Наниева Линда Ботазовна;pdf

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
(19)
RU
(11)
(51) МПК
C07D 295/13
(13)
2 529 201
C1
(2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
(12) ОПИСАНИЕ
(21)(22) Заявка:
ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
2013127925/04, 18.06.2013
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
18.06.2013
(45) Опубликовано: 27.09.2014 Бюл. № 27
(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске: RU 2447060 C2, 10.04.2012 . US
2 5 2 9 2 0 1
R U
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(2-ГЕТЕРОЦИКЛОАЛКИЛ-1-ИЛЭТИЛ)АДАМАНТАН-2-АМИНОВ
(57) Реферат:
Изобретение относится к способу получения
хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидратом,
N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2полученным
хлорированием
2-(2аминов общей формулы:
адамантиламино)этанола тионилхлоридом, при
мольном соотношении N-(2-хлорэтил)адамантан2-аминохлоргидрат:гетероцикл равном 1:8-10, с
последующей обработкой реакционной массы
водным раствором щелочи и выделением
где X = связь, -CH2-, -O-, заключающемуся в
целевого продукта. Техническим результатом
предлагаемого способа является получение новых
алкилировании гетероцикла, выбранного из ряда
производных аминов адамантана с высоким
пиперидина, морфолина и пирролидина N-(2выходом и чистотой. 4 пр.
Стр.: 1
C 1
C 1
Адрес для переписки:
400005, г.Волгоград, пр. Ленина, 28, ВолгГТУ,
Отдел интеллектуальной собственности
2 5 2 9 2 0 1
3682922 A1, 08.08.1972
(73) Патентообладатель(и):
Федеральное государственное бюджетное
образовательное учреждение высшего
профессионального образования
"Волгоградский государственный
технический университет" (ВолгГТУ) (RU)
R U
Приоритет(ы):
(22) Дата подачи заявки: 18.06.2013
(72) Автор(ы):
Новаков Иван Александрович (RU),
Орлинсон Борис Семёнович (RU),
Савельев Евгений Николаевич (RU),
Потаёнкова Елена Александровна (RU),
Шилин Алексей Константинович (RU)
RUSSIAN FEDERATION
(19)
RU
(11)
(51) Int. Cl.
C07D 295/13
(13)
2 529 201
C1
(2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY
(12) ABSTRACT
(21)(22) Application:
OF INVENTION
2013127925/04, 18.06.2013
(24) Effective date for property rights:
18.06.2013
(45) Date of publication: 27.09.2014 Bull. № 27
C 1
2 5 2 9 2 0 1
R U
Стр.: 2
C 1
(54) METHOD OF PRODUCING N-(2-HETEROCYCLOALKYL-1-YLETHYL)ADAMANTANE-2-AMINES
(57) Abstract:
FIELD: chemistry.
pyrrolidine with N-(2-chloroethyl)adamantane-2-amino
SUBSTANCE: invention relates to a method of
chlorohydrate, obtained by chlorinating 2-(2producing N-(2-heterocycloalkyl-1-ylethyl)adamantaneadamantylamino)ethanol with thionyl chloride, with
2-amines
of
ge n e r a l
fo r m u l a :
molar ratio of N-(2-chloroethyl)adamantane-2-amino
chlorohydrate to the heterocycle of 1:8-10, followed by
treatment of the reaction mass with an aqueous alkaline
where X =
solution and separating the end product.
EFFECT: obtaining novel adamantane amine
derivatives with high output and purity.
a bond, -CH2-, -O-, which includes alkylation of a
4 ex
heterocycle selected from piperidine, morpholine and
2 5 2 9 2 0 1
Mail address:
400005, g.Volgograd, pr. Lenina, 28, VolgGTU, Otdel
intellektual'noj sobstvennosti
(73) Proprietor(s):
Federal'noe gosudarstvennoe bjudzhetnoe
obrazovatel'noe uchrezhdenie vysshego
professional'nogo obrazovanija "Volgogradskij
gosudarstvennyj tekhnicheskij universitet"
(VolgGTU) (RU)
R U
Priority:
(22) Date of filing: 18.06.2013
(72) Inventor(s):
Novakov Ivan Aleksandrovich (RU),
Orlinson Boris Semenovich (RU),
Savel'ev Evgenij Nikolaevich (RU),
Potaenkova Elena Aleksandrovna (RU),
Shilin Aleksej Konstantinovich (RU)
RU
2 529 201 C1
Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу
получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов общей формулы:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
где Х = связь, -CH2-, -Oкоторые представляют интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых
биологически активных веществ, а также сами могут проявлять различные виды
терапевтической активности, в частности антидеприсорную.
Одним из способов получения данного класса соединения является способ,
заключающийся во взаимодействии адамантана в муравьиной кислоте с
соответствующими аминами с выходом целевых продуктов от 51 до 96% [Сколдинов
А.П., Вихляев Ю.И., Климова Н.В., Шмарьян М.И., Ульянова О.В., Лаврова Л.В.
Производные 2-аминоадамантана, проявляющие антикаталептическую активность
А.с. №580864 Опубл. 25.11.1977].
Основным недостатком данного способа является невозможность получить
производные 2-аминоадамантана, в которых бы аминогруппа и гетероциклический
фрагмент были разделены этиленовым мостиком.
Еще одним способом получения соединений указанного класса является метод,
заключающийся во взаимодействии гидрохлорида 1-аминоадамантана с предварительно
полученными 3-карбокси-4-оксо-1,4-дигидропиридинами кипячением в течение 12 часов
с выходом 57% [Jamal El Bakali, Giulio G. Muccioli, Nicolas Renault, Delphine Pradal, Mathilde
Body-Malapel, Madjid Djouina, Laurie Hamtiaux, Virginie Andrzejak, Pierre Desreumaux,
Philippe Chavatte, Didier M. Lambert, RegisMillet, 4-Oxo-1,4-dihydropyridines as Selective CB2
Cannabinoid Receptor Ligands: Structural Insights into the Design of a Novel Inverse Agonist
Series J. Med. Chem., 2010, 53 7918-7931].
Недостатком данного способа является сравнительно низкий выход целевого
соединения, невозможность получения данным способом аминов адамантана,
замещенных во 2 положении, а также то, что в случае разных производных необходимо
отдельно синтезировать гетероциклические соединения.
Описан способ получения замещенных аминов адамантана, содержащих
гетероциклический фрагмент путем получения амидов соответствующих производных
взаимодействием хлорангидрида замещенной адамантанкарбоновой кислоты с
соответствующим амином, содержащим гетероциклический фрагмент и последующим
взаимодействием полученных соединений с боргидратом цинка с получением
соответствующих аминов. Выход целевых соединений колеблется от 9 до 72% в
зависимости от строения гетероцикла [Charles D. Smith, Kavin J. French, Yan Zhuang
Sphingosine kinase inhibitors US Pat. №8063248 Опубл. 22.11.2011]. К недостаткам данного
способа можно отнести низкий выход целевых соединений, использование
дорогостоящих реагентов, а также то, что данным способом нельзя получить амины
адамантана, замещенные во 2 положении.
Существует также способ, заключающийся во взаимодействии 1,3-дизамещенных
производных адамантана в смеси серной, азотной кислот и олеума с циано- и гидроксипроизводными гетероциклических соединений с получением соответствующего амида
и последующей обработкой полученного соединения соляной кислотой с получением
соответствующего замещенного амина адамантана [Peter R. Schreiner, Lucas Wanka
Invention concerning aminoadamantane compounds US Pat. №2008/0275112 A1 Опубл.
Стр.: 3
RU
5
10
15
20
25
30
35
2 529 201 C1
6.11.2008]. Синтез ведут при температуре от -10 до +10°C. Выход целевых реагентов
составляет от 60 до 98%. К недостатком данного способа можно отнести использование
кислот, что приводит к большому количеству кислых сточных вод, использование
отрицательных температур, что требует дополнительного технологического оформления
процесса, а также то, что данным способом нельзя получить амины адамантана,
замещенные во 2 положении.
Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового
технологичного способа получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2аминов с хорошим выходом, селективностью и высокой степенью чистоты,
позволяющего использовать для синтеза доступные реагенты.
Техническим результатом предлагаемого способа является получение новых
производных аминов адамантана с высоким выходом и чистотой. Технический результат
достигается в способе получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов,
заключающемся в алкилировании гетероцикла, выбранного из ряда пиперидина,
морфолина и пирролидина N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидратом, полученным
хлорированием 2-(2-адамантиламино)этанола тионилхлоридом, при мольном
соотношении N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидрат:гетероцикл равном 1:8-10,
с последующей обработкой реакционной массы водным раствором щелочи и выделением
целевого продукта.
Сущностью изобретения является то, что взаимодействие 2-(2-адамантиламино)
этанола с хлористым тионилом и последующее взаимодействие N-(2-хлорэтил)
адамантан-2-аминохлоргидрата с соответствующим гетероциклическим соединением
позволяет получать целевые соединения из доступных реагентов при комнатной
температуре без использования растворителя, с высоким выходом и селективностью,
Жесткий объемный фрагмент адамантана в N-(2-хлорэтил)адамантан-2-амине
исключает возможность протекания побочной реакции самоалкилирования
промежуточно образующимся объемным пропилановым комплексом и обеспечивает
высокую реакционную способность гетероцикла. Кроме этого, адамантиленовый
фрагмент препятствует протеканию побочной реакции исходного соединения с
тионилхлоридом, с образованием хлорсульфопроизводного, которое способно вступать
в реакцию с аминами [Ervin Buncel Chlorosulfates Chemical Reviews, 1970, Vol. 70, №3 pp.
323-337], что подтверждается отсутствием побочных продуктов в реакционной смеси
(по данным ХМС).
В качестве растворителя в процессе выступает соответствующее гетероциклическое
соединение.
Данный способ позволяет получать указанные соединения при комнатной
температуре, без использования растворителя, селективно и с высоким выходом.
40
45
где X = связь, -CH2-, -OБыло установлено, что при использование мольного избытка гетероциклического
Стр.: 4
RU
5
10
2 529 201 C1
соединения ниже 8-кратного по отношению к N-(2-хлорэтил)адамантан-2-амину добиться
хорошего выхода N-(2-гетероалкил-1-илэтил)адамантан-2-амина не удается. Это
обосновано тем, что во время протекания процесса образуется хлоргидрат
гетероциклического соединения, в результате чего повышается вязкость реакционной
массы и достичь более высокой степени конверсии не удается.
При 8-10-кратном мольном избытке гетероциклического соединения по отношению
к N-(2-хлорэтил)адамантан-2-амину удается добиться конверсии целевого соединения
98.5-99% за 18 ч и выход N-(2-гетероалкил-1-илэтил)адамантан-2-амина при этом
составляет 82-87%. Увеличение избытка больше 10-кратного не приводит к увеличению
выхода целевого соединения.
Пример 1. Синтез N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминхлоргидрата
15
20
В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную перемешивающим устройством,
холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром, загружают 20 г (0,10 моль)
2-(2-адамантиламино)этанола, 16 г (0,134 моль) тионилхлорида, 120 мл хлороформа.
Реакционную массу перемешивают при 61°C в течение 6 часов. Затем хлороформ
отгоняют, а остаток перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход 2 N-(2хлорэтил)адамантан-2-аминхлоргидрата 24,8 г (96,8% от теоретического). Полученный
продукт используется без дальнейшего выделения.
Пример 2. Синтез N-(2-пиперидин-1-илэтил)адамантан-2-амина
25
30
35
40
В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную перемешивающим устройством,
холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром, загружают 24,8 г (0,098
моль) N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминахлоргидрата, 66,76 г (0,784 моль) пиперидина.
Реакционную массу перемешивают при 25°C в течение 18 часов. Затем к реакционной
массе прибавляют 200 мл эфира и 150 мл 5%-раствора NaOH. Водный слой экстрагируют
3 раза по 20 мл эфира, органический и водные слои разделяют. Органические слои
объединяют и перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход N-(2-пиперидин1-илэтил)адамантан-2-амина (87% от теоретического). Ткип = 223-226°C / 20 мм рт.ст.
ЯМР (1H) в (Cl4) δ, м.д: 1.2 (уш. с., 1H NH), 1.34-1.78 (м., 12 H Ad, 6H CH2 - пиперидин),
1.98 - (с., 1H CH Ad), 2.02 (с., 1H CH Ad), 2.27-2.3 (м., 2H CH2N - пиперидин, 4H CH2
пиперидин), 2,47-2,56 (м 2H CH2NH 1H CHNH Ad).
Масс-спектр m/e (Iотн): М+1 263 (72%); 199 (2%); 262 (7%); 261 (18%); 135 (19%); 112
(19%); 107 (6%); 99 (27%); 98 (100%); 97 (19%); 70 (7%); 44 (6%); 42 (12%); 41 (7%).
Пример 3. Синтез N-(2-морфолин-4-илэтил)адамантан-2-амина
45
В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную перемешивающим устройством,
холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром, загружают 24,8 г (0,098
Стр.: 5
RU
5
10
2 529 201 C1
моль) N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминахлоргидрата, 76,86 г (0,882 моль) морфолина.
Реакционную массу перемешивают при 25°C в течение 18 часов. Затем к реакционной
массе прибавляют 200 мл эфира и 150 мл 5%-раствора NaOH. Водный слой экстрагируют
3 раза по 20 мл эфира, органический и водные слои разделяют. Органические слои
объединяют и перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход N-(2-морфолин4-илэтил)адамантан-2-амин (82% от теоретического). Ткип = 250-254°C / 20 мм рт.ст.
ЯМР (1H) в (CCl4) δ, м.д.: 1.18 (уш. с., 1H NH), 1.36-1.82 (м., 12H Ad), 1.99 - (с., 1H CH
Ad), 2.03 (с., 1H CH Ad), 2.27-2.3 (м., 2H CH2N-морфолин, 4Н CH2 морфолин), 2,47-2,56
(м., 2Н CH2NH 1H CHNH Ad), 3,43-3,48 (м., 4Н CH2 морфолин).
Масс-спектр m/e (Iотн): М+1 266 (16%); М+ 265 (100%); 263 (11%); 262 (3%); 114 (5%);
101 (9%); 100 (22%); 99 (9%); 98 (2%).
Пример 4. Синтез N-(2-пирролидин-1-илэтил)адамантан-2-амина
15
20
25
30
В трехгорлую колбу объемом 500 мл снабженную перемешивающим устройством,
холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром загружают 24,8 г (0,098 моль)
N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминахлоргидрата. 69,7 г (0,980 моль) пирролидина.
Реакционную массу перемешивают при 25°C в течение 18 часов. Затем к реакционной
массе прибавляют 200 мл эфира и 150 мл 5%-раствора NaOH. Водный слой экстрагируют
3 раза по 20 мл эфира, органический и водные слои разделяют. Органические слои
объединяют и перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход N-(2-пиперидин1-илэтил)адамантан-2-амина (87% от теоретического). Ткип = 205-209°C / 20 мм рт.ст.
ЯМР (1H) в (CCl4) δ, м.д. 1.17 (уш. с., 1H NH), 1.37 (с., 1H CH Ad), 1.33 (с., 1H CH Ad),
1.59-1.85 (м., 10H Ad, 4H CH2-пирролидин), 2.05 (с., 1H CH Ad), 2.01 (с., 1H CH Ad), 2.322.61 (м., 2H CH2NH, 2H CH2N-пирролидин, 4H CH2 пирролидин, 1H CHNH Ad).
Масс-спектр m/e (Iотн): М+1 249 (100%); М+ 248 (8%); 247 (4%); 98 (3%); 85 (5%); 84
(12%).
35
Формула изобретения
Способ получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов общей
формулы:
40
45
где X=связь, -CH2-, -O-,
заключающийся в алкилировании гетероцикла, выбранного из ряда пиперидина,
морфолина и пирролидина N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидратом, полученным
хлорированием 2-(2-адамантиламино)этанола тионилхлоридом, при мольном
соотношении N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидрат:гетероцикл равном 1:8-10,
с последующей обработкой реакционной массы водным раствором щелочи и выделением
целевого продукта.
Стр.: 6