Прайс-лист на Облицовочный кирпич Ручной Формовки;pdf

Ростовский государственный медицинский университет
ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВЫЙ ОБМЕН И
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА
профессор М.М. Батюшин
Ставрополь, 12.09.2014
Распространённость гиперфосфатемии
USRDS - распространённость гиперфосфатемии в когорте
пациентов, получающих гемодиализ - 53,6%
DOPPS – 46,7%
Lamb E.J. и соавт. - более 36% больных на гемодиализе в
Великобритании имеют уровень фосфата крови более 1,8 ммоль/л
(5,5 мг/дл).
Прямая или косвенная оценка роли
гиперфосфатемии
Прямая оценка
Косвенная оценка
Непосредственный
прирост конечной точки
Прирост суррогатных
точек
Устранение фактора
снижает конечную
точку
Гиперфосфатемия и риск смерти
Гиперфосфатемия повышает риск смертности от всех причин в когорте
больных ХПН в 1,33
раза (B. Kestenbaum и соавт., 2005)
Гиперфосфатемия (РО4>6,1 мг/дл) сопровождалась повышением общей и
сердечно-сосудистой смертности в 1,18
раза (DOPPS)
Исследование 4159 пациентов с гиперлипидемией, перенесших в анамнезе
инфаркт миокарда, по мере нарастания гиперфосфатемии возрастала
общая смертность, а также вероятность развития фатального и
нефатального инфаркта миокарда, сердечной недостаточности (CARE)
466 больных на ГД из 18 центров Италии, 36 мес наблюдения – снижение
смертности от ССЗ, аритмий (севеламер, против кальция карбоната)
(INDEPENDENT-HD study)
Риск смерти от всех причин – уровни Р, Са и ПТГ
(DOPPS)
Tentori F, et al. AJKD 52: 519, 2008
Устранение гиперфосфатемии – ключ к
снижению СС кальцификации
Устранение гиперфосфатемии у диализных больных с помощью севеламера
снижает прогрессирование коронарной и аортальной кальцификации [Asmus et al.
2005; Block et al. 2005; Braun et al. 2004; Chertow et al. 2002,2003; Kakuta et al. 2011;
Shantouf et al. 2010] и на додиализной стадии ХБП [Block et al. 2012; Caglar et al.
2008; Di Iorio et al. 2012; Russo et al. 2007; Yilmaz et al. 2010].
Гиперфосфатемия повышает риск ССЗ
даже в отсутствие почечной патологии
Популяционная группа
– 271.503, с
нормальной почечной
функцией – 24.184, с
ХБП 1,2ст – 20.356, с
ХБП 3-5ст – 13.292
McGovern AP, de Lusignan S, van Vlymen J, Liyanage H, Tomson CR, et al. (2013) Serum
Phosphate as a Risk Factor for Cardiovascular Events in People
with and without Chronic Kidney Disease: A Large Community Based Cohort Study. PLoS ONE 8(9):
e74996
Гиперфосфатемия и сосудистая
кальцификация
Пациенты с ХПН умирают как правило от ССО, показана достоверная ассоциация
их развития с сосудистой кальцификацией (Goodman W.G. et al., 2000; Blacher J. Et
al., 2001; Raggi P. еt al., 2002; Block G.A. et al., 2004).
Гиперфосфатемия и гиперпаратиреоз ассоциируются с сосудистой кальцификацией
у пациентов с ХПН (Guerin A.P. et al., 2000; London G.M. et al., 2004).
Гиперфосфатемия ассоциируется с уплотнением сосудистой стенки, повышением
скорости распространения пульсовой волны, ГЛЖ, снижением коронарного
кровотока → ССО (Raggi P. et al., 2002; Zile M.R. et al., 2004; Ohtake T. et al., 2005).
Гиперфосфатемия сопровождается развитием сосудистой кальцификации и на
додиализной стадии ХПН (Adeney K.L. et al., 2008) и даже при сохранной почечной
функции (Foley R.N. et al., 2008).
Связь гиперфосфатемии и сосудистой
кальцификации
Развитие гиперфосфатемии как опосредованно через гиперпаратиреоидизм, так и
непосредственно → сосудистая кальцификация.
Преципитация фосфата кальция в мягких тканях, в частности в tunika media
сосудистой стенки у уремических больных - разновидность внеоссальной
кальцификации (Cozzolino M. et al., 2005).
In vitro инкубация сосудистых мышечных клеток в среде с высоким содержанием
органических фосфатов → кальцификация (Jono S. et al., 2000).
Острое повышение Р (в т.ч. постпрандиальное) стимулирует эндотелиальную
дисфункцию путем повышения пероксида кислорода и снижения продукции оксида
азота [Shuto et al. 2009].
Высокий уровень Р также способствует развитию атерогенеза с или без интимальной
кальцификации и может обладать прямым эндотелиотоксичным эффектом [Ellam
and Chico,2012] Севеламер способен повышать эндотелий-зависимую
вазодилатацию при ХБП [Caglar et al. 2008; Yilmaz et al. 2012].
Связь гиперфосфатемии и сосудистой
кальцификации
Гиперфосфатемия → ↑ экспрессия генов транскрипции белков, стимулирующих
функцию остеобластов (Tyson K.L. et al., 2003) и минерализацию матрикса (Jono S. et
al. 2000; Steitz S.A. et al., 2001; Reynolds J.L. et al., 2004).
Уремическая кальцификация → ↓ экспрессии генов контрактильных протеинов
гладкомышечных клеток сосудов, таких как гладкомышечный актин-α, SM22, тяжёлая
цепь миозина (Trion A. et al., 2004).
Экспрессия таких маркеров, как остеокальцин, остеопонтин, костные морфогенные
протеины 2 и 4, повышается (Bostro¨m K. et al., 1993; Dhore C.R. et al., 2001; Tyson
K.L. et al., 2003; Trion A. et al., 2004).
При инкубации гладкомышечных клеток стенки аорты в гиперфосфатной среде
фосфаты проникают внутрь клеток посредством активного переносчика – Naзависимого фосфатного ко-транспортёра Pit-1 → остеохондрогенная
трансдифференциация мышечных клеток с выделением последними
гидроксиапатитов, преципитирующих в кристаллы (X. Li и соавт., 2006).
Гиперфосфатемия совместно с азотемией, АГ и другими
факторами запускает эпителиально-мезенхимальный
переход
Схема распределения маркеров ЭМП: ▲- АТ к CD-10, □ –
виментин, ○ – Е-катгерин, ● – панцитокератин, ◊ - гладкомышечный актин
Позитивная реакция с
антителами к
виментину в
отдельных клетках
эпителия канальцев.
Ув. х200
Схема распределения маркеров ЭМП в зонах фиброза и
его отсутствия: ▲- АТ к CD-10, □ – виментин, ○ – Екатгерин, ● – панцитокератин, ◊ - гладко-мышечный актин,
■ - Ki67
Уменьшение экспрессии
CD10 в эпителии
канальцев в зонах
фиброза и ЭМП. Ув.100
Батюшин ММ, Пасечник ДГ,
2014 (в печати)
Эпителиально-мезенхимальный переход (из гладко-мышечной
клетки в остеобласт)
Комплексность в поражении сосудистой стенки при ХПН
Снижение Р крови (устранение
гиперфосфатемии) с помощью севеламера
-
Прямое эндотелиотропное действие
-
Снижение прогрессирования сосудистой кальцификации у диализных больных [Asmus et al. 2005; Block et
al. 2005; Braun et al. 2004; Chertow et al. 2002, 2003;Kakuta et al. 2011; Shantouf et al. 2010] и в додиализных случаях [Caglar et al. 2008;
[Brandenburg et al. 2009, 2010; Caglar et al. 2008; Takenaka, Suzuki, 2005; Yilmaz et al. 2012];
Di Iorio et al. 2012; Russo et al. 2007];
-
Снижение абсорбции желчных кислот в кишечнике
[Braunlin et al. 2002],
снижение ОХС, ХС-ЛПНП
[Bleyer et al. 1999; Di Iorio et al. 2012; Evenepoel et al. 2009; Ferramosca et al. 2005; Gulati et al. 2010; Hervas et al. 2003; Lin et al. 2011], снижение
абсорбции эндотоксинов бактерий кишечника [Stinghen et al. 2010; Sun et al. 2009],
-
Снижение уровней провоспалительных медиаторов
[Caglar et al. 2008; Ferramosca et al. 2005; Shantouf et al. 2008, 2010;
Stinghen et al. 2010; Sun et al. 2009; Yamada et al. 2005],
-
Снижение кишечной абсорбции ангиогенных ростовых факторов
сонной артерии [Boaz et al. 2011].
[Vlassara et al. 2012],
снижение ТИМ
Гиперфосфатемия и почки – порочный круг
Нефрокальциноз является важным элементом реализации токсических эффектов
фосфатов (Markowitz G.S. et al., 2005). Гиперфосфатемия приводит к развитию
митохондриальной дезорганизации и минерализации канальцевых мембран, что
способствует гибели канальцевого эпителия и развитию тубулоинтерстициального
фиброза (Goligorsky M.S. et al., 1985; Schrier R.W. et al., 1994).
гиперР
Повреждение мембран и
митохондрий нефротелия
Ремоделирование почечной
паренхимы, сосудистой
стенки, миокарда
гиперР
Нарушение экскреторных
процессов
ТИФ
Фиброз, ЭМП,
кальцификация мягких
тканей, нарушение
органной перфузии, ССО
ТИФ
Гиперфосфатемия и ГЛЖ
Гиперфосфатемия → ГЛЖ → СС риск в общей популяции (Levy D. et al., 1990) и
среди больных с недиализной (Levin A., 2003) и диализной стадиями ХБП
(Silberberg J.S. et al., 1989).
В когорте диализных больных распространённость ГЛЖ 75% (Foley R.N. et al.,
1995), а смерть от ХСН превышает 50% от всех случаев смерти по причине ССО
(Levin A., 2003).
В эксперименте на нефэктомизированных крысах (9/10) было показано, что
гиперфосфатемия ассоциируется с развитием гиперфосфатгистии миокарда
(Galetta F. et al., 2001; Strozecki P. et al., 2001). Вместе с тем ежедневный диализ
сопровождается снижением выраженности гиперфосфатемии и регрессом
гипертрофии миокарда (Ayus J.C. et al., 2005; Achinger S.G. et al., 2006; Culleton B.F.
et al., 2007).
Гиперфосфатемия и инфекционные
осложнения
Помимо влияния на сердечно-сосудистую смертность гиперфосфатемия
ассоциируется с повышенным риском развития инфекционных осложнений и
сепсиса на диализе (Plantinga L.C. et al., 2008). Однако причина такой ассоциации
пока не совсем ясна.
Коррекция гиперфосфатемии
Коррекция гиперфосфатемии
Диетическая коррекция
В экспериментальных и клинических
исследованиях диета с ограничением
фосфатов приводит к замедлению
снижения почечной функции (Barsotti G.
et al., 1984; Koizumi T. et al., 2002;
Kusano K. et al., 2008).
Низкофосфатная диета рекомендуется
к назначению при ХБП 3-4 ст и
гиперфосфатемии (более 4,6 мг/дл),
при ХБП 5 ст и гиперфосфатемии
(более 5,5 мг/дл), а также при
гиперпаратиреозе
даже
при
нормальных значениях Р и Са. При
этом уровень фосфатов в питании
должен быть снижен до 800-1000 мг/сут
(K/DOQI, 2003; KDIGO, 2009).
Фосфат-связывающая
терапия
В исследовании T. Isakova и соавт. (2009)
было показано, что смертность в группе
больных, леченных фосфатсвязывателями в течение первых 90 дней
после старта диализной терапии,
снижается на 30%.
Фосфат-связыватели снижают
показатели смертности как на
додиализной, так и на диализной стадии
ХБП (Asmus et al. 2005; Block et al. 2005;
Braun et al. 2004; Chertow et al.
2002,2003; Kakuta et al. 2011; Shantouf et
al. 2010; Block et al. 2012; Caglar et al.
2008; Di Iorio et al. 2012; Russo et al.
2007; Yilmaz et al. 2010).
ЗПТ
Один из важных методов контроля
гиперфосфатемии, в дополнении к
которому при ХБП 5 ст
приобретает значение диета и
фосфат-связывающие препараты
ЗПТ как метод контроля гиперфосфатемии
В интрадиализный период кинетика Р существенно отличается от кинетики мочевины и иных
мелких молекул
Перенос массы Р через диализную мембрану затруднен, потому что эта молекула, хотя и имеет
низкую молекулярную массу, покрыта молекулами воды, которые превращают первоначально
маленькую молекулу в молекулу среднего размера (увеличение гидратированного радиуса)
Из трех молекул H2PO4−, HPO42−, and PO43− последняя обладает более высоким зарядом, что
также мешает прохождению через диализную мембрану
Длительный переход Р из внутриклеточного во внеклеточное пространство делает оценку
постдиализной концентрации Р в крови не точной, следовательно, сложная задача выбора
времени для забора крови
Одни и те же предиализные уровни P в различных условиях ацидоза могут усложнить оценку
его реального массообмена
Pribil AB et al. Structure and dynamics of phosphate ion in aqueous solution: an ab initio QMCF
MD study. J Comput Chem. 2008;29(14):2330–2334.
Mason PE et al. Neutron scattering studies on the hydration of phosphate ions in aqueous solutions
of K3PO4, K2HPO4 and KH2PO4. Phys Chem Chem Phys. 2003;5: 4686–4690.
Bolasco P, et al; Ichnusa Sardinian Polycentric Study on HFR On-Line. New method for phosphate
kinetics estimation during hemodialysis and on-line hemodiafiltration with endogenous reinfusion.
Blood Purif. 2006;24(3):301–308.
Spalding EM et al. Phosphate kinetics during hemodialysis: Evidence for biphasic regulation.
Kidney Int. 2002;61(2):655–667.
ЗПТ как метод контроля гиперфосфатемии
Ввиду большой массы P, требующих удаления, диффузия P недостаточна как с
мембранами высокой эффективности, так и со стандартными мембранами
Переменные, влияющие на перенос Р через мембрану: додиализный уровень P; площадь
поверхности мембраны и характеристики проницаемости; продолжительность сеанса - в
настоящее время один из наиболее важных факторов
У больных на ПД клиренс Р может достигать 40л/нед на 1,73м2, существенно лучше, если
у больного сохраняется диурез и фосфатурия, клиренс Р коррелирует с резидуальной
почечной функцией, но не с брюшинной Kt/V.
Нет зависимости между клиренсом Р при ПД и объемом ультрафильтрации
Не только почечный, но и перитонеальный клиренс Р ниже, чем выше уровень
гиперфосфатемии
Bernardo AP, Contesse SA, Bajo MA, et al. Peritoneal membrane phosphate transport status: a cornerstone in phosphate handling in peritoneal dialysis.
Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(3):591–597.
33. Botelho C, Rodrigues A, Oliveira JC, Cabrita A. Peritoneal phosphate removal varies by peritoneal dialysis regimen: an underestimated parameter of
phosphate control. J Nephrol. 2013;26(1):183–190.
Диапазоны удаления Р при разных
стратегиях диализа
Процедуры
г/нед
Обычный гемодиализ, 4 ч
2,3-2,6
Расширенный гемодиализ, >5ч
3,0-3,6
Ночной гемодиализ, 8ч
4,5-4,9
Эндогенная гемофильтрация с реинфузией, 4ч
1,8-2,4
Постдилюционная гемодиафильтрация, 4ч
3,0-3,3
Предилюционная гемофильтрация (удаляемый объем 1,2 *
вес тела)
0,9-1,5
Перитонеальный диализ (CAPD, 2л * 4р/день)
2,0-2,2
Adamasco Cupisti et al. International Journal of
Nephrology and Renovascular Disease 2013:6
Коррекция уровней фосфатов и кальция сыворотки при
МКН-ХБП (Рекомендации РДО, 2010)
Нормальный диапазон концентрации фосфатов: 0,81–1,45 ммоль/л
У пациентов с ХБП 3–5 следует поддерживать уровень фосфатов сыворотки крови в
нормальном диапазоне (с поправкой на нормы локальной лаборатории), а у больных на
диализе – стремиться к понижению уровня фосфатов до нормального диапазона.
• Не менее 70% пациентов в диализном центре должны иметь уровень фосфатов ниже 1,9
ммоль/л.
Кальциевые соли не должны применяться в качестве фосфат-связывающих препаратов при
уровне кальция выше 2,6 ммоль/л по результатам двух последовательных определений.
• Важной причиной гиперкальциемии может служить использование диализирующего
раствора с высоким содержанием кальция (более 1,5 ммоль/л для ГД и более 1,25 ммоль/л
для ПД). Тем не менее такие растворы могут применяться при отсутствии гиперкальциемии.
• Применение кальций-содержащих ФСП должно быть ограничено из расчета 1,5 г
элементарного кальция в сутки, а общее потребление кальция – 2 г элементарного кальция в
сутки.
Коррекция уровней фосфатов и кальция сыворотки при
МКН-ХБП (Рекомендации РДО, 2010)
• После назначения кальций-содержащих ФСП требуется более частый (ежемесячный)
контроль за уровнем кальция в крови для исключения эпизодов гиперкальциемии.
Уровень ПТГ менее 100 пг/мл должен служить предостережением против применения солей
кальция у пациентов с ХБП.
Следует избегать применения алюминий-содержащих ФСП и использовать их только при
неэффективности терапии или отсутствии других вариантов фосфат-связывающей терапии.
• Недопустимо одновременное применение ФСП, содержащих алюминий, и препаратов
витамина D.
пациентов с ХБП 3–5D целесообразно ограничивать потребление фосфатов с целью
коррекции гиперфосфатемии.
Для повышения экскреции фосфатов во время гемодиализа необходимо увеличение
длительности и кратности процедур диализа.
Рекомендации NICI (UK), 2013
-
Консультации по диетотерапии при гиперфосфатемии должны быть приспособлены к
индивидуальным потребностям и предпочтениям обучения, а не предоставляется через
обобщенную или сложную многокомпонентную программу
-
Информирование о контроле потребления продуктов, богатых фосфатом (в частности,
продукты с высоким содержанием фосфата на грамм белка, а также продукты питания и
напитки с высоким уровнем фосфатных добавок), для контроля сывороточного фосфата,
при этом избежание недоедания, поддержка потребления белка на уровне или выше
минимально рекомендуемого уровня. Для людей, находящихся на диализе, учёт
возможных потерь белка с диализатом
-
Если пищевая добавка необходима для поддержания потребления белка у детей и
молодых людей с гиперфосфатемией, то предлагают добавки с более низким
содержанием фосфата, учитывая предпочтения пациентов и другие потребности в
питании.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Hyperphosphataemia in chronic kidney disease. Management of
hyperphosphataemia in patients with stage 4 or 5 chronic kidney disease. London (UK): National Institute for Health and Clinical
Excellence (NICE); 2013 Mar. 22 p.
Рекомендации NICI (UK), 2013
-
Для детей и подростков, предлагают кальций-содержащие фосфат-связыватели
связующего в качестве первой линии фосфат-связывающей терапии для контроля
сывороточного фосфата в дополнение к диетотерапии
-
Если в серии анализов демонстрируется повышение сывороточного кальция с поправкой
на возраст до верхней границы нормы, рассматривается вопрос сочетания кальцийсодержащих фосфат-связывателей с севеламером гидрохлоридом, принимая во внимание
другие причины повышения уровня кальция
-
Для детей и подростков, у которых сохраняется гиперфосфатемия несмотря на
применение кальций-содержащих фосфат-связывателей и чьи сывороточные уровни
кальция выше верхней границы нормы с поправкой на возраст, рассмотреть вопрос либо в
сочетании, либо о переключении на севеламер гидрохлорид, приняв во внимание другой
причины повышенной кальция
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Hyperphosphataemia in chronic kidney disease. Management of
hyperphosphataemia in patients with stage 4 or 5 chronic kidney disease. London (UK): National Institute for Health and Clinical
Excellence (NICE); 2013 Mar. 22 p.
Рекомендации NICI (UK), 2013
-
Для взрослых, предложить ацетат кальция в качестве первой линии фосфатсвязывающей терапии для контроля сывороточного фосфата в дополнение к
диетотерапии
-
Для взрослых, рассмотреть карбонат кальция, если ацетат кальция не допускается или
пациенты считают его прием неприятным
-
Для взрослых с 4-й или 5-й стадиями ХБП, не получающих диализ и принимающих
кальций-связывающий препарат:
Подумайте о переходе на кальций-несодержащий фосфат-связыватель, если
кальций-содержащий применять нельзя
Рассмотрите либо комбинацию, либо переключение на кальций-несодержащий
препарат, если развивается гиперкальциемия (приняв во внимание другие причины
повышения кальция), или если в сыворотке уровень ПТГ низкий
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Hyperphosphataemia in chronic kidney disease. Management of
hyperphosphataemia in patients with stage 4 or 5 chronic kidney disease. London (UK): National Institute for Health and Clinical
Excellence (NICE); 2013 Mar. 22 p.
Рекомендации NICI (UK), 2013
-
Для взрослых с 5-ой ст ХБП, находящихся на диализе и сохраняющих гиперфосфатемию
несмотря на применение кальций-содержащих фосфат-связывателей в максимальной
рекомендованной или переносимой дозе, рассмотреть вопрос либо в сочетании, либо о
переключении на кальций-не содержащий фосфат-связыватель
-
Для взрослых с 5-ой ст ХБП, находящихся на диализе и принимающих кальцийсодержащий фосфат-связывающий препарат, если сывороточный фосфат контролируется
текущей диетой и фосфат-связывающим препаратом, но:
если сывороточный кальций идет выше верхней границы нормы, или
уровень ПТГ остается низким, то рассматривается вопрос либо о сочетании,
либо о переключении на севеламер гидрохлорид или карбонат лантана,
приняв во внимание другие причины повышенной кальция
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Hyperphosphataemia in chronic kidney disease. Management of
hyperphosphataemia in patients with stage 4 or 5 chronic kidney disease. London (UK): National Institute for Health and Clinical
Excellence (NICE); 2013 Mar. 22 p.
Спасибо за внимание!