеров фторпиримидинового ряда: ТS(-), ТP(-), DPD(-), СОХ2(+), Ercc-1(-). Среди обследованной популяции пациентов, такое сочетание встречается с
частотой 10,7%, что позволяет назначать у таких пациентов в схему ХТ нестандартный
препарат для лечения диссеминированного рака ободочной и прямой кишки - митомицин.
Результаты представлены в таб. 6
Таблица 6
Эффективность митомицина в зависимости от экспрессии СОХ-2 и Ercc-1
Молекулярногенетическая
характеристика
n
опухоли
Кол-во пациентов,
Прогресс
Стабилиза
Частичн
получавшие
ый
Патоморфо
регресс
за.
ирование
ция
схеме лечения
в
на фоне
фоне ПХТ
на
Митомицин
ПХТ
ЦРО
Степень
Ercc-1(+),
Cox-2(+)
9
4
4 (100%)
0
0
0
0%
0%
0%
0
0
6 (100%)
0%
0%
(9, 6%)
0
Ercc-1(-),
Cox-2(+)
10
(10, 7%)
6
4
2-3 степени
(67%)
В исследуемой группе у пациентов с таким молекулярно-генетическим профилем
опухоли была проведена ХТ по схеме митомицин+ de Gramont. В 100% случаев был
получен объективный ответ на проводимое лечение, 75% случаев было выполнено
циторедуктивное лечение.
16
У пациентов в контрольной группе, где молекулярно-генетический профиль
отличался высокой экспрессией маркеров СОХ-2 и Ercc-1 при проведении такой же
лечебной схемы химиотерапии зафиксировано прогрессирование заболевания на фоне
лечения в 100% случаев.
Доказана
эффективность режимов ХТ с содержанием митомицина при
одномоментном сочетании высокой экспрессии СОХ-2 и низкой экспрессии Ercc-1,
низкой экспрессии маркеров фторпиримидинового ряда. Это позволяет ввести в схему ХТ
у этих пациентов препарат для лечения дКРР - митомицин.
3.3
Молекулярно-генетический
профиль
опухолевой
ткани
и
назначение
капецитабина
В общей группе выделены пациенты молекулярно-генетический профиль которых
характеризуется изолированной гиперэкспрессией тимидинфосфорилазы: TP(+), TS(-),
DPD(-), Ercc-1(–), CОХ-2 (-).
Такой молекулярно-генетический профиль обнаружен у 9,6% пациентов. В исследуемой
группе этим пациентам была назначена химиотерапия по схеме капецитабин в
монорежиме. Объективный ответ был получен в 100% случаев. В контрольной группе
при таком же молекулярно-генетическом профиле опухоли и проведении химиотерапии в
виде внутривенных инфузий 5-ФУ стабилизация опухолевого процесса достигнута в 25%
случаев, а у 75% пациентов зафиксировано прогрессирование заболевания, таб. 7
Таблица 7
ХТ по схеме капецитабин или 5-ФУ при высокой экспрессии TP
Больные,
с
генетическом
молекулярнопрофилем
TS-, DPD-, Ercc-1,Cox-2 -)
n= 9
Стабилизация,
частичный
регресс, полный регресс
n
Прогрессирование на фоне
цитостатической терапии.
(9, 6%)
ХТ капецитабин
В/в введение
5-FU
(TP+,
5
4
5
0%
(100%) *
1
(25%) *
3
(75%)
Пациенты с гиперэкспрессией ТP на фоне низкой экспрессии ТS и DPD, Errc-1, CОХ-2
демонстрируют достоверно лучший ответ на ХТ с применением капецитабина (р < 0,001)
по сравнению с пациентами, у которых было использовано внутривенное введение 5фторурацила. Таким образом, 9,6 % пациентов от общей популяции показано назначение в
первой линии химиотерапии препарата капецитабин в монорежиме.
3.4 Молекулярно-генетический профиль опухолевой ткани с высокой экспрессией
Erсс-1 и назначение оксалиплатина
Отмечено, что выявление высокого уровня экспрессии Ercc-1 в опухолевой ткани в
общей когорте пациентов зарегистрировано в 35 случаях (37,7%). При анализе
эффективности использования в данной группе пациентов ХТ с включением
оксалиплатина, показано, что у 86,6% пациентов зарегистрировано прогрессирование
заболевания в ходе проводимого лечения, в то время как при использовании другого
17
цитостатика (иринотекана), у данной когорты Ercc-1(+) пациентов, показатель прогрессии
был достоверно ниже (p<0,001) и составил 15%. Результаты приведены в таб 8.
Таблица 8
Оценка результатов лечения больных дКРР при высокой экспрессии Ercc-1
1-ая линия ХТ,
пациенты с
Ercc-1(+)
Прогрессирование
n
Оксалиплатинсодержащие схемы.
15
Схемы
ХТ
использованием
иринотекана
20
с
Стабилизация
13
(86, 6 %)*
2
(13, 4 %)
4
(20 %) *
10
(50%)
Частичный
регресс
Полный
регресс
0
(0 %)**
0
(0 %)
5
(25 %)**
1
(5 %)
Таким образом, назначение оксалиплатина пациентам с гиперэкспрессией Ercc-1
нецелесообразно. Также в ходе анализа установлена связь между уровнем экспрессии
Errc-1 и экспрессией р-53. Из общей группы пациентов, участвующих в исследовании,
выделены пациенты, у которых уровень экспрессии Errc-1 был низким, а статус по
наличию мутации в гене р-53 - различен.
Статусы предиктивных маркеров к препаратам фторпиримидинового ряда были
различны, в обеих группах присутствуют пациенты с наличием мутации в гене k-RAS.
Все пациенты получали полихимиотерапию по схеме FOLFOX.
Ретроспективно
оценено, что наибольший эффект от проводимого
химиотерапевтического лечения по схеме FOLFOX был зарегистрирован в группе
пациентов, у которых низкий уровень экспрессии Errc-1 сочетался с отсутствием (или
низким уровнем) мутации в гене р-53. Положительный эффект химиотерапии
зафиксирован у 86% пациентов с низким уровнем экспрессии Errc-1 и отсутствием
мутации в гене р-53. Эффективность лечения достоверно снижается при наличии мутации
в гене р-53 и составляет у данной популяции пациентов только 25% (p = 0,003).
3.5 Гиперэкспрессия 5 опухолевых маркеров и ответ на стандартные схемы
химиотерапии
В общей когорте пациентов было выявлено 4,3% больных, у которых по данным
молекулярно-генетического исследования были зафиксированы гиперэкспрессия 5
маркеров из изучаемой панели. При проведении стандартных схем полихимиотерапии
опухолевое заболевание прогрессировало у всех пациентов. В дальнейшем, в третьей или
четвертой линии химиотерапии, были назначены комбинации цитостатиков без
применения препаратов фторпиримидинового ряда. У 3 больных удалось достичь
стабилизации опухолевого процесса. Результаты приведены в таб.9
18
Таблица 9
Гиперэкспрессия 5-ти опухолевых маркеров и ответ на стандартные схемы химиотерапии
Пациенты
DPD(+)
ТS(+)
ТP(+)
n=4
СОХ-2
Ercc-1(+)
k-RAS(+)
(+)
(4,3%)
Линия
Стабилизация
Прогрессирование
ПХТ
на фоне ХТ
на фоне ХТ с
без
без 5-FU
5-FU
(мес)
5-FU
1
+
+
+
+
+
-
+
4
+ (5)
2
+
+
+
+
+
-
+
3
+ (4)
3
+
+
+
+
+
-
+
3
+ (9)
4
+
+
-
+
-
+
+
3
- (0)
(+) – высокая экспрессия предиктивного маркера
(-) – низкая экспрессия предиктивного маркера или отсутствие мутации
4. Молекулярно-генетическая трансформация опухоли на фоне эффективной
химиотерапии дКРР.
В нашем исследовании динамически наблюдались пациенты, у которых, после
проведения эффективной химиотерапии 1 линии, регистрировалось прогрессирование
заболевания (n=21). Для подбора эффективной химиотерапии 2 линии были выполнены
повторные молекулярно-генетические исследования опухолевых или метастатических
очагов (n=7). Особое внимание уделено изменчивости статуса Ercc-1. Самостоятельно факт гиперэкспрессии Ercc-1 расценивается как неблагоприятный, потому что несет
ответственность за устойчивость к лекарственному лечению. Определение его
изменчивости на фоне эффективного лекарственного лечения является важной задачей.
При анализе Ercc-1статуса опухоли до лечения (1 линия ПХТ) и при повторной
биопсии после завершения лекарственного лечения у всех 7 исследованных пациентов
зарегистрировано изменение экспрессии данного показателя, что свидетельствует об
изменчивости молекулярно-генетического статуса опухоли на фоне эффективной ПХТ и
необходимости проведения повторной биопсии для планирования 2 линии лечения.
Также следует отметить, что у одного пациента произошло изменение статуса по k-RAS,
у двух пациентов после проведения полихимиотерапии изменился статусы маркеров
фторпиримидинового ряда.
Все эти изменения свидетельствуют в пользу того, что опухоль гетерогенна, после
проведения эффективной линии ПХТ опухоль видоизменяется, приобретает другие пути
опухолевой трансдукции. Таким образом, нами был сделан вывод о том, что при
выявлении прогрессирования заболевания после проведения эффективной первой линии
ХТ нецелесообразно руководствоваться изначальным молекулярно-генетическим
портретом опухоли для индивидуализированного подбора 2 линии ХТ, необходимо
выполнять повторное молекулярно-генетическое исследование на повторном биопсийном
материале из опухолевой ткани.
19
Алгоритм лечения больных дКРР по результатам исследования
(процентного распределения лечебных схем индивидуализированной химиотерапии)
Из представленной диаграммы видно, что у 94.1% пациентов возможно
индивидуализация химиотерапии. Так же наглядно видно, что около 50%
пациентов будут иметь объективный ответ на фоне цитостатического лечения по схемам
FOLFOX/FOLFIRI, что соответствует данным мировой статистики.
В группу, составляющую 5,9%, вошли пациенты, у которых течение опухолевого
процесса не соответствовало молекулярно – генетическому профилю опухоли
(неопределенный фенотип) и другие случаи. Это доказывает, что в лечении опухолевого
заболевания множество факторов, требующих дальнейшего изучения.
20
В 2012г. были опубликованы результаты многоцентрового исследования I. Simon
et. al. для разработки новой классификации КРР, основанной на прогнозе течения
опухолевого процесса. Идеей этой работы было изучение мутации в генах, отвечающих
за сигнальные пути в процессе канцерогенеза. Как видно из представленной диаграммы,
результаты нашей работы, основанной на изучении внутриклеточных маркеров, и одного
гена, отвечающего за сигнальный путь, совпадают с данными полученными при
многоцентровом исследовании.
Сравнение результатов исследования с новой генетической классификацией КРР по
Simon et. al.
Результат исследования
Генетическая
классификация I. Simon et
al.
17,4%
16,5% 21,5%
18,4%
подтип А
подтип В
подтип С
62%
64,2%
24
Выводы
1.
Пациенты с диссеминированным КРР характеризуются гетерогенностью
клинического течения, показателей выживаемости,
гетерогенным молекулярногенетическим профилем опухолевой ткани.
2.
Молекулярно-генетический профиль опухолевой ткани определяет течение
опухолевого процесса, позволяет сформировать группы прогноза дКРР: благоприятного,
промежуточного, неблагоприятного.
- выявление в молекулярно-генетической панели опухолевой ткани комбинации
низкой экспрессии 5 маркеров (TS, TP, DPD, СОХ-2, Ercc-1) и отсутствие k-RASмутации, является наиболее прогностически благоприятным, трехлетняя выживаемость
зафиксирована у 83% пациентов.
- наличие микросателлитной нестабильности в опухолевой ткани является
самостоятельным независимым фактором благоприятного прогноза – трехлетняя
выживаемость зафиксирована у 80% пациентов.
21
-наличие в молекулярно-генетическом портрете опухоли комбинации высокой
экспрессии 5 маркеров и наличие k-RASмутации, отсутствие MSI являются наиболее
прогностически неблагоприятным – одногодичная выживаемость не достигнута у 100%
пациентов, объективный ответ на химиотерапию отсутствует.
3.
Индивидуализированная лекарственная терапия, увеличивает эффективность 1 линии
лечения пациентов с дКРР. Объективный ответ достигается в 60%, увеличивается
возможность выполнения циторедуктивных операций, и достижения лечебного
патоморфоза 3 – 4 степени, что в свою очередь увеличивает общую выживаемость
пациентов.
-При низкой экспрессии 5 маркеров: TS, TP, DPD, СОХ-2, Ercc-1, и отсутствии k-RAS
мутации, объективный ответ на противоопухолевое лечение достигается 2-компонентным
режимом ХТ.
-При выявлении в стандартной молекулярно-генетической панели гиперэкспрессии от 1 до
3 маркеров, требует введения в схему лекарственного лечения 3 агента – оксалиплатина или
иринотекана.
4. Лекарственная терапия позволяет значимо улучшить результаты лечения у пациентов в
группе промежуточного прогноза, которая составляет 64,2%. В молекулярно-генетическом
портрете опухоли в состоянии гиперэкспрессии находятся от 1 до 3 маркеров из изучаемой
панели, мутации в гене k-RAS, что требует проведения многокомпонентных схем
химиотерапии. У 38% пациентов уровень предиктивного маркера чувствительности (Ercc1) к оксалиплатину высокий, что делает терапию данным препаратом малоэффективной
или неэффективной вовсе. Таким пациентам в первой линии ХТ целесообразно назначать
иринотекансодержащие схемы химиотерапии.
5. Молекулярно-генетический профиль опухолевой ткани
у пациентов с
диссеминированным КРР трансформируется после проведения эффективной лекарственной
терапии, что требует повторного забора биопсийного материала для индивидуализации
второй линии ХТ.
Практические рекомендации
В комплекс диагностических мероприятий у пациентов с диссеминированным КРР
наряду с
рутинными методами исследования следует включать молекулярногенетический анализ:
1) для оценки прогноза заболевания;
2) для планирования комплексного лечения и определения последовательности
противоопухолевого воздействия;
3) для выбора потенциально эффективных цитостатических препаратов;
4) для индивидуализации второй линии химиотерапии необходимо повторное
молекулярно-генетическое исследование опухолевой ткани с учетом
трансформации опухолевой ткани после эффективного лечения в первой линии.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Зорина Е.Ю., Манихас Г.М., Антимоник Н.Ю. Опыт применения лечебной
химиотерапии диссеминированного колоректального рака на основе определения
предиктивных маркеров чувствительности к цитостатикам // Врач-аспирант. –
2010. – Т 6.3 (43) – С. 365-369.
2. Зорина Е.Ю. Опыт применения лечебной химиотерапии колоректального рака на
основе определения предиктивных маркеров чувствительности к цитостатикам
22
//Наследие Пирогова: Материалы научной конференции с международным участием,
посвященная 200-летию со дня рождения Н.И. Пирогова. – СПб, 2010. – С.264-265.
3. Зорина Е.Ю., Манихас Г.М., Антимоник Н.Ю. Индивидуализированная
химиотерапия
на
основе
предиктивных
маркеров
у
больных
с
диссеминированным колоректальным раком // Вопросы онкологии. – 2011. – Т.
57. – № 4. – С. 531-532.
4. Ханевич М.Д., Манихас Г.М., Балахнин П.В., Куканов М.А., Зорина Е.Ю., Антимоник
Н.Ю., Аносов Н.А., Фридман М.Х., Диникин М.С. Предварительные результаты
химиоэмболизации опухолей печени лекарственно-насыщаемыми гепасферами с
применением плоскодетекторной компьютерной томографии как метода оценки
эффективности лечения по критериям EALS и RECIST // Интервенционная радиология
и сосудистая хирургия в онкологии: Материалы научной конференции. - СПб. 2011.С
– 270-271.
5. Балахнин П.В., Ханевич М.Д., Манихас Г.М., Куканов М.А., Зорина Е.Ю., Антимоник
Н.Ю., Фридман М.Х., Диникин М.С. Частота развития и причины повреждения
артерий печени при проведении повторных курсов химиоэмболизации лекарственнонасыщаемыми гепасферами // Интервенционная радиология и сосудистая хирургия в
онкологии: Материалы научной конференции. – СПб. 2012. – С.69 (доклад).
6. Балахнин П.В., Зорина Е.Ю., Вовк А.В., Поздняков А.В., Диникин М.С., Ханевич М.Д.,
Манихас Г.М. Результаты ПДКТ-контрольной химиоэмболизации метастазов
колоректального рака в печени лекарственно-насыщаемыми эмбосферами в сочетании
с системной химиотерапией // Российский научный центр радиологии и хирургических
технологии: Материалы научно-практической конференции с международным
участием. – СПб. 2013.– С. 140.
7. Балахнин П.В., Рылло А.Г., Черниковский И.Л., Вовк А.В., Зорина Е.Ю., Диникин
М.С., Ханевич М.Д., Манихас Г.М. Случай успешного рентгенохирургического
лечения механической желтухи и гидронефроза, обусловленных генерализованной
формой колоректального рака, у пациента с выраженной коагулопатией и анемией //
Актуальные вопросы интервенционной радиологии: Материалы конференции. – СПб.
2013.– С. 4-5.
8. Зорина Е.Ю., Орлова Р.В. Молекулярно-генетические различия в опухолевой ткани у
пациентов с диагнозом диссеминированного колоректального рака при благоприятном
и неблагоприятном течении заболевания // Клинико-лабораторный консилиум. – 2013.
– № 2–3 (46). – С.– 77-79.
9. Зорина Е.Ю., Орлова Р.В. Оптимизация режимов химиотерапии диссеминированного
колоректального на основе анализа комбинации молекулярных предиктивных
маркеров // Клинико-лабораторный консилиум. – 2013. – №2–3 (46). – С. – 79 -81.
10. Зорина Е.Ю., Орлова Р.В. Прогностические факторы опухолевого процесса у
больных диссеминированным колоректальным раком // Онкологическая
колопроктология– 2014 – № 2. – С. – 33-41.
23