Инструкция по ремонту bmw e34 525i с;pdf

На правах рукописи
Самыкина Ольга Викторовна
ВЛИЯНИЕ ЛАТЕНТНОГО ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА У ЖЕНЩИН С
ТРУБНЫМ БЕСПЛОДИЕМ НА РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ МЕТОДА
ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ
14.01.01 – Акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Самара 2014
Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении
высшего профессионального образования
"Самарский государственный медицинский университет"
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Мельников Владимир Александрович
Официальные оппоненты:
Кулавский Василий Агеевич, доктор медицинских наук, профессор,
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального
образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства
здравоохранения Российской Федерации, кафедра акушерства и гинекологии Института
последипломного образования, заведующий кафедрой.
Давидян Лиана Юрьевна, доктор медицинских наук, профессор, федеральное
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального
образования "Ульяновский государственный университет" Министерства образования и
науки Российской Федерации, кафедра последипломного образования и семейной
медицины, профессор кафедры.
Ведущая организация: федеральное государственное автономное образовательное
учреждение высшего образования "Российский университет дружбы народов", г.
Москва.
Защита диссертации состоится "__" ______ 201_ г. в 1_.00 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.085.04 при государственном бюджетном
образовательном учреждении высшего профессионального образования "Самарский
государственный
медицинский
университет" Министерства здравоохранения
Российской Федерации (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 Б).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте государственного
бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования
"Самарский
государственный
медицинский
университет"
Министерства
здравоохранения Российской Федерации (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171;
http://www.samsmu.ru/files/referats/2014/samykina/dissertation.pdf).
Автореферат разослан "__" ______ 201_ г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук, доцент
Жирнов Виталий Александрович
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность. Несмотря на почти сорокалетнее существование и постоянное
совершенствование метода экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов
(ЭКО и ПЭ), не теряет своей значимости поиск способов повышения его
результативности. Одной из таких возможностей является оптимизация подготовки
пациенток к лечению бесплодия путем ЭКО и ПЭ, весомый сегмент которой выявление и коррекция факторов, повышающих риск неудачи. В связи с этим особенно
актуален анализ влияния различных состояний и заболеваний на эффективность ЭКО и
ПЭ. В последние годы в отечественной и зарубежной литературе активно публикуются
работы, свидетельствующие о высокой распространенности латентного дефицита
железа (ЛДЖ) среди женщин репродуктивного возраста вне и во время беременности и
о негативном влиянии данного состояния на течение периода гестации, родов,
пуэрперального периода, а также на состояние плода и новорожденного [Коноводова
Е.Н., 2008; Хамадьянов У.Р. с соавт., 2008; Серов В.Н. с соавт., 2009, 2010; Бурлев В.А. с
соавт., 2010; Буданов П.В. с соавт., 2011; Печкуров Д.В. с соавт., 2012; Чернов В.М.,
Тарасова И.С., 2013; Жетишев Р.А. с соавт., 2014; Breymann C., 2002; Baker P.N. et al.,
2009; Barroso F. et al., 2011; Scholl T.O., 2011; Lee D.L. et al., 2012].
Несмотря на значительные достижения в решении проблемы ЛДЖ в акушерстве и
гинекологии, многие ее аспекты остаются за гранью имеющихся исследований. В
частности, не изучены распространенность ЛДЖ среди женщин с бесплодием, влияние
ЛДЖ на частоту наступления беременности в программах ЭКО и ПЭ и, в случае успеха,
на течение и исход периода гестации. Кроме того, взгляды на возможности клинической
диагностики ЛДЖ весьма противоречивы. Все перечисленное и определило
необходимость настоящего исследования.
Цель исследования: повышение эффективности лечения женского бесплодия
трубного происхождения методом экстракорпорального оплодотворения путем
оптимизации лечебно-диагностических мероприятий на дотрансферном этапе на основе
выявления и коррекции латентного дефицита железа.
Задачи исследования:
1. Выявить распространенность железодефицитных состояний у женщин с
трубным бесплодием на этапе подготовки к ЭКО и ПЭ путем оценки гематологических
параметров и показателей метаболизма железа.
2. Определить диагностическую значимость клинических симптомов и факторов
риска развития ЛДЖ у пациенток с трубным бесплодием.
3. Провести сравнительную оценку частоты наступления беременности в
программах ЭКО и ПЭ у женщин с трубным бесплодием в зависимости от наличия и
отсутствия ЛДЖ.
4. Сравнить течение I триместра беременности у женщин с удачными попытками
ЭКО и ПЭ при наличии ЛДЖ и при его отсутствии.
5. Оценить исходы беременности у пациенток с удачными попытками ЭКО и ПЭ
в зависимости от наличия и отсутствия ЛДЖ.
6. Разработать алгоритм диагностики и коррекции ЛДЖ у женщин с трубным
бесплодием на дотрансферном этапе ЭКО и ПЭ.
Научная новизна исследования. На основании комплексной оценки
гематологических показателей и лабораторных индикаторов метаболизма железа
выявлена распространенность железодефицитных состояний у пациенток с трубным
бесплодием на этапе подготовки к ЭКО и ПЭ.
4
Впервые разработана компьютерная программа, позволяющая с высокой
степенью вероятности прогнозировать наличие ЛДЖ у женщин репродуктивного
возраста на основе оценки комплекса анамнестических данных (свидетельство о
государственной регистрации программы для ЭВМ № 2014614686).
Получены сведения о частоте наступления клинической беременности и ее
осложнениях в I триместре, а также об исходах достигнутых путем ЭКО и ПЭ
беременностей при наличии ЛДЖ и при его отсутствии, на основании чего впервые
показана роль данного состояния в качестве существенного фактора, негативно
влияющего на показатели результативности ЭКО и ПЭ.
С использованием собственных результатов создан алгоритм диагностики и
коррекции ЛДЖ у пациенток с бесплодием трубного происхождения на дотрансферном
этапе ЭКО и ПЭ, доказана эффективность и целесообразность предложенных в рамках
алгоритма лечебно-диагностических мероприятий.
Научно-практическая значимость работы состоит в улучшении показателей
результативности ЭКО и ПЭ путем оптимизации подготовки пациенток с трубным
бесплодием к данному способу восстановления репродуктивной функции.
Разработанный алгоритм диагностики и коррекции ЛДЖ на дотрансферном этапе
ЭКО и ПЭ предусматривает выявление ЛДЖ у женщин репродуктивного возраста путем
оценки факторов риска его развития и высокоинформативных лабораторных критериев,
а также эффективную программу коррекции данного состояния с использованием
немедикаментозных и медикаментозных методов воздействия.
Кроме того, на фоне коррекции ЛДЖ на дотрансферном этапе ЭКО и ПЭ
достоверно снижается частота осложнений I триместра полученных беременностей.
Предложенная компьютерная программа для прогнозирования наличия ЛДЖ у женщин
репродуктивного возраста дает возможность с высокой степенью точности определить
индивидуальную вероятность развития в организме доклинической стадии дефицита
железа
(ДЖ)
без
использования
лабораторных
тестов,
что
позволяет
дифференцированно подходить к необходимости проведения лабораторного
обследования пациенток.
Сформулированные на основе материалов исследования теоретические
положения и практические рекомендации могут быть внедрены в процесс обучения
студентов медицинских ВУЗов, а также включены в программы последипломного
обучения врачей акушеров-гинекологов и репродуктологов.
Результаты исследования могут применяться в центрах вспомогательных
репродуктивных технологий (ВРТ) для оптимизации подготовки пациенток к
программам ЭКО и ПЭ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. ЛДЖ у женщин с трубным бесплодием имеет высокую распространенность и
является фактором, негативно влияющим на частоту наступления беременности в
программах ЭКО и ПЭ.
2. Комплексная оценка факторов риска развития ЛДЖ позволяет с высокой
степенью вероятности прогнозировать наличие данного состояния у женщин
репродуктивного возраста в каждом конкретном случае.
3. Беременности, достигнутые методом ЭКО и ПЭ, на фоне ЛДЖ сопровождаются
достоверным увеличением частоты осложнений в I триместре гестации.
4. При наличии у пациенток с трубным бесплодием ЛДЖ на дотрансферном этапе
программы ЭКО и ПЭ частота родов как исхода полученных с применением ЭКО и ПЭ
беременностей значимо ниже, чем при отсутствии ЛДЖ.
5
5. Проведение диагностики и коррекции ЛДЖ у пациенток на дотрансферном
этапе достоверно снижает риск неблагоприятных исходов лечения бесплодия трубного
происхождения методом ЭКО и ПЭ.
Внедрение в практику. Результаты исследования включены в программу
практических занятий и лекционный курс кафедры акушерства и гинекологии №1 ГБОУ
ВПО СамГМУ Минздрава России, используются в лечебно-профилактической работе
ГБУЗ "Самарский областной центр планирования семьи и репродукции", ГБУЗ "СОКБ
им.М.И. Калинина", ГБУЗ СО "СГП №1".
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, в том
числе 4 статьи – в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ. Получено
свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2014614686.
Личный вклад автора заключается в непосредственном участии в выборе темы
и планировании программы диссертационного исследования, самостоятельном отборе
женщин с трубным бесплодием для исследования, активном участии в клиниколабораторном и инструментальном обследовании пациенток на этапе подготовки к ЭКО
и ПЭ, осуществлении динамического наблюдения за беременными в I триместре
гестации в случаях успешного лечения, отслеживании исходов достигнутых
беременностей, формировании массива необходимых для исследования данных путем
их выкопировки из медицинской документации, проведении статистической и
графической обработки собранного материала, участии во внедрении полученных
результатов в процесс обучения студентов на профильной кафедре медицинского ВУЗа,
а также в лечебно-профилактическую работу учреждений здравоохранения, имеющих в
своей структуре акушерско-гинекологическую службу.
Апробация диссертационного материала. Основные положения работы были
представлены на Международной научной конференции "Инновационные медицинские
технологии" (Москва, 2013), V Всероссийском конгрессе "Амбулаторнополиклиническая помощь - в эпицентре женского здоровья" (Москва, 2013), II
Всероссийском междисциплинарном образовательном конгрессе "Осложненная
беременность и преждевременные роды: от науки к практике" (Москва, 2013), XIV
Всероссийском научном форуме "Мать и дитя 2013" (Москва, 2013), Всероссийской
конференции с международным участием "Молодые ученые - медицине" (Самара,
2013), VIII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2014),
Юбилейном Всероссийском Конгрессе с международным участием "Амбулаторнополиклиническая помощь – в эпицентре женского здоровья" (Москва, 2014),
Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы медицины
21 века" (Прокопьевск, 2014), Всероссийской медико-биологической научной
конференции молодых ученых с международным участием "Фундаментальная наука и
клиническая медицина" (Санкт-Петербург, 2014), VII Архангельской международной
медицинской научной конференции молодых ученых и студентов в рамках I
Молодежного медицинского форума "Медицина будущего – Арктике" (Архангельск,
2014), II межрегиональной конференции молодых учёных и специалистов "Медицинская
наука: взгляд в будущее" (Ставрополь, 2014). Апробация диссертационной работы
состоялась 9.06.2014 г. на совместном заседании кафедр детских инфекций, акушерства
и гинекологии №1, №2, ИПО ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России (протокол №11).
Соответствие
заявленной
специальности.
Диссертационная
работа
соответствует паспорту научной специальности 14.01.01 - Акушерство и гинекология, а
именно пунктам 1, 4, 5, и выполнена согласно плану открытых НИОКР в ГБОУ ВПО
СамГМУ Минздрава России в рамках темы "Клинические аспекты и медико-
6
организационные технологии сохранения репродуктивного здоровья семьи" (номер
государственной регистрации: 01201053583).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах
машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, а также выводов,
практических
рекомендаций,
списка
сокращений
и
списка
литературы.
Библиографический указатель включает 266 литературных источников, из них 150
отечественных и 116 зарубежных. Работа содержит 26 таблиц, 13 рисунков, 2
клинических примера.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Организация научного исследования, методы исследования и лечения
Данное научное исследование было проведено в период с сентября 2009 года по
март 2014 года и носило проспективный характер. Объектом исследования послужили
пациентки с верифицированным диагнозом "женское бесплодие трубного
происхождения" (подрубрика N97.1, согласно МКБ-10), направленные в ГБУЗ
"Самарский областной центр планирования семьи и репродукции" (до 2013 года - ГБУЗ
СО "Клинический центр клеточных технологий", директор - к.м.н., О.В. Тюмина) для
лечения методом ЭКО и ПЭ.
Клиническая часть работы была проведена в два этапа. На первом этапе в
исследование вошли 443 пациентки с трубным бесплодием (ТБ), соответствующие
выбранным критериям включения и известным на момент вступления в программу
ЭКО и ПЭ критериям исключения. Помимо стандартного объема обследования перед
ЭКО и ПЭ, регламентированного действующими приказами Минздрава РФ с учетом их
коррекции на региональном уровне, всем пациенткам с целью выявления
железодефицитных состояний (ЖДС) проводилось определение в сыворотке крови
гематологических параметров (гемоглобин (Hb), гематокрит (Ht), эритроциты (RBC),
среднее содержание гемоглобина в эритроците, средняя концентрация гемоглобина в
эритроците, средний объём эритроцита, показатель распределения эритроцитов по
объему) и индикаторов обмена железа (сывороточное железо (СЖ), сывороточный
ферритин (СФ), трансферрин с подсчетом коэффициента насыщения трансферрина
железом (КНТ)). Гематологические показатели определяли на анализаторе Pentra 60 C+
(HORIBA ABX, Франция), параметры обмена железа - на автоматическом
биохимическом анализаторе Olympus AU 680 (Beckman Coulter, США) с
использованием стандартных наборов реактивов. Железодефицитная анемия (ЖДА)
верифицировалась в соответствии с рекомендациями ВОЗ для женщин вне гестации по
уровням Hb менее 120 г/л, СФ менее 15 нг/мл. В качестве лабораторных критериев
ЛДЖ использовались критерии для небеременных женщин репродуктивного возраста
[Серов В.Н. c соавт., 2007]. Заборы крови осуществлялись дважды: до начала индукции
суперовуляции (за 6-8 недель до ПЭ) и накануне процедуры ПЭ. По результатам
проведенного обследования, у 48 (11%) пациенток была выявлена ЖДА, в связи с чем
все они выбыли из исследования. Оставшиеся 395 пациенток для выявления и описания
значимых закономерностей были разделены две группы сравнения в зависимости от
наличия лабораторных признаков ЛДЖ:
 I группа сравнения (170 пациенток с ТБ и ЛДЖ);
 II группа сравнения (225 пациенток с ТБ без ЛДЖ).
7
В сформированных группах отслеживалось влияние ЛДЖ на частоту наступления
беременности в программах ЭКО и ПЭ, а также частота и характер осложнений I
триместра и исходы достигнутых беременностей.
Для определения диагностической ценности клинических симптомов
сидеропении и факторов риска развития ЛДЖ у пациенток с ТБ было предпринято
поперечное (одномоментное) исследование, для чего из 395 пациенток, участвующих в I
этапе, с использованием таблицы случайных чисел отобрали 163 женщины, которые
составили следующие группы сравнения:
 IV группа сравнения (70 пациенток с ТБ и ЛДЖ);
 V группа сравнения (93 пациентки с ТБ без ЛДЖ).
Пациенткам IV и V групп сравнения дополнительно осуществлялись: сбор
анамнестических данных с учетом факторов риска ДЖ; анкетирование с заполнением
специально разработанного вопросника; клинический осмотр, направленный на
выявление сидеропенических симптомов.
На втором этапе исследования была проведена апробация разработанного на
основании полученных результатов алгоритма диагностики и коррекции ЛДЖ у женщин
фертильного возраста с ТБ на дотрансферном этапе ЭКО и ПЭ с изучением
эффективности
и
целесообразности
предложенных
лечебно-диагностических
мероприятий. Для этого была сформирована III группа сравнения, в которую вошли 42
пациентки с ТБ и лабораторными признаками ЛДЖ. С целью коррекции ЛДЖ
пациентки набранной группы получали индивидуально подобранные с учетом
особенностей рациона питания и образа жизни рекомендации и железа протеин
сукцинилат (регистрационный номер: П N013855/01 от 21.11.2007, код АТХ: B03AB09,
производитель: Италфармако С.А., Испания) по 15 мл в день в течение 6 недель. По
окончании курса осуществлялся контроль эффективности коррекционных мероприятий
путем оценки гематологических и феррокинетических показателей через 7 дней после
последнего приема препарата железа. Все пациентки после ПЭ получали гестагены по
стандартным схемам до дня оценки уровня β-субъединицы хорионического
гонадотропина человека (12-14 день после ПЭ), после чего определяли дальнейшую
тактику ведения. Наступление клинической беременности оценивалось через 3-4 недели
после ПЭ по наличию плодного яйца в полости матки, визуализированного при
ультразвуковом исследовании.
Схема дизайна клинической части проведенного научного исследования отражена
на рисунке 1. Данные о выбывших из исследования пациентках с указанием причины их
исключения представлены в таблице 1.
Таблица 1 - Пациентки, выбывшие из исследования
Период
динамического
наблюдения
обследование перед
ЭКО и ПЭ
стимуляция
суперовуляции
ПЭ
Количество пациенток
I
II
48
III
0
Причины исключения из исследования
диагностирована ЖДА
6
8
1
3
6
0
I триместр гестации
110
95
20
получение атретичных или незрелых
ооцитов, отсутствие ооцитов
болезнь
пациентки,
отсутствие
дробления, высокий риск синдрома
гиперстимуляции яичников
отсутствие беременности
исходы гестации
24
35
4
потери беременности
8
I ЭТАП: изучение
влияния ЛДЖ на
результативность
ЭКО и ПЭ у
пациенток с ТБ проспективное
сравнительное
исследование в
параллельных
группах
Лабораторное
обследование
443
пациенток с
ТБ на этапе
подготовки к
ЭКО и ПЭ на
наличие ЖДС
Критерии включения:
-возраст до 35 лет;
-наличие ТБ;
-предстоящая первая попытка ЭКО и ПЭ;
-подписанное информированное согласие.
Критерии исключения:
- наличие других факторов женского
бесплодия, кроме трубного;
-мужское бесплодие;
-ЖДА;
- наличие миомы матки, эндометриоза;
- ЭКО и ПЭ в анамнезе;
- отсутствие возможности переноса 2
эмбрионов и низкое качество
переносимых эмбрионов;
-возраст старше 35 лет;
-наличие острых воспалительных
заболеваний любой локализации на
момент обследования;
-прием препаратов железа, витаминов с
микроэлементами.
Критерии ЛДЖ:
Hb - 115-125 г/л;
RBC - 3,75 3,9×1012/л;
Ht - 35,5-37%;
СФ - 16-30
нг/мл;
КНТ ≤20%;
СЖ≤12,5
мкмоль/л
Критерии ЖДА:
Hb<120 г/л;
СФ<15 нг/мл
I группа
сравнения:
ЛДЖ есть
(n=51)
Распределение
пациенток на
группы
сравнения в
зависимости от
наличия ЛДЖ
I группа
сравнения:
ЛДЖ есть
(n=170)
II группа
сравнения:
ЛДЖ нет
(n=225)
Отслеживание в
сравнительном аспекте
частоты наступления
беременности
II ЭТАП: изучение
эффективности
алгоритма
диагностики и
коррекции ЛДЖ у
пациенток с ТБ на
дотрансферном
этапе ЭКО и ПЭ -
проспективное
сравнительное
исследование в
параллельных группах
III группа сравнения:
ЛДЖ есть
(n=42)
III группа сравнения:
ЛДЖ есть
(n=21)
Отслеживание осложнений I
триместра гестации и исходов
достигнутых клинических
беременностей
II группа сравнения:
ЛДЖ нет
(n=116)
Разработка алгоритма диагностики и коррекции ЛДЖ
IV группа
сравнения: ЛДЖ
есть
(n=70)
Рисунок 1
Дизайн
исследования
Изучение информативности
клинических симптомов и
факторов риска развития
ЛДЖ: поперечное
одномоментное исследование
V группа
сравнения: ЛДЖ
нет
(n=93)
9
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета
прикладных программ "STATISTICA 6.0" (StatSoft, USA) на персональном компьютере
Samsung R780 в среде Windows XP с использованием параметрических и
непараметрических методов в зависимости от типа распределения данных. Различия по
качественным признакам выявляли при анализе таблиц сопряженности с
использованием статистики
2
[Реброва О.Ю., 2002].
Информативность
сидеропенических симптомов оценивалась чувствительностью (Se), специфичностью
(Sp), прогностической ценностью положительного и отрицательного результатов,
диагностической точностью. Для выявления связи ЛДЖ с отдельно взятыми факторами,
претендующими на роль предикторов изучаемого состояния, рассчитывался показатель
ОШ и его ДИ [Флетчер Р. с соавт., 1998]. Оценка эффективности лечебнодиагностических мероприятий основывалась на расчете САР, СОР, ОШ с ДИ, ЧБНЛ
[Власов В.В., 2001; Котельников Г.П., Шпигель А.С., 2012]. Применяли моделирование
с использованием бинарной логистической регрессии. Критическое значение уровня
значимости (p) принимали равным 0,05
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам проведенного лабораторного обследования, у каждой второй
пациентки наблюдалась та или иная стадия ДЖ (рисунок 2).
11%
51%
ЖДА
ЛДЖ
38%
отсутсвие ЖДС
Рисунок 2
Частота встречаемости (%) и структура ЖДС среди пациенток с ТБ
Полученные нами данные по распространенности ЖДА среди пациенток
приближены к частотным характеристикам, полученных рядом авторов [Коноводова
Е.Н., Бурлев В.А., 2003, Pasricha S.R. et al., 2010]. Относительно невысокий процент
ЖДА, вероятно, связан с особенностями изучаемого контингента: около половины
пациенток имели первичное ТБ, а у пациенток со вторичным ТБ лишь незначительная
доля беременностей завершилась родами (не более 12%). Как известно, беременности и
роды в анамнезе являются основными причинами развития ЖДА у женщин
репродуктивного возраста [Низовцева О.А., 2010; Садовникова И.И., 2010; Буданов
П.В., Мусаев З.М., 2011; Тихомиров А.Л. с соавт., 2011; Протопопова Т.А., 2012;
Шевелева Т.В., Скворцова М.Ю., 2012]. Распространенность ЛДЖ составила 38% среди
всех обследованных пациенток и 43% среди пациенток с нормальными показателями
клинического анализа крови. По результатам многих исследователей, частота ЛДЖ в
группах риска достигает 70-92% [Серов В.Н. с соавт., 2005, 2009, 2010; Р. Хух с соавт.,
2007; Малевич Ю.К. с соавт., 2008; Шехтман М.М., 2008; Логутова Л.С. с соавт., 2010;
Bhandal N. et al., 2006; Wagstrom E. et al., 2007; Lozoff B., 2007]. В Самарской области
проблема распространенности ЛДЖ среди женщин детородного возраста не изучалась.
10
Таким образом, полученные нами сведения о таковой среди женщин репродуктивного
возраста крупного города средней полосы России дополняют весьма фрагментарные
представления об истинной частоте ЛДЖ, что важно, учитывая неблагоприятное
влияние ЛДЖ на период гестации, роды, состояние плода и новорожденного
[Коноводова Е.Н., 2008; Серов В.Н. c соавт., 2009, 2010; Бурлев В.А. c соавт., 2010;
Чернов В.М., Тарасова И.С., 2013; Hindsmarsh P. et al., 2000; Huang А. et al., 2001;
Breymann C., 2002; Malhotra M. et al., 2002; Baker P.N. et al., 2009; Scholl T.O., 2011; Lee
D.L. et al., 2012], а по нашим данным - и на показатели результативности ЭКО и ПЭ.
Логично предположить, что среди женщин репродуктивного возраста, не страдающих
бесплодием, частота ЛДЖ значительно выше.
Динамика гематологических параметров, включая основные эритроцитарные
индексы, а также исследуемых показателей обмена железа у пациенток анализируемых
групп за 6-8 недель до и накануне ПЭ представлена в таблице 2.
Таблица 2 - Гематологические показатели, эритроцитарные индексы и
показатели обмена железа у женщин с ТБ в зависимости от наличия ЛДЖ
Гематологические
показатели,
эритроцитарные
индексы и
показатели
обмена железа
RBC, ×1012 /л
I группа сравнения
M±S
(n=170)
за 6-8
накануне
недель
ПЭ (2)
до ПЭ (1)
3,91±0,15
3,82±0,22
II группа сравнения
M±S
(n=225)
за 6-8
накануне
недель
p
ПЭ (4)
до ПЭ (3)
4,1±0,86
4,09±1,01
р
p 1,3
p 2,4
0,0697
0,0754
Нb, г/л
123,67±6,9
116,34±4,9
131,7±11,8
131,3±12,4
0,0844
0,0945
Нt,%
36,32±0,37
34,68±0,61
38,03±3,09
38,36±2,9
0,0592
0,2767
MCV, мкм3
87,24±3,97
86,13±3,64
87,44±4,28
87,92±3,5
0,7611
0,1613
МСН, пг
28,06±0,32
27,62±0,21
29,82±1,28
29,04±1,06
0,0490
0,0359
МСНС, г/л
32,94±0,13
31,99±0,86
34,35±1,02
34,07±1,03
0,0153
0,0223
RDW,%
13,91±0,59
14,06±0,57
12,87±0,28
12,76±0,31
0,0144
0,0378
СЖ, мкмоль/л
12,58±2,13
10,82±1,77
13,27±2,53
13,46±2,39
0,0673
0,0613
СФ, нг/мл
19,56±5,39
15,49±6,02
61,6±21,32
57,26±19,4
0,0000
0,0000
КНТ,%
14,39±2,07
12,95±1,95
22,74±2,44
23,17±2,87
0,0000
0,0000
Как видно из таблицы 2, среднестатистические значения классических
гематологических параметров в анализируемых группах достоверно не различались
(p>0,05), однако были зарегистрированы значимые различия (p<0,05) в значениях МСН,
МСНС, RDW за 6-8 недель до ПЭ, которые сохранились до момента ПЭ, но при этом
вышеуказанные показатели в подавляющем большинстве случаев не выходили за
пределы нормативных величин. Из индикаторов метаболизма железа в анализируемых
группах с высокой степенью достоверности различались значения СФ и КНТ (p<0,0001).
Более низкий уровень СЖ в I группе сравнения фиксировался несколько чаще, но
полученные различия между изучаемыми группами оказались статистически не
значимыми (p>0,05).
Возраст пациенток колебался от 27 до 35 лет при среднем значении 31,8±1,9 года
в I и 32,1±2,0 года во II группе сравнения (p=0,3343). Подавляющее большинство
пациенток было в возрасте от 31 до 34 лет: 141 (83%) и 173 (77%) в I и II группах
сравнения соответственно, p=0,3483. Обращает на себя внимание тот факт, что среди
11
изучаемых пациенток не было женщин до 27 лет. По-видимому, это связано со
сложившимися особенностями репродуктивного поведения современных российских
женщин.
По социальному и семейному статусу, характеру трудовой деятельности и
наличию профессиональных вредностей пациентки обеих изучаемых групп были
идентичны (p>0,05).
Анализ перенесенных общесоматических заболеваний и негинекологических
оперативных вмешательств показал, что женщины с ЛДЖ значимо чаще страдали
заболеваниями органов пищеварения: 66 (39%) в I группе сравнения против 54 (24%) во
II группе сравнения (2=10,06, p=0,0015). Это соответствует широко представленным и
многократно подтвержденным в различных исследованиях данным о том, что патология
желудочно-кишечного тракта является одной из главенствующих причин развития ДЖ
вследствие нарушения всасывания железа в кишечнике или его нефизиологических
потерь при поражении слизистой оболочки органов пищеварения [Жибурт Е.Б., 2002;
Андреичев Н.А. с соавт., 2009; Постникова С.Л. с соавт, 2010; Абдурахманов Д.Т., 2012;
Zhu A. et al., 2010]. Было установлено, что наиболее частой операцией являлась
аппендэктомия, выполненная в анамнезе у 39 (23%) и 61 (27%) пациенток I и II групп
сравнения соответственно (2=0,89, p=0,3453). Это закономерно, учитывая сведения
ВОЗ, согласно которым в 15% случаев после аппендэктомии у женщин формируется
непроходимость маточных труб с одной или двух сторон.
По характеру и частоте гинекологических заболеваний пациентки обеих групп
были сопоставимы (p>0,05), за исключением наличия рецидивирующего дисбиоза
влагалища, который достоверно чаще встречался среди женщин I группы сравнения: 133
(78%) против 142 (63%) во II группе сравнения (2=10,45, p=0,0012). Высокую частоту
бактериального вагиноза в анализируемых группах можно объяснить особенностями
изучаемого контингента: мы рассматривали только пациенток с ТБ, причинные факторы
которого прочно ассоциированы с нарушением микроэкологии влагалища [Целкович
Р.Б., 2004; Линева О.И., Шляпников М.Е., 2005; Мельников В.А. с соавт., 2007;
Спиридонова Н.В. с соавт., 2010, 2011, 2012; Gaudoin M et al., 1999; H. Sharma et al.,
2014]. В доступной литературе нам не встретилось обсуждения обнаруженного
повышения частоты бактериального вагиноза у небеременных женщин с ЛДЖ. Можно
предположить, что это обусловлено нарушением кишечной микробиоты (в связи с
различной патологией органов пищеварения), которая, как известно, тесно связана с
влагалищной [Логинов А.С. с соавт., 2000; Топчий Н.В., 2007; Попкова С.М. с соавт.,
2012]. Кроме того, имеющееся на фоне тканевого ДЖ угнетение функции
железосодержащих ферментов способствует снижению образования лейкоцитами
интерлейкина-1 - цитокина, принимающего участие в реализации неспецифических
защитных реакций [Helyar L. et al., 1987, Окороков А.Н., 2001], важных для
поддержания нормального состояния влагалищного биотопа.
При анализе частоты инфекций, передающихся половым путем, было
установлено, что наиболее часто встречающейся сексуально-трансмиссивной
инфекцией являлся хламидиоз: 103 (32%) случая в I группе сравнения и 170 (36%)
случаев во II группе сравнения (2=0,66, p=0,4181). Эти результаты закономерны и
вписываются в общемировую тенденцию: согласно данным ВОЗ, хламидиоз на
сегодняшний день является основной причиной воспалительных заболеваний органов
малого таза, и, как их следствия, ТБ.
12
При оценке менструальной функции около половины женщин указывали на
дисменорею различной степени выраженности, что, вероятно, связано с большим
процентом перенесенных инфекционно-воспалительных заболеваний органов малого
таза и гинекологических операций. На высокую частоту дисменореи среди пациенток,
планирующих ЭКО и ПЭ, указывают и другие авторы [Целкович Л.С. с соавт., 2013].
Кроме того, у пациенток с ЛДЖ менструации длятся дольше в среднем на 1 день,
причем у каждой четвертой женщины имеют место обильные выделения, что является
подтверждением многочисленных исследований, позиционирующих обильные и
длительные менструации у женщин фертильного возраста как одну из частых причин
развития ДЖ [Буданов П.В. с соавт., 2011; Садовникова И.И., 2012; Сарсания С.И. с
соавт., 2012].
Оценка репродуктивной функции показала, что средняя длительность бесплодия у
пациенток I группы сравнения составила 6,1±1,9 года, в то время как у женщин II
группы сравнения - 5,6±1,9 года (р=0,0982). Первичное бесплодие имело место у 70
(41%) пациенток I группы сравнения и 106 (47%) пациенток II группы сравнения,
вторичное бесплодие - у 100 (59%) и 119 (53%) женщин соответствующих групп
(2=1,38, p=0,24). Количество беременностей в анамнезе у одной пациентки со
вторичным бесплодием в I группе сравнения варьировало от 1 до 4, во II группе
сравнения - от 1 до 3. Роды в анамнезе отмечались только у 11 (12%) и 7 (6%) пациенток
соответствующих групп (2=2,32, p=0,1276).
Интересной находкой при изучении эндокринного статуса пациенток была
достоверная разница по уровню эстрадиола (Е2): у пациенток с ЛДЖ уровень гормона
был в 1,9 раза ниже, чем у пациенток без ЛДЖ, при этом средние значения Е2 в
изучаемых группах вкладывались в нормативные. Полученные различия можно
объяснить следующим образом. Как известно, у женщин репродуктивного возраста
уровень Е2 в плазме крови колеблется в зависимости от фазы менструального цикла: с
начала цикла и до поздней фолликулиновой фазы концентрация Е2 нарастает, сразу
после овуляции уровень гормона несколько снижается, но затем определяется второй
подъём, после чего спад концентрации Е2 продолжается до конца лютеиновой фазы. По
некоторым данным [Dacks P.A., 2012, Ikeda Y. et al., 2012, Hamad M. et al., 2013], Е2
служит ингибитором транскрипции гепсидина, который, в свою очередь, является
негативным регулятором гомеостаза железа в организме. В результате реализации
данного механизма увеличивается всасывание железа в кишечнике и компенсируются
потери железа за время менструации. Более низкий уровень Е2 может являться одной из
причин ЛДЖ у женщин репродуктивного возраста.
При изучении диагностической ценности клинических проявлений ЛДЖ
выяснено, что Se подавляющего большинства анализируемых симптомов в IV и V
группах сравнения составила не более 40% за исключением ломкости, истончения,
поперечной исчерченности ногтей (Se 46%, Sp 82%); головных болей (Se 59%, Sp 54%);
общей слабости, утомляемости (Se 49%, Sp 57%); частых простуд (Se 64%, Sp 67%).
Кроме того, вероятность наличия и отсутствия ЛДЖ у пациенток с проявлением и,
соответственно, отсутствием конкретного симптома сидеропении, а также
диагностическая точность симптомов и Youden-индекс оказались невысокими.
Учитывая, что минимальные требования, которым должен соответствовать
скрининговый метод диагностики ДЖ, это Se 80% и Sp 50% [Ullrich C. et al., 2005],
становится понятно, что даже наиболее чувствительные симптомы не могут быть
использованы для надежной диагностики ДЖ. Наше мнение совпадает с мнением
других исследователей [Бурлев В.А. с соавт., 2004, 2006; Шехтман М.М., 2005; Серов
13
В.Н. с соавт., 2006, 2008, 2010; Коноводова Е.Н. с соавт., 2008; Хамадьянов У.Р. с соавт.,
2009; Буданов П.В. с соавт., 2011; Шевелева Т.М. с соавт., 2012].
Полученные нами сведения при изучении диагностической ценности предикторов
ДЖ у женщин репродуктивного возраста с ТБ (таблица 3) подтвердили ассоциацию
ЛДЖ с описанными в доступной литературе факторами риска ДЖ [Пахмутова О.А.,
2008; Sandberg A.S., 2002; Hunt J.R., 2003; Afsana K. et al., 2004; Ma G. et al., 2005, 2007;
Grant C.C. et al., 2007; Ziegler E.E., 2011; Uijterschout L. et al., 2013].
Таблица 3 - Риск реализации ЛДЖ у женщин с ТБ в зависимости от наличия
предикторов ДЖ
Предиктор ДЖ
Общее количество
пациенток (n=163)
(1)
(2)
Уровень СФ, нг/мл
(M±S)
ОШ
95% ДИ
абс. % абс. %
(1)
(2)
Более
низкий 39
24 124 76 26,3±19,5
47,2±28,2*
8,8
5,3-15,5
социальный статус (А)
Чрезмерное
76
47
87
53 24,4±16,3
50,7±28,3*
4,8
2,4-9,9
употребление кофе (В)
Превалирование
38
23 125 77 30,9±24,6 45,6±27,9**
4
1,7-9,6
молочно-растительной
пищи (С)
Интенсивные
занятия 25
15 138 85 26,6±20,9 45,0±28,1**
5,4
2,2-13,8
спортом (D)
Длительность
48
29 115 71 36,8±12,9 44,3±21,2**
2,3
1,2-4,16
менструации>5 дней (I)
Обильные выделения (F)
36
22 127 88 25,6±15,4
44,1±27,8*
7,1
4-16,4
Наличие
заболеваний 49
30 114 70 34,3±17,7 41,4±21,5**
2
1,2-4,0
ЖКТ (G)
(1) - пациентки, подверженные влиянию отслеживаемого предиктора ДЖ; (2) - пациентки, не
подверженные влиянию отслеживаемого предиктора ДЖ.; * - p<0, 001; ** p<0, 05
Для определения возможности прогнозирования ЛДЖ у пациенток с ТБ была
построена математическая модель на основе бинарной логистической регрессии
(таблица 4), которая позволяет предсказывать параметр с бинарным откликом по одной
или нескольким объясняющим переменным. Вероятность наличия ЛДЖ у пациентки с
ТБ вычислялась по формуле бинарной логистической регрессии:
р=
(1)
В свою очередь, параметр beta рассчитывался по формуле:
Beta=Е+1,9657×А+0,9302×B+0,6111×С+1,3433×D+2,1402×I+1,4563×F+1,2242×G (2)
В качестве точки разделения для отнесения пациентки с ТБ в группу с
отсутствием или наличием ЛДЖ было принято р=0,5, так как этому значению
соответствовали наиболее оптимальные показатели Se и Sp - 88% и 74% соответственно.
При значении p меньше 0,5 предполагалось отсутствие ЛДЖ, больше 0,5 - его наличие.
ROC-кривая для полученной математической модели представлена на рисунке 3.
Из рисунка 3 видно, что показатель AUC - площадь под кривой - для выбранной модели
составил 0,9028, что говорит об отличном качестве модели. Чтобы максимально
адаптировать описанную выше возможность прогнозирования ЛДЖ к практической
деятельности врача, нами была разработана и зарегистрирована "Программа для
14
Таблица 4 - Математическая модель прогнозирования ЛДЖ у пациенток с
ТБ, исходя из данных анамнеза
Предиктор
(регрессор)
Свободный член (Е)
Условия проживания
(А)
Количество
менструальных
выделений (В)
Количество
беременностей в
анамнезе (С)
Количество чашек
кофе и чая в день (D)
Интенсивные занятия
спортом (I)
Преобладание
молочно-растительной
пищи в рационе (F)
Частые простуды (G)
Коэффициенты Стандартная
χ2
p
Cтандартизованные
для
ошибка
коэффициенты
предикторов
регрессии
- 9,4774
1,4970
40,0819 <0,0001
1,9657
0,5381
13,3425 0,0003
0,4596
0,9302
0,3552
6,8592
0,0088
0,3330
0,6111
0,2563
5,6841 0,0171
0,2937
1,3433
0,3311
16,4562 <0,0001
0,5562
2,1402
0,6502
10,8347 0,0010
0,4464
1,4563
0,5066
8,2623
0,0040
0,3648
1,2242
0,4608
7,0581
0,0079
0,3377
Рисунок 3
RОС- кривая для полученной математической модели
прогнозирования наличия латентного дефицита железа у женщин репродуктивного
возраста" (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №
2014614686), позволяющая быстро рассчитать индивидуальную вероятность наличия
данного состояния у конкретной пациентки. Таким образом, располагая сравнительно
небольшим набором анамнестических данных, ассоциированных с ЛДЖ, с помощью
предложенной нами программы можно надежно отбирать пациенток для лабораторного
обследования на предмет наличия ЛДЖ.
У пациенток I и II групп сравнения была проанализирована частота наступления
беременности в результате ЭКО и ПЭ в расчете на ПЭ (рисунок 4).
15
100%
68,3
50%
31,7
45,1
54,9
55,1
Беременность не наступила
44,9
Беременность наступила
0%
I группа
II группа
сравнения сравнения
Всего
Рисунок 4
Частота достигнутых клинических беременностей (%) у пациенток
анализируемых групп
У пациенток I группы сравнения клиническая беременность была достигнута в 51
(31,7%) случае, что было значимо ниже, чем среди пациенток II группы сравнения (116
случаев, или 54,9%), 2=20,04, p≤0,0001. Анализ ассоциативной связи между
достигнутыми клиническими беременностями и наличием ЛДЖ показал "умеренную"
отрицательную ассоциацию между этими показателями: rs=-0,27 (95% ДИ: -0,07; -0,29),
p=0,0009.
Проведенный нами подробный анализ клинических, анамнестических и
лабораторно-инструментальных
данных
пациенток
позволяет
обоснованно
предполагать, что шансы на наступление беременности в программе ЭКО и ПЭ в
изучаемых группах были равны, так как группы сравнения были практически
идентичны по факторам, влияющим на результативность данного метода лечения
инфертильности (возраст, ИМТ, причина бесплодия, его длительность, частота и
характер перенесенной гинекологической и экстрагенитальной патологии, в том числе
инфекционного генеза, частота и характер хирургических вмешательств). Кроме того,
часть условий, уравнивающих вероятность наступления беременности в анализируемых
группах, были учтены нами в критериях включения в данное исследование.
Таким образом, найденная значимая разница в количестве достигнутых
беременностей была связана с гетерогенностью сравниваемых групп по наличию ЛДЖ.
В доступной литературе нам не встретилось исследований, обсуждающих влияние ЛДЖ
на результативность ЭКО и ПЭ. Известно, что тканевой ДЖ обусловливает
функциональную
неполноценность
многочисленных
железосодержащих
и
железозависимых структур организма, в частности, окислительно-восстановительных
ферментов: каталазы, цитохромов, миелопероксидазы, дегидрогеназ и других
ферментных систем, обеспечивающих адекватное функционирование любой живой
клетки, стационарный уровень миелоперекисей, антиоксидантной защиты,
детоксикационную функцию [Тихомиров А.Л. с соавт., 2011; Strai S.K.S. et al., 2002].
Мы предполагаем, что одним из проявлений неполноценности ферментных систем
могут явиться нарушения прикрепления эмбриона к материнскому эндометрию, и, в
конечном итоге, отсутствие и потери беременности. Установлено, что самым первым
признаком имплантации служит повышение проницаемости сосудов, которое
опосредовано простагландинами [Simon C. et al., 2000]. Первые две стадии синтеза
последних обеспечиваются циклооксигеназами, имеющими два активных центра с
различной ферментативной активностью - пероксидазной и циклооксигеназной. В
составе пероксидазного центра находится гем, благодаря чему центр имеет широкую
субстратную специфичность. Именно от пероксидазной активности зависит активация
всего фермента [Цаплина Л.А., 2007], которая может быть затруднена при ЛДЖ.
16
Исследованиями ряда авторов отмечено ухудшение качества эндометрия и повторные
неудачи ЭКО и ПЭ в связи с нарушением синтеза простагландинов [Achache H. et al.,
2010], а также решающая роль циклооксигеназы-2 в успешной инвазии бластоцисты
[Numao S. et al. 2011; Xiao Y. et al., 2014].
В определенной степени более низкая эффективность ЭКО и ПЭ может
объясняться значимо чаще встречающимся у пациенток с ЛДЖ бактериальным
вагинозом. По данным ряда авторов [Анкирская А.С. с соавт., 2004; Кремлева Е.А. с
соавт., 2010], бактериальный вагиноз снижает эффективность ЭКО и ПЭ в связи с
созданием
условий
для
инфицирования
эндометрия
условно-патогенными
микроорганизмами и нарушениями баланса в системе цитокинов, являющейся одним из
важных звеньев эмбриоматеринского взаимодействия.
Анализируя особенности течения I триместра достигнутых методом ЭКО и ПЭ
беременностей, мы нашли, что самыми частым акушерским осложнением в обеих
группах сравнения явилась угроза прерывания беременности (таблица 5).
Таблица 5 - Структура и частота осложнений I триместра индуцированных
беременностей у пациенток с предшествующим ТБ в зависимости от наличия ЛДЖ
Осложнения I триместра
Синдром гиперстимуляции яичников средней
степени тяжести
Эктопическая беременность
Многоплодие
Угроза прерывания беременности
Ранний токсикоз беременных
Дисбиоз влагалища
Отслойка хориона с формированием
ретрохориальной гематомы
Неразвивающаяся беременность
Самопроизвольный выкидыш
Активация экстрагенитальной патологии
инфекционного генеза
ЖДА к концу I триместра
I группа
сравнения
(n=51)
абс.
%
II группа
сравнения
(n=116)
абс.
%
p
I-II
1
2
1
1
0,8641
2
11
39
18
35
17
4
22
76
35
69
34
4
30
67
37
39
22
3
26
58
32
34
19
0,7642
0,5527
0,0207
0,6670
0,0000
0,0433
8
10
9
16
20
18
16
7
8
14
6
7
0,7211
0,0445
0,0343
6
20
4
5
0,0099
ЛДЖ может выступать дополнительным патогенетическим фактором развития
угрозы выкидыша, так как из-за низкого уровня СФ (мощнейший ангиогенный фактор
за счет способности связывать высокие концентрации кининогена, индуцировать
пролиферацию эндотелиоцитов и образование сосудов) имеет место несовершенство
плацентарного ангиогенеза [Domenico I.D. et al., 2009]. Повышение частоты дисбиоза
влагалища на фоне ЛДЖ с высокой степенью достоверности было отмечено и другими
исследователями [Verstraelen Н. et al., 2005]. Значимое повышение обострений
экстрагенитальной патологии инфекционного генеза на фоне ЛДЖ может быть связано
с угнетением фагоцитарной и бактерицидной активности лейкоцитов. Значимо более
частое развитие ЖДА к концу I триместра гестации в I группе сравнения (у каждой
пятой пациентки с сохраненной беременностью) закономерно, учитывая полное
истощение запасов железа еще до беременности и растущие потребности организма.
Анализируя исходы достигнутых беременностей, мы нашли, что в I группе
сравнения роды произошли у 27 (53%) пациенток, а во II группе сравнения - у 81 (70%),
2=4,42, p=0,0355 (рисунок 5).
17
II группа
сравнения
(n=81)
38 полных недель и более
28-37 недель
22 полные недели - 27 недель
0%
20%
40%
60%
80% 100%
I группа
сравнения
(n=27)
Рисунок 5
Частота родов (%) в зависимости от гестационного срока у пациенток с
достигнутыми путем ЭКО и ПЭ беременностями I и II групп сравнения
В I группе сравнения в 2,7 раз чаще встречались преждевременные роды (p<0,05).
Вероятно, полученная на фоне ЛДЖ разница в частоте родов связана, в том числе, с
более ранней манифестацией анемии и развитием характерных для нее осложнений,
способствующих неблагополучным исходам.
Для изучения эффективности коррекции ЛДЖ у женщин фертильного возраста с
ТБ на этапе подготовки к процедуре ЭКО была сформирована III группа сравнения, в
которую вошли 42 пациентки с ТБ и ЛДЖ. По возрасту, социальному и семейному
положению, общесоматическому статусу, гинекологической патологии, характеру
перенесенных оперативных вмешательств, особенностям менструальной
и
репродуктивной функции, эндокринологическому статусу пациентки III группы
сравнения были идентичны женщинам I группы сравнения (p>0,05) и имели те же
отличительные особенности в связи с наличием ЛДЖ: достоверно более высокую
частоту заболеваний желудочно-кишечного тракта и дисбиотических состояний
влагалища, более обильные и длительные менструации, сниженный уровень Е2 (p<0,05).
Мы установили, что на фоне коррекции ЛДЖ у пациенток частота наступления
беременности при ЭКО и ПЭ повысилась в 1,6 раза по сравнению с женщинами, не
получавшими таковой. Кроме того, снизилась частота угрозы выкидыша - в 1,6 раза,
дисбиоза влагалища - в 1,8 раза, ранних репродуктивных потерь - в 2,6 раза, и в 95% не
наблюдалось случаев развития ЖДА в I триместре (p<0,05). Роды у пациенток III
группы регистрировались в 1,7 раза чаще по сравнению с пациентками I группы
(p<0,05). Расчетные показатели эффекта коррекции ЛДЖ представлены в таблице 6.
Таблица 6 - Показатели эффекта коррекции ЛДЖ в III и I группах cравнения
Группы
сравнения
ЧИЛ
%
Показатели
ЧИК СОР, % САР, %
ЧБНЛ
ОШ
2
%
95%ДИ
95%ДИ
95%ДИ
95%ДИ
Частота наступления клинической беременности
p
III и I
49
68
28
2-49
19
5
3-35
3-33
Частота родов
0,44
0,22-0,89
5,44
0,0197
III и I
19
47
60
24-84
28
3-46
0,25
0,08-0,9
4,91
0,0267
3
2-30
Пациентки III группы по сравнению с пациентками I группы имели
неблагоприятные исходы (отсутствие наступления беременности и родов) значимо реже
(49% и 68% против 19% и 47% соответственно). Так как значение СОР 25 - 50% очень
часто, а более 50% всегда соответствует клинически значимому эффекту [Котельников
Г.П., Шпигель А.С., 2012], можно заключить, что полученные нами СОР 28% и 60% для
отсутствия наступления беременности и родов соответственно имеют клиническую
значимость. САР, наиболее точно отражающее эффективность лечения, составило 19 %
18
и 28% для соответствующих неблагоприятных исходов в III и I группах сравнения.
Параметры ЧБНЛ означают, что для предотвращения одного неблагоприятного исхода отсутствия наступления беременности и завершения ее родами - необходимо пролечить
5 и 3 пациенток соответственно.
Анализ результатов, полученных в ходе выполнения исследования, позволил
разработать и предложить для внедрения в практику алгоритм диагностики и лечения
ЛДЖ у пациенток с ТБ на дотрансферном этапе ЭКО и ПЭ (рисунок 6).
ВКЛЮЧЕНИЕ ПАЦИЕНТКИ С ТБ В ПРОГРАММУ ЭКО и ПЭ
Сбор
анамнестических
данных
Заполнение анкеты,
оценивающей
факторы риска ДЖ
Общий анализ крови на
автоматическом гематологическом
анализаторе
Показатели в
пределах
средних
значений
Показатели на
нижней границе
нормы
Оценка факторов риска
ЛДЖ: - условия проживания
-количество:
RBC - 3,75 -33,9×
- менструальных выделений
- беременностей в анамнезе
-чашек кофе в день
-часов физической нагрузки
-преобладание в рационе
молочно-растительной пищи
-частые простуды
Критерии:
Hb - 115-125 г/л;
RBC - 3,75 -3,9×1012/л;
Ht - 35,5-37%
Показатели,
характерные
для ЖДА
Лечение согласно
общепринятым
стандартам под
контролем анализов
Индивидуальное прогнозирование наличия ЛДЖ по имеющимся факторам
риска (программа для ЭВМ № 2014614686)
Риск наличия ЛДЖ<0,5
ПЭ
Риск наличия ЛДЖ>0,5
Подтверждение предполагаемого диагноза
Назначение
витаминноминеральных
комплексов с
железом в
программе
подготовки
Исследование
лабораторных
показателей обмена
железа
ЛДЖ нет
Контроль Hb,
RBC, Ht, СФ,
КНТ, СЖ через 6
недель коррекции



ЛДЖ есть
Критерии:
СФ - 16-30 нг/мл,
КНТ≤20%;
СЖ≤12,5 мкмоль/л
-поиск причины ДЖ;
-консультации специалистов
по показаниям
Устранение/коррекция выявленной причины ДЖ;
рекомендации по коррекции питания и образа жизни;
назначение железа протеин сукцинилата по 15 мл в
день в течение 6 недель
Рисунок 6.
Алгоритм диагностики и коррекции ЛДЖ у пациенток с ТБ на дотрансферном
этапе ЭКО и ПЭ
19
Таким образом, своевременная диагностика и коррекция ЛДЖ у пациенток с ТБ
позволяет улучшить результативность лечения у них инфертильности методом ЭКО и
ПЭ путем повышения частоты наступления беременности и завершения ее родами, а
также снижения частоты угрозы выкидыша, ранних репродуктивных потерь и дисбиоза
влагалища.
ВЫВОДЫ
1.
Распространенность железодефицитных состояний среди пациенток с бесплодием
трубного происхождения, готовящихся к ЭКО и ПЭ, составляет 49%, из которых 11%
приходится на железодефицитную анемию, а 38% - на латентный дефицит железа.
Средние значения лабораторных показателей у пациенток с латентным дефицитом
железа: RBC -3,91±0,15×1012 /л, Нb - 123,67±6,9 г/л, Нt - 36,32±0,37%, СЖ - 12,58±2,13
мкмоль/л, СФ - 19,56±5,39 нг/мл, КНТ - 14,39±2,07%.
2.
Клинические проявления сидеропенического синдрома не обладают
достаточными операционными характеристиками в качестве диагностических тестов,
поэтому не могут обеспечить надежное распознавание латентного дефицита железа,
тогда как комплексная оценка факторов риска латентного дефицита железа с
использованием бинарной логистической регрессии позволяет прогнозировать наличие
данного состояния с вероятностью 90,1%. Рассчитанный по показателю ОШ и его ДИ
риск развития латентного дефицита железа при относительно неблагополучных
условиях проживания возрастает в 8,8 (95% ДИ: 5,3-15,5) раз, при чрезмерном
употреблении танинсодержащих напитков - в 4,8 (95% ДИ: 2,4-9,9) раза, при
преобладании в каждодневном рационе молочно-растительной пищи - в 4 (95% ДИ: 1,79,6) раза, при интенсивных физических нагрузках - в 5,4 (95% ДИ: 2,2-13,8) раза, при
длительности менструации более 5 дней - в 2,3 (95% ДИ: 1,2-4,16) раза, при обильных
менструальных выделениях - в 7,1 (95% ДИ: 4-16,4) раза, при наличии заболеваний
желудочно-кишечного тракта - в 2 раза (95% ДИ: 1,2-4,0).
3.
У пациенток с трубным бесплодием на фоне латентного дефицита железа при
условии коррекции последнего на дотрансферном этапе, а также при отсутствии
данного состояния наступление клинической беременности в программах ЭКО и ПЭ
наблюдается с сопоставимой частотой, в то время как у пациенток с латентным
дефицитом железа без коррекции частота наступления беременности в 1,7 раза ниже.
4.
Осложнения I триместра гестации на фоне коррекции латентного дефицита
железа и при его отсутствии регистрируются с одинаковой частотой. Отсутствие
коррекции данного состояния приводит к увеличению частоты угрозы прерывания
беременности в I триместре в 1,3 раза, дисбиоза влагалища - в 2 раза, активации
экстрагенитальной патологии инфекционного генеза - в 2,6 раза. Кроме того, на фоне
латентного дефицита железа у пациенток с удачными попытками ЭКО и ПЭ в 4 раза
чаще наблюдается развитие железодефицитной анемии к концу I триместра
беременности.
5.
Исходом достигнутых на фоне латентного дефицита железа беременностей в 1,7
раза чаще, чем при отсутствии данного состояния, являются ранние репродуктивные
потери. У пациенток с латентным дефицитом железа завершение полученных методом
ЭКО и ПЭ беременностей родами регистрируется в 1,5 раза реже по сравнению с
женщинами без его лабораторных признаков, причем в 2,7 раза чаще это
преждевременные роды.
6.
При осуществлении подготовки пациенток с трубным бесплодием к программам
ЭКО и ПЭ в рамках предложенного алгоритма диагностики и коррекции латентного
20
дефицита железа на дотрансферном этапе снижение абсолютного и относительного
рисков неблагоприятных исходов составляет: для отсутствия наступления клинической
беременности - 19% (95% ДИ: 3-35) и 28% (95% ДИ: 3-46), для отсутствия завершения
достигнутой беременности родами - 28% (95% ДИ: 3-46) и 60% (95% ДИ: 24-84)
соответственно. Кроме того, на фоне коррекции латентного дефицита железа в 1,6 раза
реже, чем без вмешательства, наблюдается угроза прерывания достигнутых методом
ЭКО и ПЭ беременностей, в 2,6 раза реже случаются ранние репродуктивные потери, в
1,8 раза реже в течение I триместра гестации регистрируется дисбиоз влагалища, а
развитие железодефицитной анемии наблюдается только у каждой двадцатой
пациентки.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
При включении женщин с трубным бесплодием в программу ЭКО и ПЭ
необходима диагностика у них латентного дефицита железа путем определения
следующих лабораторных параметров - RBC, Hb, Ht, CЖ, СФ, КНТ. При наличии у
пациентки данного состояния их значения находятся в указанных пределах: Hb - 115125 г/л, RBC - 3,75 -3,9×1012/л, Ht - 35,5-37%, СФ - 16-30 нг/мл, КНТ≤20%, СЖ≤12,5
мкмоль/л.
2.
Индивидуальное прогнозирование наличия латентного дефицита железа у
женщины с бесплодием трубного происхождения на основании оценки анамнестических
данных (программа для ЭВМ № 2014614686) предоставляет возможность
дифференцированного подхода к проведению лабораторного обследования пациенток.
3.
Препаратом выбора для медикаментозной коррекции латентного дефицита железа
может являться железа протеин сукцинилат, назначаемый на дотрансферном этапе ЭКО
и ПЭ в соответствии со следующей схемой: по 15 мл в день в течение 6 недель под
контролем лабораторных показателей накануне ПЭ.
4.
При коррекции латентного дефицита железа у пациенток с трубным бесплодием
на дотрансферном этапе ЭКО и ПЭ наряду с назначением препарата железа необходимо
активно использовать общие лечебно-оздоровительные мероприятия, заключающиеся в
полном или частичном устранении выявленных факторов риска дефицита железа и
нормализации рациона питания у конкретной пациентки.
5.
Тактика дальнейшего ведения пациенток в зависимости от исхода лечения
бесплодия методом ЭКО и ПЭ:
1) в случае отсутствия беременности в настоящей попытке ЭКО и ПЭ - после окончания
курса приема железа протеина сукцинилата продолжить прием препаратов железа и
фолиевой кислоты в интермиттирующем режиме (60 мг элементарного железа и 2,8 мг
фолиевой кислоты 1 раз в неделю в течение 3 месяцев, затем перерыв 3 месяца с
возобновлением приема в дальнейшем по указанной схеме).
2) В случае наступления беременности в настоящей попытке ЭКО и ПЭ - стандартное
дородовое наблюдение (контроль клинического анализа крови - 1 раз в 4 недели, СФ,
СЖ и КНТ - 1 раз в 12 недель). При отсутствии лабораторных признаков
железодефицитного состояния - прием витаминно-минеральных комплексов для
беременных, содержащих не менее 20 мг элементарного железа. При появлении
лабораторных признаков ЛДЖ - прием препаратов железа в суточной дозе,
соответствующей 50-100 мг элементарного железа, в течение 6 недель (контроль
клинического анализа крови - 1 раз в 2 недели, СФ, СЖ и КНТ - 1 раз в 8 недель).
21
3) При отсутствии у пациенток с трубным бесплодием латентного дефицита железа на
этапе включения в программу ЭКО и ПЭ необходимо назначение им витаминноминеральных комплексов, содержащих не менее 20 мг железа, в рамках догестационной
подготовки.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Самыкина, О.В. Латентный дефицит железа - фактор, негативно влияющий на
результативность метода экстракорпорального оплодотворения [Текст] / О.В.
Самыкина, В.А. Мельников, С.А. Скворчевская // Материалы V Всерос. конгр.
"Амбулаторно-поликлиническая помощь – в эпицентре женского здоровья". – М., 2013.
– С. 242–244.
2. Самыкина, О.В. Особенности I триместра индуцированной беременности у пациенток
с латентным дефицитом железа [Текст] / О.В. Самыкина, В.А. Мельников // Актуальные
проблемы дополнительного профессионального образования и здравоохранения:
Материалы межрег. науч.-практ. конф. – Самара, 2013. – С. 303–305.
3. Самыкина, О.В. Влияние скрытого дефицита железа у женщин первого триместра
беременности на акушерские и перинатальные осложнения [Текст] / О.В. Самыкина,
В.А. Мельников, С.А. Скворчевская // Материалы II Всерос. междисципл.
образовательного конгр. "Осложненная беременность и преждевременные роды: от
науки к практике". – М., 2013. – С. 92–93.
4. Самыкина, О.В. Распространенность латентного дефицита железа у женщин с
бесплодием города Самары [Электронный ресурс] / О.В. Самыкина, В.А.
Мельников, С.А. Скворчевская // Электрон. науч. журн. Современные проблемы
науки и образования. – 2013. – № 1. – Режим доступа : www.science-education.ru/1078349, свободный. – Загл. с экрана (дата обращения: 01.01.2014).
5. Самыкина, О.В. Некоторые осложнения индуцированной беременности в зависимости
от наличия латентного дефицита железа [Текст] / О.В. Самыкина, В.А. Мельников, С.А.
Скворчевская // Материалы II Всерос. междисципл. образовательного конгр.
"Осложненная беременность и преждевременные роды: от науки к практике". – М.,
2013. – С. 91–92.
6. Самыкина, О.В. Частота наступления беременности у женщин с латентным
дефицитом железа в программах ЭКО [Текст] / О.В. Самыкина, В.А. Мельников,
С.А. Скворчевская // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 3, (ч. 1). – С.
114–116.
7. Самыкина, О.В. Осложнения I триместра индуцированной беременности у женщин с
латентным дефицитом железа [Текст] / О.В. Самыкина // Материалы XIV Всерос. науч.
форума "Мать и дитя". – М., 2013. – С. 172–173.
8. Самыкина, О.В. Влияние латентного дефицита железа у женщин с бесплодием на
частоту наступления беременности в программах ЭКО [Текст] / О.В. Самыкина //
Аспирантский вестник Поволжья. – 2013. – № 1/2. – С. 108–111.
9. Самыкина, О.В. Особенности течения беременности, полученной методом ЭКО, на
фоне латентного дефицита железа [Текст] / О.В. Самыкина // Аспирантские чтения-2013.
Материалы Всерос. конф. с междунар. участием "Молодые ученые - медицине". –
Самара, 2013. – С. 129–133.
10. Самыкина, О.В. Частота наступления беременности у пациенток с трубноперитонеальным бесплодием в программах ЭКО на фоне коррекции латентного
22
дефицита железа [Текст] / О.В. Самыкина, Я.А. Зазулина // VIII междунар. конгр. по
репродуктивной медицине. Сб. тез. – М., 2014. – С. 258–259.
11. Самыкина, О.В. Результативность ЭКО и осложнения I триместра
индуцированной беременности у женщин с латентным дефицитом железа [Текст] /
О.В. Самыкина // Вестник Российского университета дружбы народов. Сер.
Медицина. – 2013. – № 5. – С. 28–33.
12. Самыкина, О.В. Возможности клинической диагностики латентного дефицита
железа у женщин с трубным бесплодием на амбулаторно-поликлиническом этапе
[Текст] / О.В. Самыкина, В.А. Мельников, Я.А. Зазулина // Юбилейный Всерос. конгр. с
междунар. участием "Амбулаторно-поликлиническая помощь – в эпицентре женского
здоровья". Сб. тез. – М., 2014. – С. 255–257.
13. Самыкина, О.В. Клинические аспекты течения беременности, полученной методом
ЭКО, на фоне латентного дефицита железа [Текст] / О.В. Самыкина, Я.А. Зазулина, С.А.
Скворчевская // Бюл. Северного государственного медицинского университета. – 2014. –
№ 1, (вып. XXXII). – С. 132–133.
14. Самыкина, О.В. Оптимизация подготовки пациенток с бесплодием и
железодефицитным состоянием к процедуре ЭКО [Текст] / О.В. Самыкина, Я.А.
Зазулина, С.А. Скворчевская // Медицинская наука : взгляд в будущее : материалы II
межрег. науч.-практ. конф. молодых ученых и специалистов. – Ставрополь : Изд-во
СтГМУ, 2014. – C. 372–375.
15. Самыкина, О.В. Особенности наступления беременности в программах ЭКО при
наличии железодефицитного состояния [Текст] / О.В. Самыкина, Я.А. Зазулина, С.А.
Скворчевская // Теоретические и прикладные исследования в области естественных и
гуманитарных наук. Всерос. научно-практ. конф.: сб. науч. тр. / под ред. Л.И.
Меньшиковой, А.Н. Ходусова, О.А. Затепякина [и др.]. – Прокопьевск, 2014. – С. 7–11.
16. Самыкина, О.В. Стратегия повышения результативности экстракорпорального
оплодотворения у женщин с трубным бесплодием и латентным дефицитом железа в
условиях центра вспомогательной репродукции [Текст] / О.В. Самыкина, Я.А. Зазулина,
С.А. Скворчевская // Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его
здоровье : Тез. XVII Всерос. медико-биологической конф. молодых исследователей. –
СПб. : Изд-во СПбГУ, 2014. – С. 387–388.
17. Особенности клинической диагностики латентного дефицита железа у женщин с
трубным бесплодием [Текст] / О.В. Самыкина, Я.А. Зазулина, С.А. Скворчевская [и др.]
// Междунар. научно-исследовательский журнал. – 2014. – № 3(22), Ч. 4. – С. 106.
АВТОРСКИЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА
1. Программа для прогнозирования наличия латентного дефицита железа у женщин
репродуктивного возраста [Текст] : свидетельство о гос. рег. программы для ЭВМ / В.А.
Мельников, О.В. Самыкина, С.А. Скворчевская, А.Н. Маркелова, Я.А. Зазулина, С.А.
Рябова ; ГБОУ ВПО "Самарский государственный медицинский университет"
Министерства здравоохранения РФ. – дата рег.: 06.05.2014; номер и дата поступления
заявки: 2014612882 03.04.2014; опубл. 20.06.14; Реестр программ для ЭВМ. – 1 с.
23
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВРТ - вспомогательные репродуктивные
технологии
ДЖ - дефицит железа
ДИ - доверительный интервал
Е2 - эстрадиол
ЖДА - железодефицитная анемия
ЖДС - железодефицитное состояние
ИМТ - индекс массы тела
КНТ - коэффициент насыщения
трансферрина железом
ЛДЖ - латентный дефицит железа
ОШ - отношение шансов
ПЭ - перенос эмбрионов
САР - снижение абсолютного риска
СЖ - сывороточное железо
СОР - снижение относительного риска
СФ - сывороточный ферритин
ТБ - трубное бесплодие
ЧБНЛ - число больных, которых
необходимо лечить
ЧИК - частота исходов в группе
контроля
ЧИЛ - частота исходов в группе лечения
ЭКО - экстракорпоральное
оплодотворение
RBC - red blood cells - эритроциты
Se -sensitivity - чувствительность
Sp - specificity - специфичность
Самыкина Ольга Викторовна
ВЛИЯНИЕ ЛАТЕНТНОГО ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА У ЖЕНЩИН С
ТРУБНЫМ БЕСПЛОДИЕМ НА РЕЗУЛЬТАТИВНОСТЬ МЕТОДА
ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ
14.01.01 – Акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Подписано в печать 11.11.2014 г.
Формат 60х80/16. Объем 1 усл. печ. л. Тираж 100 экз.
Бумага офсетная. Печать оперативная.
Отпечатано в ООО «Типография ЦПР»
443013, г. Самара, Московское шоссе, 3.