Infotainment guide;pdf

Современные технологии в диагностике и лечении
А.А. Нижевич 1, Е.Г. Королева 2, Г.Б. Ханнанова 3,
Е.М. Астрелина 4, А.М. Фархутдинова 5, Г.А. Аюпова 6,
Г.М. Якупова 5, Э.Н. Ахмадеева 1
Башкирский государственный медицинский университет, Уфа
Муниципальная детская поликлиника № 4, Уфа
3
ООО «Клиника аллергологии и педиатрии», Уфа
4
Городская детская клиническая больница № 17, Уфа
5
Республиканская детская клиническая больница, Уфа
6
Муниципальная детская поликлиника № 5, Уфа
1
2
Сравнительное изучение
эффективности орнидазола
и фуразолидона в терапии
лямблиозной инвазии у детей
Проведено сравнительное исследование эффективности применения орнида
зола (Дазолик) в режиме альтернативного протокола при лямблиозной инва
зии у детей. Под наблюдением находились 242 ребенка, 212 из них в возрасте
от 1 до 17 лет в течение 10 дней получали препарат Дазолик, 30 детей – фуразо
лидон, который показал низкий эрадикационный потенциал и высокую часто
ту побочных реакций. Генетические мутации, определяющие устойчивость
лямблий к «классическим» средствам лечения, существенно не влияют на рези
стентность паразитов к орнидазолу. Для лечения лямблиоза у детей целесооб
разно использовать современные противопаразитарные препараты.
Ключевые слова: лямблиозная инвазия, орнидазол (Дазолик), фуразолидон, дети.
Контактная информация: Нижевич Александр Альбертович, др мед. наук.
Email: [email protected]
© Коллектив авторов, 2013
Л
ямблиоз – наиболее распространенная в ми
ре протозойная инвазия. В развивающихся странах
лямблиозом страдают 30% детей в возрасте до 10 лет
[1]. Лямблии – паразитические жгутиковые прото
зоа из отряда дипломонадид – паразитируют в тон
ком кишечнике человека, многих других млеко
питающих и птиц. Один из видов этого рода – Giardia
lamblia (синонимы – Giardia intestinalis и Giardia
A.A. NIZHEVICH, E.G. KOROLEVA, G.B. KHANNANOVA, E.M. ASTRELINA, A.M. FARKHUTDINOVA, G.A. AYUPOVA, G.M. YAKUPOVA,
E.N. AKHMADEYEVA
Comparative efficacy of ornidazole and furazolidone in treatment for lamblia invasion
in children
Comparative study of ornidazole (Dazolik) efficacy administered according to alternative protocol for lamblia invasion in chil
dren was carried out. A total of 242 children were examined; 212 of them at age 1 to 17 years received Dazolik for 10 days;
30 children received furazolidone, which exhibited low eradication potential and high rate of adverse reactions. Genetic muta
tions determining lamblia resistance to conventional therapeutic agents does have considerable impact on the parasite resist
ance to ornidazole. It is advisable to use modern antiparasitic agents for lambliasis treatment in children.
Key words: lamblia invasion, ornidazole (Dazolik), furazolidone, children.
30
№ 3 .
2 0 1 3 .
Д е т с к а я
б о л ь н и ц а
Современные технологии в диагностике и лечении
duоdenalis) – возбудитель лямблиоза человека [2].
Простейшие имеют набор факторов вирулентности,
в том числе специфичные энтеротоксины [3]. Кро
ме того, лямблии обладают синергизмом с целым ря
дом энтеробактерий (род Vibrio, Campylobacter, Aero
monas, Escherichia) за счет сродства паразита и бак
териальных токсинов [4].
Инвазия лямблиями вызывает широкий спектр
проявлений инфекционного процесса у детей: диа
рею, абдоминальные боли (вплоть до колик), анорек
сию, вздутие живота, потерю веса, метеоризм, сла
бость [1, 5]. Общепринятые способы антибакте
риальной терапии (метронидазол, фуразолидон) ис
торически восходят к 50–60м годам ХХ столетия. К
сожалению, на сегодняшний день эффективность
применения этих лекарственных средств при лям
блиозе очень низка [6]. Это связано с быстрым ра
звитием лекарственной устойчивости паразита даже
после однократного (однокурсового) применения
этих препаратов у пациентов с лямблиозом. Популя
ции клонов лямблий генетически гетерогенны, при
менение «классических» средств быстро приводит к
селекции и доминированию устойчивых к метрони
дазолу (или фуразолидону) форм паразита, особенно
если лекарство применялось в низких (сублеталь
ных) для паразита дозах [7].
Внимание специалистов в последние годы скон
центрировано на препарате из группы нитроимида
золов – орнидазоле [5]. При сравнительном изучении
орнидазола и классических нитроимидазолов (ме
тронидазол, тинидазол) было показано его значи
тельное превосходство как средства эрадикации па
разитов (показатель эрадикации при использовании
тинидазола – 67%, а при использовании орнидазола –
94%) [8]. Результаты применения лекарственных
средств различных классов при лямблиозе по резуль
татам метаанализа [9] приведены в таблице 1.
Цель работы: сравнительное изучение эффектив
ности применения орнидазола (Дазолика) в режиме
альтернативного протокола при лямблиозной инва
зии у детей.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Под наблюдением находились 242 ребенка, у ко
торых при исследовании по протоколу в фекалиях
были обнаружены цисты лямблий. Перед проведени
ем эрадикационной терапии все дети были разделе
ны на две группы. Первая группа – 212 детей в возра
сте от 1 до 17 лет, в том числе 77 (36,3%) мальчиков
и 135 (63,7%) девочек; средний возраст детей –
7,161,71 года. Дети этой группы получали препарат
Дазолик (международное название – орнидазол, про
изводство компании Sun pharmaceutical industries
ltd, Индия) из расчета 30 мг/кг/день (до 5 лет) и 40
мг/кг/день (старше 5 лет) в течение 10 дней. Вто
рая группа – 30 детей, в том числе 11 (36,7%) мальчи
ков и 19 (63,3%) девочек; средний возраст –
6,831,54 года, которые получали фуразолидон из
расчета 10 мг/кг массы тела [10] в течение 10 дней.
Определение цист лямблий в фекальных массах
при первичной постановке диагноза проводили
трехкратно традиционным способом: методом меха
нического осаждения с исследованием осадка после
центрифугирования [11]. Для улучшения идентифи
кации лямблий использовали препараты, окрашен
ные раствором Люголя, под большим увеличением
(ок х10, объект. х40). В случае необходимости хране
ния материала использовали стандартный консер
вант Сафаралиева [10]. Контрольное обследование
проводили спустя не менее 48 ч после завершения те
рапии. Для решения вопроса об эффективности эра
дикации у пациента в течение 3 дней проводили не
менее двух заборов стула [1].
При анализе симптомов использовали специаль
ный опросник, который помогал оценить их тяжесть
по сумме баллов (1 симптом=1 балл). Учитывали так
же побочные реакции в ходе лечения у всех пациен
тов. Анкеты детей младшего возраста заполняли ро
дители, дети старшего возраста заполняли их сами
(в отдельных случаях совместно с родителями).
Родители были проинформированы о возможных
Та б л и ц а 1
Показатели эрадикации лямблий при использовании лекарственных препаратов
в нерандомизированных исследованиях [9]
Число работ
Показатель эрадикации лямблий,
%+стандартное отклонение (CI)
Метронидазол
9
76,6+20,6 (64,9j88,3)
Тинидазол
7
89,1+8,8 (83j92,5)
Орнидазол
3
93,6+1,2 (92,2j95)
Фуразолидон
2
82,0+14,0 (62,5j100)
Лекарственное средство
31
№ 3 .
2 0 1 3 .
Д е т с к а я
б о л ь н и ц а
Современные технологии в диагностике и лечении
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Среди 242 обследованных детей жалобы на боли
в животе (в параумбиликальной области) превалиро
вали у 141 (58,2%). Часто отмечались высыпания на
коже различной интенсивности по типу атопическо
го дерматита (лицо, верхние конечности, ягодицы) –
у 119 (49,1%), а также тошнота – у 58 (23,9%) и склон
ность к запорам – у 51 (21,0%) ребенка. Неустойчи
вый стул в виде чередования запоров и поносов был
отмечен у 37 (15,2%), а диарея – у 19 (7,85%) детей.
Нарушения стула в ряде случаев сочетались с метео
ризмом у 39 (16,1%) детей, снижением аппетита – у
41 (16,9%), неприятным запахом изо рта – у 43
(17,7%) детей. Рвота была отмечена у 21 (8,6%) ре
бенка – как правило, в сочетании с тошнотой и боля
ми в животе. У некоторых пациентов наблюдалась
выраженная сухость кожи – у 20 (8,2%) и бруксизм –
у 39 (16,1%).
При проведении лабораторного исследования у
21 (8,67%) ребенка было обнаружено достоверно
значимое повышение уровня щелочной фосфатазы.
В общем анализе крови у 62 (25,6%) детей обнаруже
на эозинофилия (5–9% в составе лейкоцитограммы).
Копрологическое исследование продемонстрирова
ло присутствие больших количеств внеклеточного
крахмала (при полуколичественной оценке до +++)
у 64 (26,4%) детей. ИФАанализ выявил повышение
титра суммарных антител к антигенам лямблий у 180
(74,3%) детей. При проведении ультразвуковой со
нографии органов брюшной полости у 124 (51,2%)
детей обнаружены признаки дисфункции сфинктера
Одди по панкреатическому типу. Эндоскопическое
исследование выявило визуальные признаки дуоде
32
нита у 237 (97,9%) детей, в том числе эритематозный
дуоденит – у 108 (45,5% общего числа детей, кото
рым проводилась эндоскопия), нодулярная форма –
у 129 (55,5%). Острые эрозии были обнаружены ис
ключительно у пациентов с эритематозным дуодени
том – у 38 (16%); хронические эрозии – у пациентов
с нодулярным дуоденитом – 5 (2%).
Проведенное противопаразитарное лечение
продемонстрировало эрадикацию паразита у 172
(81,1%) пациентов первой группы, получавших лече
ние Дазоликом. Во второй группе, пациенты кото
рой получали фуразолидон, эффективность лечения
составила 53,3% (эрадикация была достигнута у 16
пациентов). В группе пациентов, принимавших Да
золик, один ребенок не явился на контрольный ос
мотр, а в группе пациентов, принимавших фуразоли
дон, – двое. Таким образом, оценка эффективности
лечения показала преимущество препарата Дазолик
над фуразолидоном (график).
Побочные реакции при применении Дазолика
отмечали редко (табл. 2), при применении фуразо
лидона их частота (в частности, тошнота, рвота и го
ловная боль) была существенно выше, поэтому ком
плайенс среди пациентов второй группы был суще
ственно ниже, чем в первой группе. Среди пациен
тов, получавших Дазолик, никто не прерывал лече
ние. У одного ребенка развилась крапивница на сле
дующий день после завершения лечения Дазоликом,
связь ее появления с приемом Дазолика вызывает
большие сомнения. Во 2й группе лечение прервали
двое детей, они жаловались на сильную тошноту,
рвоту и головную боль. Эрадикация у этих пациентов
не была достигнута.
Шкалы симптомов до и после проведенного лече
ния у пациентов обеих групп схожи: 4,711,02/
График
Эффективность лечения пациентов 1jй и 2jй групп
100
р=0,0007*
80
81
60
%
побочных эффектах, связанных с проводимым лече
нием. В случае отсутствия согласия родителей или
самих пациентов на проведение лечения в группы
исследования их не включали.
Большинству пациентов (n=237) в связи с выра
женной клинической симптоматикой было проведе
но эндоскопическое обследование (Olympus GIF XP
20, Япония). Всем детям выполнили рутинные те
сты: общий анализ крови, биохимический анализ
крови, включая определение «печеночного профи
ля» (ALAT, ASAT, билирубин, тимоловая проба), пан
креатических ферментов (амилаза, липаза) и марке
ров холестаза (щелочная фосфатаза, холестерин).
У всех пациентов определили уровень суммарных ан
тител к антигенам L. intestinalis с помощью иммуно
ферментного анализа («Векторбест», г. Ново
сибирск). Статистический анализ проведен с исполь
зованием пакета стандартных программ (Statistica
6.0).
53
40
20
0
1jя группа (пациенты, получавшие Дазолик)
2jя группа (пациенты, получавшие фуразолидон)
* точный тест Фишера
№ 3 .
2 0 1 3 .
Д е т с к а я
б о л ь н и ц а
Современные технологии в диагностике и лечении
0,720,11 – в 1й группе; 4,930,98/0,810,2 – во 2й
группе. Статистические различия между показателя
ми в первой и второй группах недостоверны
(p>0,05), что свидетельствует о равной эффективно
сти обоих препаратов в купировании клинических
симптомов лямблиоза. В то же время различия в вы
раженности клинической симптоматики в обеих
группах до и после лечения демонстрируют отчетли
вую статистическую разницу (p<0,01), указывающую
на уменьшение симптоматических проявлений бо
лезни.
Лечение лямблиоза в детском возрасте – серьез
ная проблема клинической медицины, окончатель
ное решение которой не найдено за последние 20
лет [1]. Не исключено, что невозможность решить
эту проблему связана с растущей лекарственной ре
зистентностью паразитов [6]. Поиск и оценка схем
лечения лямблиоза у детей остаются весьма актуаль
ной задачей. Результаты проводимых ранее исследо
ваний показали крайне низкую эффективность «тра
диционных» схем, основанных на приеме метрони
дазола (12,5% эрадикации) и альбендазола (33%) [6].
Ряд исследователей отмечает высокую эффектив
ность орнидазола в разрешении клинических сим
птомов лямблиоза (85%) [12]. Препараты нитроими
дазольного ряда (метронидазол, тинидазол), впер
вые предложенные для лечения лямблиоза в 1962 го
ду, долгое время оставались ведущей группой медика
ментов при лечении лямблиоза [13]. Однако чув
ствительность лямблий к действию препаратов дан
ной группы в последние годы снизилась до 60% – по
данным зарубежных исследователей, и до 12,5% – по
данным российских исследователей [5, 6]. Метрони
дазол как сильный мутаген повреждает ДНК парази
та, приводя к появлению резистентности у клонов,
полученных от определенной группы паразитов
[14]. Устойчивость паразита к метронидазолу закре
пляется генетически и передается клонам паразита
[15]. В настоящее время идентифицирован ген, ассо
циированный с резистентностью лямблий к метро
нидазолу (инсерция G 6/1), локализованный на 3й
хромосоме в геноме паразита. Ген кодирует ядерный
белок трофозоитов, играющий важную роль в фазе
роста лямблий [16]. Серьезный недостаток метрони
дазола наряду с низкой чувствительностью к нему
лямблий – высокая частота побочных эффектов
(головная боль, головокружение, тошнота, рвота,
металлический привкус во рту). Частота побочных
явлений при применении метронидазола у детей
достигает 15% [5]. Кроме того, при его применении
были отмечены острые панкреатиты, обратимое по
ражение ЦНС и нейтропения. Все это существенно
ухудшает показатели комплайенса и затрудняет ши
рокое использование метронидазола в педиатрии
[5].
Аналогичные проблемы связаны с применением
для лечения лямблиоза в детском возрасте другого
популярного медикамента – фуразолидона. Наряду с
растущей в последние годы устойчивостью лямблий
к фуразолидону не менее 10% пациентов тяжело
страдают от побочных реакций, связанных с его при
менением [17]. Резистентность к фуразолидону вы
звана повышением активности ферментов тиолово
го цикла, которые защищают паразита от действия
токсичных радикалов [14].
Препаратом выбора для лечения лямблиоза в по
следние годы становится препарат орнидазол из
группы нитроимидазолов, существенно превосходя
щий по эффективности метронидазол и его аналоги
[8, 9, 18]. Показатели эрадикации лямблий у детей
Та б л и ц а 2
Побочные реакции среди пациентов, получавших Дазолик и фуразолидон
1jя группа
(Дазолик), n=212
2jя группа
(фуразолидон), n=30
р,
точный тест Фишера
Крапивница
2 (0,94%)
1 (3,33%)
0,958
Головная боль
1 (0,47%)
4 (13,33%)
0,00089
Тошнота
1 (0,47%)
7 (23,33%)
0,000007
–
1 (3,33%)
0,011
Металлический вкус во рту
6 (2,83%)
3 (10%)
0,077
Слабость
3 (1,41%)
5 (16,67%)
0,00091
Снижение аппетита
21 (9,91%)
18 (60%)
0,000001
Симптом
Рвота
33
№ 3 .
2 0 1 3 .
Д е т с к а я
б о л ь н и ц а
Современные технологии в диагностике и лечении
при его применении колеблются от 89 до 97%. В ря
де исследований зафиксированы единичные случаи
побочных реакций (головная боль и тошнота) при
применении орнидазола при лечении лямблиоза, но
они носили спорадический характер [19, 20].
Полученные нами данные свидетельствуют, что
Дазолик (орнидазол) – высокоэффективный препа
рат для лечения лямблиоза у детей, позволяющий бо
лее чем в 80% случаев добиться эрадикации при ми
нимальном числе побочных реакций. Это обуслови
ло хороший комплайенс при применении Дазолика у
пациентов с лямблиозом, что особенно актуально
для детей. А то же время у пациентов контрольной
группы, принимавших фуразолидон, отмечены
очень низкий показатель эрадикации лямблий и вы
сокая частота побочных явлений.
2. Денисов М.Ю. Заболевания пищеварительной системы
у детей раннего возраста. – М.: Медицинское информа
ционное агентство, 2010, 303 с.
3. Smith P.D., Gillin F., Spira W., Nash T. Chronic giardiasis:
studies on drug sensitivity, toxin production and host im
mune
response.
Gastroenterology
1982;
84:
797–803.
4. Мс Ardell B., Mаdden J., Stanfield J., et al. Binding of chole
ra toxin to Giardia lamblia. J Clin Microbiol 1987; 25:
1786–8.
5. Gardner T.B., Hill D.R. Treatment of giardiasis. Clin Micro
biol Rev 2001; 14: 114–28.
6. Корниенко Е.А., Минина С.Н., Фадина С.А., Лобода Т.Б.
Клиника, диагностика и лечение лямблиоза у детей //
Педиатр. фармакол., 2009; т. 6, № 4, с. 2–7.
7. Butcher P., Cevallos A., Carnaby S., et al. Phenotypic and
genotypic variations in Giardia lamblia isolates during chro
nic infection. Gut 1994; 35: 51–4.
8. Bassily S., Farid Z., elMasry N., Mikhail E. Treatment of
intestinal E. histolytica and G. lamblia with metronidazole,
trinidazole and ornidazole: a comparative study. J Trop Med
Hyg 1987; 90: 9–12.
9. Busatti H., Santos J., Gomes M. The old and new therapeu
tic approaches to the treatment of giardiasis: where we are?
Biologics: Targets and therapy 2009; 3: 273–87.
10. Авдюхина Т.И., Константинова Т.Н., Кучеря Т.В.,
Горбунова Ю.П. Лямблиоз (учебное пособие). – М., РМА
ПО, 2003, 31 с.
11. Vesy N.J., Peterson W.L. Review article: the management of
giardiasis. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 843–50.
12. Jokipii L., Jokipii A.M.M. Treatment of giardiasis: Compara
tive evaluation of ornidazole and tinidazole as a single dose.
Gastroenterology 1982; 83: 399–404.
13. Darbon A., Portal I., Girier J., et al. Traitement de la giardi
ase (lambliase) par le metronidazole. Presse Med 1962; 70:
15–6.
14. Upcroft J.A., Upcroft P., Boreham P.F. Drug resistance in
Giardia intestinalis. Int J Parasitol 1990; 20: 489–96.
15. Majewska A., Kasprzak W., De Jonckheere J.F., Kaczmarek E.
Heterogeneity in the sensitivity of stocks and clones of Giar
dia to metronidazole and ornidazole. Trans R Soc Trop Med
Hyg 1991; 85: 67–9.
16. Upcroft J., Healey A., Murray D., et al. A gene associated with
cell division and drug resistance in Giardia duodenalis. Para
sitology 1992; 104: 397–405.
17. Wolfe M.S. Giardiasis. Clin Microbiol Rev 1992; 5: 93–100.
18. Bulut B., Gulnar S., Aysey D. Alternative treatment protocols
in giardiasis: a pilot study. Scand. J Infect Dis 1996; 28:
493–5.
19. Ozbilqin A., Ertan P., Yereli K., et al. Giardiasis treatment in
turkish chidren with a single dose of ornidazole. Scand.
J Infect Dis 2002; 34: 918–20.
20. Kuzmicki R., Jeske J. Observation of the efficacy of ornidazo
le in treatment of giardiasis. Wiad Parazytol 1994; 40:
65–8.
ВЫВОДЫ
Для лечения лямблиоза у детей целесообразно
использовать современные противопаразитарные
препараты. Длительное применение метронидазола
как активного мутагена, повидимому, сформировало
группу пациентов с паразитарной инвазией, первич
но устойчивой к лечению «классическими» средства
ми, разработанными в 40–50х годах ХХ века. Фуразо
лидон, как и метронидазол, судя по всему, нельзя эф
фективно использовать для борьбы с лямблиозом у
детей как в связи с его низким эрадикационным по
тенциалом, так и изза высокой частоты побочных
реакций. Повидимому, генетические мутации, опре
деляющие устойчивость лямблий к «классическим»
средствам лечения, существенно не влияют на рези
стентность паразитов к орнидазолу и соответствен
но на результат проводимого лечения.
Наше исследование имеет существенное ограни
чение. Работа была выполнена как openlabel сравни
тельное исследование, и, следовательно, в ней не
был использован плацебоконтроль. Это ограниче
ние должно быть принято во внимание при оценке
результатов работы. Для окончательного решения
вопроса о выборе средств терапии для лечения лям
блиоза у детей необходимы дальнейшие мультицен
тровые плацебоконтролируемые исследования в
условиях других регионов РФ.
Литература
1. Ortiz J.J., Ayoub A., Gargala G., et al. Randomized clinical
study of nitazoxanide compared to metronidazole in the
treatment of symptomatic giardiasis in children from
Northern Peru. Aliment. Pharmacol Ther 2001; 15:
1409–15.
34
№ 3 .
2 0 1 3 .
Д е т с к а я
б о л ь н и ц а