каталог;pdf

ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
медицинский
cовет
№5
2014
Е.В. ПОПОВА 1, 2, к.м.н., А.А. ЯЛЫМОВ 1, 3, к.м.н., А.Н. БОЙКО 1, 2, д.м.н., профессор, М.В. ДАВЫДОВСКАЯ 1, 2, д.м.н., профессор,
Е.В. КОЛЬЯК 1, к.м.н., О.В. ТРАКТИРСКАЯ 1, 3, Н.В. ХАЧАНОВА 1, 2, к.м.н., С.Г. ЩУР 1, к.м.н.
1 ГБУЗ «ГКБ №24 ДЗМ, филиал №1» (МГЦРС)
2 Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова
3 Кафедра терапии и семейной медицины ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова
ФИНГОЛИМОД
В ЛЕЧЕНИИ РЕМИТТИРУЮЩЕГО
РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА:
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ В МОСКОВСКОМ ГОРОДСКОМ ЦЕНТРЕ
РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
В Московском городском центре рассеянного склероза с января 2012 г. 13 больным ремитирующим
РС с неэффективностью терапии ПИТРС 1-й линии проводилось лечение препаратом финголимод
(Гилениа). За год терапии у данной группы больных было отмечено достоверное снижение частоты
обострений с 2,54 ± 0,97 до 0,15 ± 0,38 (р  0,0001) в год, отсутствие прогрессирования
инвалидизации по шкале EDSS. Отмечалась удовлетворительная переносимость и безопасность
терапии, отсутствовали клинически значимые отклонения гематологических показаний и
офтальмологических осложнений. С учетом возможных рисков развития преходящей синусовой
брадикардии проводилось тщательное обследование больных РС перед началом терапии препаратом
финголимод, а также кардиологический мониторинг приема первой дозы в течение первых 6 ч
с момента начала терапии. В ходе мониторинга в 30,76% случаев на 3–4-й ч регистрировалось
снижение ЧСС в пределах допустимых значений (не требующее медикаментозного вмешательства)
и к 6-му ч отмечалось восстановление ЧСС до исходных значений.
Ключевые слова: ремитирующий рассеянный склероз,
препараты, изменяющие течение рассеянного склероза,
финголимод, суточное мониторирование ЭКГ
первой линии ПИТРС предназначены для подкожного введения, и их длительное применение может приводить к развитию местных побочных эффектов, что способствует снижению приверженности больных к терапии [2]. Одной из возможностей повышения приверженности к терапии является
разработка новых препаратов с удобной формой примене-
Р
ассеянный склероз (РС) – это хроническое заболевание центральной нервной системы, характеризующееся выраженным клиническим разнообразием,
не всегда предсказуемым течением и неблагоприятным
прогнозом. История изучения РС начинается со второй
половины XIX в., когда французский патологоанатом
Ж. Крювелье в анатомическом атласе впервые описал пятнистый, или островковый, склероз. Однако только с конца
XX в. начали применять препараты, изменяющие течение
РС (ПИТРС). С момента регистрации первого препарата в
1993 г. был совершен серьезный прорыв в терапии данного заболевания. К настоящему времени появился целый
ряд препаратов (иммуномодуляторы), обладающих
эффективностью, доказанной результатами многолетних
международных клинических исследований. Однако они
не способны полностью излечить заболевание, хотя и
предупреждают во многих случаях возникновение обострений, уменьшая выраженность симптомов и замедляя
прогрессирование заболевания.
Терапия РС для достижения хорошего результата должна
быть длительной и непрерывной. В то же время препараты
Терапия РС для достижения хорошего
результата должна быть длительной
и непрерывной, в то же время препараты
первой линии ПИТРС предназначены
для подкожного введения, и их длительное
применение может приводить к развитию
местных побочных эффектов, что
способствует снижению приверженности
больных к терапии. Одной из возможностей
повышения приверженности к терапии
является разработка новых препаратов
с удобной формой применения
ния. Первым препаратом из группы ПИТРС для приема
внутрь является финголимод (Гилениа), который на территории Российской Федерации был зарегистрирован на основании результатов многолетних международных клинических
60
исследований в 2010 г., а с 2013 г. данный препарат был внесен в стандарты лечения рассеянного склероза.
Препарат финголимод (Гилениа) в зарегистрированной дозе 0,5 мг/сут продемонстрировал свою эффективность по всем клиническим и инструментальным показателям активности заболевания как по сравнению с плацебо (исследование FREEDOMS), так и по сравнению с
активным контролем – бета-интерфероном-1 (исследование TRANSFORMS) [3, 4].
Также в ходе данных исследований проводилось изучение влияние препарата финголимод (Гилениа) на атрофию головного мозга, что в настоящее время является
перспективным критерием оценки нейропротективного
эффекта и одним из лучших прогностических МРТпараметров в моделях прогрессирования инвалидности
при РС. К настоящему времени известно, что атрофия
головного мозга у больных РС возникает на ранних стадиях и продолжается на протяжении всего заболевания у
большинства пациентов [6]. Финголимод (Гилениа) в дозе
0,5 мг/сут позволяет значительно снизить скорость атрофии головного мозга как по сравнению с плацебо, так и в
сравнении с бета-интерфероном [3–5].
№5
2014
Рисунок. Алгоритм мониторинга приема первой дозы
препарата финголимод (Гилениа), применяемый в
МГЦРС
Измерение АД, ЧСС
и проведение ЭКГ
Прием 1-й дозы препарата
финголимод до 12:00
Измерение АД и ЧСС каждый
час, при необходимости
проведение ЭКГ
ЧСС < 45 уд/мин
Пролонгированный
на ночь мониторинг
ДА
НЕТ
ЧСС равна наименьшему
часовому показателю,
выявленному во время
периода наблюдения
Препарат финголимод (Гилениа)
в дозе 0,5 мг/сут продемонстрировал
эффективность по всем клиническим
и инструментальным показателям
активности заболевания как по сравнению
с плацебо (исследование FREEDOMS), так
и по сравнению с активным контролем –
бета-интерфероном-1а
(исследование TRANSFORMS)
ДА
Измерение
АД и ЧСС
каждый час,
при
необходимости
проведение ЭКГ
НЕТ
Нет симптоматики,
обуславливающей
снижение ЧСС
ДА
НЕТ
На ЭКГ через 6 ч
наблюдения нет никаких
новых значимых
отклонений, кроме
синусовой брадикардии,
не зафиксированных на ЭКГ
перед приемом первой дозы:
■ АВ-блокада 2-й ст.,
■ АВ-блокада 3-й ст.,
■ аритмия, требующая
лечения,
■ QTс  500 мсек
Проведенные крупномасштабные многоцентровые
клинические исследования позволили достаточно хорошо
изучить профиль безопасности препарата финголимод
(Гилениа). Общая частота нежелательных явлений, требующих отмены терапии, и частота серьезных нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми на плацебо [3,
4]. Были выявлены специфические нежелательные явления, такие как уменьшение количества лимфоцитов и
лейкоцитов (что обусловлено механизмом действия препарата), преходящая брадикардия на фоне приема первой
дозы (финголимод является неселективным модулятором
S1P-рецепторов, которые также присутствуют и в кардиомиоцитах), отек макулы.
Учитывая более высокую эффективность финголимода,
с января 2012 г. в Московском городском центре рассеянного склероза (МГЦРС) терапию данным препаратом проводили 13 больным ремитирующим РС, средний возраст
которых на момент начала терапии составил 40,54 ± 10,21
(25–56) года. Все пациенты ранее принимали ПИТРС 1-й
линии, на фоне которых отмечалась неэффективность
применяемой терапии – среднегодовая частота обострений составляла 2,54 ± 0,97 (1–4) в год.
ДА
НЕТ
Пациент отпущен домой
Финголимод в дозе 0,5 мг/сут позволяет
значительно снизить скорость атрофии
головного мозга, что является перспективным
критерием оценки нейропротективного
эффекта и одним из лучших прогностических
МРТ-параметров в моделях прогрессирования
инвалидности при РС
61
ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
медицинский
cовет
ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
медицинский
cовет
№5
2014
ч с момента начала терапии, который осуществлялся
неврологами совместно с кардиологами (алгоритм мониторинга первой дозы представлен на рисунке). В ходе
мониторинга в 30,76% случаев на 3–4-й ч регистрировалось снижение ЧСС в пределах допустимых значений (не
требующее медикаментозного вмешательства) и к 6-му ч
отмечалось восстановление ЧСС до исходных значений.
Ни в одном случае не потребовалось проведения пролонгированного на ночь мониторинга в условиях стационара.
Кардио логический шестичасовой мониторинг должен
осуществляться не только при первом приеме препарата
финголимод, но и при возобновлении терапии после
перерыва в лечении.
За год терапии у данной группы больных было отмечено
достоверное снижение частоты обострений с 2,54 ± 0,97 до
0,15 ± 0,38 (р  0,0001) в год, отсутствие прогрессирования
инвалидизации по шкале EDSS. Также отмечалась удовлетворительная переносимость и безопасность терапии, а именно не наблюдалось клинически значимых отклонений
гематологических показаний (регистрировалась только
лимфопения 1-й степени токсичности, что обусловлено
механизмом действия препарата), офтальмологических
осложнений в виде отека макулы и каких-либо инфекционных осложнений.
К настоящему времени в МГЦРС терапию препаратом
финголимод (Гилениа) получают 76 больных ремитирующим рассеянным склерозом. Применение неврологами
и кардиологами совместной тактики обследования и
мониторирования приема первой дозы позволило оптимизировать план управления рисками при использовании рекомендации по терапии препаратом финголимод
(Гилениа) путем проведения обязательного суточного
мониторирования ЭКГ до начала терапии и проведения
всего мониторинга кардиологом в период начала терапии [1]. Благодаря данной тактике к настоящему времени
в МГЦРС не зафиксировано ни одного кардиологического осложнения на фоне терапии препаратом финголимод.
До назначения первой дозы препарата финголимод
(Гилениа) 0,5 мг все пациенты прошли обязательные
обследования в виде стандартного неврологического
осмотра с применением шкалы EDSS (средний балл
3,35 ± 0,9; 2–4,5), общего анализа крови и общего анализа
мочи, а также иммунологическое исследование крови на
вирус Varicella – Zoster, ВИЧ, гепатиты, сифилис и рентгенографию органов грудной клетки для исключения рисков
развития инфекционных осложнений. С учетом возможных рисков развития преходящей синусовой брадикардии
(замедление синусового ритма с ЧСС менее 60/мин вследствие пониженного автоматизма синусового узла) на фоне
приема первой дозы каждому пациенту в обязательном
порядке было проведено суточное мониторирование ЭКГ
с последующей консультацией кардиолога для минимизации кардиологических рисков в период начала терапии.
За год терапии препаратом финголимод
у больных было отмечено достоверное
снижение частоты обострений
с 2,54 ± 0,97 до 0,15 ± 0,38 (р  0,0001)
в год, отсутствие прогрессирования
инвалидизации по шкале EDSS
Сам факт развития брадикардии в пределах допустимых
значений не несет угрозы развития серьезных нежелательных явлений (СНЯ). Однако при уже имеющейся кардиологической патологии у больного РС развитие брадикардии сопряжено с достаточно высоким риском развития
СНЯ, что может потребовать применения реанимационных мероприятий (финголимод замедляет AB-проводимость после приема первой дозы, увеличивая риски
развития АВ-блокады). В связи с этим проводилось тщательное обследование больных РС перед началом терапии
препаратом финголимод (Гилениа), а также кардиологический мониторинг приема первой дозы в течение первых 6
ЛИТЕРАТУРА
1. Попова Н.Ф. План управления рисками при использовании рекомендации по терапии
препаратом Гилениа (финголимод) у больных рассеянным склерозом. Журн неврол. и
психиат. 2011 (2)2: 110-113.
2. Сидоренко Т.В., Хачаанова Н.В., Бойко А.Н. Разносторонняя поддержка и
аргументированная мотивация пациентов с рассеянным склерозом – залог успеха
длительной терапии. Журн неврол. и психиат. 2006, 3: 96-100.
3. Cohen JA, Barkhof ., Comi G et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon ffor relapsing
multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010, 326: 402-415.
4. Kappos L, Radue EM, O’Connor P et al. For the FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled
trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010, 326: 387-401.
5. Radue E et al. Impact of Fingolimod Therapy on Magnetic Resonance Imaging Outcomes in
Patients With Multiple Sclerosis. Arch Neurol., 2012.
6. Simon JH. Brain Atrophy in Multiple Sclerosis. Mult Scler., 2006, 12 (6): 679-687.
62