РЕКЛАМНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КОНГРЕССА EuropaCat‐XII;pdf

6657
УДК 007(063)
РЕГРЕССИОННАЯ МОДЕЛЬ
ЗАВИСИМОСТИ И ПРОГНОЗА
ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ НА ОСНОВЕ
АНАЛИЗА ИММУННОГО СТАТУСА
И УСЛОВИЙ ТРУДА
Т.В. Феофанова
ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России
Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, д.24, корп. 2.
E-mail: [email protected]
А.И. Мартынов
ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России
Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, д.24, корп. 2.
E-mail: [email protected]
Т.Г. Федоскова
ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России
Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, д.24, корп. 2.
E-mail: [email protected]
Ключевые слова: регрессионная модель, состояние здоровья, иммунный статус,
производственный фактор, прогноз
Аннотация: Построено линейное многофакторное регрессионное уравнение,
связывающее состояние здоровья работниц промышленного производства с
показателями их иммунного статуса. Показатель состояния здоровья определен как
число заболеваний, имеющихся у работницы на момент обследования. Обсуждаются
различия в динамике разных компонентов иммунитета, способствующих или
препятствующих росту «букета заболеваний». Дан прогноз изменения состояния
здоровья работниц производства за последующий 5-летний срок наблюдения.
1.Введение
В основе медицины лежат два фундаментальных понятия – «здоровье» и «болезнь». С этими основными категориями связаны все теоретические и практические
проблемы здравоохранения, так как любая медицинская деятельность направлена, прежде всего, на сохранение и укрепление здоровья людей, предупреждение и лечение болезней.
Многочисленные подходы к определению и оценке такого показателя жизнедеятельности человека как его состояние здоровья подробно, понятно и достаточно кратко
изложены в монографии [1]. Показано, как этот показатель изучается на разных уровнях (отдельного человека, небольшой группы людей, населения отдельных стран),
включает разные характеристики (физическую составляющую, показатели трудоспоXII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6658
собности, инвалидизации, условия труда и др.), учитывает результат воздействия социально-экономических, культурологических и социально-психологических факторов.
Приведен перечень документов, с помощью которых в медицинских учреждениях, как
при обращении населения, так и при профилактических мероприятиях, собирается информация, которая далее используется для его оценки и разработки мероприятий, направленных на его улучшение. Обсуждаются особенности этой работы в современных
условиях в нашей стране. Одной из этих особенностей является то, что в настоящее
время примерно 30% трудоспособного населения России работает на производстве, где
действует тот или иной производственный фактор. При этом до 40% заболеваний трудоспособного населения прямо или косвенно связано с неудовлетворительными условиями труда (Минздравсоцразвития РФ, доклад «О реализации государственной политики в области охраны труда в Российской Федерации в 2008 г.», 2009, цит. по [2]).
Негативному воздействию физических, химических и биологических факторов
подвержены многие органы и системы человеческого организма, в частности, система
иммунитета [3]. В связи с этим, с одной стороны, актуальным является мониторинг
действия потенциально вредных производственных факторов (ПФ) на иммунный статус лиц, работающих в условиях действия этих факторов, а, с другой стороны, – поиск
возможной связи между состоянием здоровья работников производства и показателями
их иммунного статуса (ПИС).
2. Постановка задачи
2.1. Цель и задачи исследования
Цель исследования состояла в выделении методом линейного многофакторного
регрессионного моделирования факторов риска из группы показателей (ПИС, возраст,
длительность труда в условиях ПФ) и определении направления их изменений, приводящих к ухудшению (улучшению) состояния здоровья работниц промышленного производства.
Задачи исследования: 1) выявление возможной статистической (корреляционной)
связи между состоянием здоровья лиц, работающих в условиях действия производственного фактора, и значениями ПИС, возрастом и стажем работы; 2) количественная
оценка этой связи с помощью регрессионных уравнений; 3) прогноз состояния здоровья как функция ПИС, возраста и стажа.
2.2. Материалы и методы
В расчетах были использованы результаты обследования 22-х женщин в возрасте
от 33 до 73 лет (средний возраст 57,1 года), работающих в условиях контакта с ПФ на
промышленном предприятии. В качестве индивидуальной характеристики состояния
здоровья обследованных было взято число заболеваний (the number of diseases, ND),
имевшихся у каждой из них к началу исследования. Показатель ND включал как хронические заболевания, так и травмы, перенесенные операции и ежегодные острые респираторные вирусные инфекции. В качестве индивидуальной характеристики иммунной системы использовали значения показателей иммунного статуса (ПИС), определяемые в сыворотке крови (leyk, lymph, CD3, CD4, CD8, CD16, CD19 (в абсолютных
количествах и в %), FAGn, FAGm, IGE, IGG, IGA, IGM, IRI) и слюне (IGG-sal, IGA-sal,
s-IGA-sal).В качестве количественной характеристики возможного действия производственного фактора использовали стаж работы на данном производстве (стаж ПФ).
Для установления статистической связи между показателями применяли метод непараметрической корреляции Спирмена (коэффициент корреляции RSp). Для количественной оценки связи состояния здоровья ND с ПИС, стажем ПФ, возрастом использоXII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6659
вали коэффициенты детерминации (R2) и удельные коэффициенты детерминации (К,
%), полученные при построении однофакторных и многофакторных регрессионных
уравнений типа ND=f(ПИС), ND=f(стаж), ND=f(возраст), ND=f(ПИС, стаж, возраст).
Выбор в качестве зависимой переменной показателя ND соответствует временной последовательности событий, когда сначала в организме возникает болезнь, которая меняет структуру связей иммунологических показателей и их количественные характеристики, а потом диагностируют новое заболевание. С этой точки зрения ПИС – независимые переменные, ND – зависимая переменная. В процессе построения регрессионных уравнений контролировали наличие нормального распределения остатков зависимой переменной (критерий Шапиро-Уилка), наличие выбросов, отсутствие корреляции
остатков с независимыми переменными, отсутствие корреляции между независимыми
переменными (для многофакторного уравнения). При расчетах многофакторного уравнения использовали алгоритм прямой пошаговой процедуры отбора признаков. Регрессионные уравнения считали статистически значимыми при p<0,05 и информативными
(пригодными для прогноза) при R2 ≥0,50. Расчеты проводили, используя ППП
«Statistica 7.0».
3. Результаты исследования
3.1. Результаты корреляционного анализа
Выявлено и использовано для построения уравнений регрессии 8 корреляционных
связей (КС) и их тенденций с p<0,20: 6 КС между ND и ПИС, при этом 5 ПИС определяли в сыворотке крови, 1 – в слюне; КС ND-стаж ПФ, КС ND-возраст. Результаты расчетов КС приведены в таблице 1. Здесь n – число обследованных лиц, RSp – значение
коэффициента корреляции Спирмена, p – уровень значимости RSp.
Таблица 1. Результаты корреляционного анализа.
n
22
22
22
22
ND & leyk
ND & CD3%
ND & CD8%
ND & CD16abs
RSp
0,287
-0,514
-0,456
0,359
p
0,195
0,014
0,033
0,101
ND & CD19abs
ND & s-IgA-sal
ND & стаж ПФ
ND & возраст
n
22
22
21
22
RSp
0,40
0,441
0,302
0,411
p
0,063
0,040
0,184
0,057
3.2. Однофакторные модели с зависимой переменной ND
Для всех корреляционных связей из таблицы 1 были построены однофакторные
уравнения типа ND=f(ПИС), ND=f(стаж ПФ), ND=f(возраст). Они были статистически
значимы с 0,005≤p≤0,043, но не информативны (0,194≤R2≤0,376).
3.3. Многофакторная модель с зависимой переменной ND
Регрессионное уравнение связи состояния здоровья с ПИС имеет вид:
Y  5,13  0,174 * X 1  0,004 * X 2 ,
где Y – показатель ND, X1 – CD8%, X2 – CD16abs.
Таблица коэффициентов модели (B) для переменных, включенных в модель, и их
значимости (p-level) дана в машинограмме 1.
Машинограмма 1.
Regression Summary for Dependent Variable: Y (РАСЧЕТЫ ND ПО МОДЕЛИ.sta) R=
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6660
,74443557 R?= ,55418432 Adjusted R?= ,49845737 F(2,16)=9,9446 p<,00156 Std.Error of
estimate: 1,3744 Include condition: v2=2012
N=19
Beta
Std.Err.
B
Std.Err.
t(20)
p-level
of Beta
of B
Intercept
5,131715 1,692134 3,03269 0,007920
X1
-0,51009 0,171317 -0,17353 0,058284 -2,9774 0,008887
X2
0,439451 0,171317 0,004196 0,001636 2,56514 0,020758
Из машинограммы 1 следует, что уравнение статистически значимо (p<,00156) и
информативно (R2=0,554). Коэффициенты уравнения при независимых переменных и
свободный член уравнения статистически значимы.
Корреляция между независимыми переменными X1 и X2 отсутствует (RSp=-0,23,
p=0,35). Значение КС между Y и X1 RSp= –0,61 статистически значимо с p= 0,005. Для
КС между Y и X2 RSp= 0,45 с p= 0,052 (тенденция).
Долю влияния переменной X на изменчивость переменной Y КХY вычисляли по
формуле, приведенной в [4]. КХ1Y=29,7, КХ2Y=25,7. Влияние переменных X1 и X2
примерно одинаковое. Результаты моделирования приведены на рис. 1.
зависимая переменная: Y
8
наблюдаемые значения
7
6
5
4
3
2
1
0
-1
0
1
2
3
4
предсказанные значения
5
6
95% conf idence
Рис. 1. График линии регрессии для предсказанных и наблюдаемых значений
переменной Y. (точками обозначены результаты наблюдений, кривыми пунктирными
линиями – 95% доверительный интервал (ДИ) для наблюдаемого среднего значения
переменной Y, прямыми пунктирными линиями – 95% ДИ для предсказанного среднего
значения переменной Y).
3.4. Прогноз изменения состояния здоровья работниц предприятия
Средний возраст обследованных женщин 57,1 года. Оценим, как изменится
состояние здоровья работниц предприятия через 5 лет. Для этого необходимо получить
прогностические оценки переменных X1 и X2.
Прогностическую оценку переменной X1 получим из однофакторного
регрессионного уравнения
X 1  45,6  0,40 * X 3
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6661
где X3 – возраст работницы. Регрессионное уравнение статистически значимо (n=15,
p=0,002) и информативно (R2 =0,542). Для прогностического возраста X3=62,1 года при
начальном значении X1= 23,3 получаем прогностическую оценку переменной X1=20,50.
Прогноз дает снижение X1 (CD8%) на 2,8 (с 23,3 до 20,5), что составляет 12,0% от
значения этого показателя в момент обследования, т.е. 5 лет назад. Годовое снижение
составит около 2,4%. Эта оценка близка по порядку величины к оценке годового
изменения (снижения) показателя CD8% в зависимости от возраста, полученной из
работы, проведенной на здоровых добровольцах [5]. Результаты моделирования связи
переменных X1 и X3 показаны на рис. 2.
зависимая переменная: X1
36
34
наблюдаемые значения
32
30
28
26
24
22
20
18
16
14
12
10
14
16
18
20
22
24
предсказанные значения
26
28
30
95% conf idence
Рис.2. График линии регрессии для предсказанных и наблюдаемых значений
переменной X1. (точками обозначены результаты наблюдений, кривыми пунктирными
линиями – 95% доверительный интервал (ДИ) для наблюдаемого среднего значения
переменной X1, прямыми пунктирными линиями – 95% ДИ для предсказанного среднего
значения переменной X1).
Так как оценки скорости снижения X1 (CD8%), полученные из модели, близки к
оценкам, полученным из исследований на здоровых добровольцах разных возрастов,
попробуем рассчитать скорость роста переменной X2 (CD16abs) по результатам
исследований, посвященных анализу возрастной динамики числа натуральных
киллеров (CD16). Поскольку в нашем случае связь CD16abs со стажем ПФ отсутствует
(R=-0,03, p=0,88, n=21), мы можем использовать результаты работ, проведенных на
здоровых добровольцах.
Для оценки скорости изменения переменной X2 возьмем результаты работы [6], в
которой продемонстрирован рост лимфоцитов этого типа у женщин более чем вдвое
примерно за 60 лет. Получим приблизительное приращение в 12-15% за 5 лет (2,4-3%
за год). Тогда при начальном значении X2= 429,7 прогностическое значение
переменной будет X2=495,0. Результаты прогнозирования изменения состояния
здоровья работниц представлены в таблице 2.
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6662
Таблица 2. Сводная таблица результатов прогнозирования.
X1
X2
Y
статистика
mean
ДИ
mean
ДИ
mean
ДИ
наблюдаемые
23,3
19,6-25,7 (CL)
429,7
360,4-569,0 (CL)
2,9
2,0-3,8 (CL)
прогноз
20,5
11,8-29,2 (PL)
495,0
∆,% за 5 лет
11,9
3,7
0,6-6,7 (PL)
27,6
15,1
В таблице 2 представлены средние значения переменных X1, X2, Y и
соответствующие им ДИ. Для наблюдаемых оценок среднего получены свои ДИ –
confidence limits (CL), для прогностических – свои – prediction limits (PL). Рассчитана
относительная величина ∆ изменения всех переменных за пятилетний срок. Из анализа
этой величины следует, что ежегодное снижение значения показателя CD8% составляет
примерно 2,4%, показателя CD16ab – 3%. Применительно к показателю Y (числу
заболеваний, имеющемуся на момент обследования) это означает, что за последующие
5 лет примерно у 6-7 женщин из 22 проявится новое заболевание.
4. Обсуждение
Возрастные изменения численности субпопуляций лимфоцитов, выполняющих
разные функции в иммунном ответе, описаны в литературе достаточно тщательно. Им
(этим изменениям) присуща небольшая скорость снижения или роста, которая не
может быть замечена в краткосрочном исследовании.
Особенностью данной работы является то, что: 1) с помощью статистической
модели была установлена связь числа заболеваний, имеющихся у человека, с
возрастной динамикой иммунологических показателей; 2) из большого числа
переменных были выделены две переменные, суммарная возрастная динамика которых
смогла объяснить рост числа заболеваний с возрастом; 3) знак, с которым модельные
переменные включены в уравнение, совпал со знаком возрастной динамки
соответствующих субпопуляций лимфоцитов, определенных в иммунологических
обследованиях людей разного возраста. В нашем случае, это лимфоциты-супрессоры
(CD8, переменная X1), регулирующие интенсивность иммунного ответа, и натуральные
киллеры (CD16, переменная X2), участвующие в реакциях противоопухолевого и
противовирусного иммунитета. Количество первых снижается с возрастом, количество
вторых – возрастает. Рост с возрастом численности популяции CD16-лимфоцитов не
означает усиления противоопухолевого и противовирусного иммунитета, поскольку с
возрастом статистически значимо снижается их цитотоксическая активность [5].
Поэтому, полученная в модели положительная связь числа заболеваний с количеством
натуральных киллеров не противоречит факту снижения иммунитета с возрастом и
развития на фоне этого снижения новых заболеваний. Не исключено, что возможно
построение аналогичных моделей при использовании сочетания и других показателей
иммунного статуса, поскольку в таблице 1 присутствуют несколько КС между
показателем состояния здоровья ND и ПИС.
Данная модель не выявила связи между числом заболеваний ND и стажем ПФ.
Величина КС показателя ND со стажем ПФ была слабой (RSp=0,30, p=0,18, n=19), а
соответствующее однофакторное регрессионное уравнение – неинформативным.
Статистические характеристики уравнения ND=f(стаж ПФ): n=19, p=0,039, R2 =0,228.
Существующая сильная КС между стажем ПФ и возрастом (RSp =0,78, p=0,00003,
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6663
n=22) была единственной статистически значимой связью этого показателя с другими.
Кроме того, было выявлено три автономных КС стажа ПФ с ПИС, когда нет
корреляции показателя с возрастом, но есть корреляция его со стажем. Это показатели
CD4% (R=0,35, p=0,12, n=21), FAGm (R=0,30, p=0,19, n=21) и IGA (R=0,34, p=0,14,
n=21). Как видно, все они существуют на уровне тенденции. Значения КС этих
показателей с показателем ND нельзя назвать даже тенденцией. Величины
коэффициента корреляции показателя ND с CD4%, FAGm, IGA равны соответственно
0,14 (p=0,54), 0,16 (p=0,48), 0,20 (p=0,37), размер выборки n=22. Таким образом,
гипотеза о возможной связи длительности работы в условиях контакта с ПФ и числом
заболеваний, имеющихся у работниц, в процессе моделирования не подтвердилась.
Несколько слов о возможности управления системой. Из модели следует, что для
уменьшения скорости нарастания числа заболеваний необходимо поднимать уровень
CD8% и/или снижать количество CD16abs. Рассмотрим гипотетический пример, когда
нам удалось повысить уровень CD8%, например до 25%. В этом случае пятилетний
прогноз числа заболеваний ND (при CD8%=25,0 и CD16abs=495,0) составит 2,9, т.е. не
изменится по сравнению с моментом обследования (ДИ (PL): 0,0-5,9).
5. Заключение
Предложен показатель состояния здоровья, определенный как число заболеваний,
имеющихся у человека. По результатам иммунологического обследования группы
работниц промышленного производства построена статистическая модель связи этого
показателя здоровья с показателями их иммунного статуса. С помощью модели
установлена связь числа заболеваний, имеющихся у этих лиц с возрастной динамикой
двух иммунологических показателей – относительным числом регуляторов иммунного
ответа лимфоцитов-супрессоров (CD8%) и количеством ответственных за
противоопухолевый и противовирусный иммунитет натуральных киллеров (CD16abs).
Модель была использована для пятилетнего прогноза изменения числа заболеваний в
отсутствие воздействия и при воздействии, увеличивающем относительное число
CD8%+ лимфоцитов. Предложенный подход может быть рекомендован для анализа и
прогноза иммуно-эпидемиологической ситуации и ее связи с числом заболеваний у
работников в различных трудовых коллективах.
Список литературы
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Решетников А. В., Шаповалова О. А. Здоровье как предмет изучения в социологии медицины. М.:
ГЭОТАР-Медиа, 2008, 64 с.
http://www.proatom.ru/files/demografia.pdf
Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Истамов Х. И. Экологическая иммунология. М.: Изд-во ВНИРО, 1995.
219 с.
Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских
исследований. СПб.: ВМедА, 2002, 266 с.
Kimming S., Przyylski G. K., Schmidt C. A. et al. Two subsets of naive T helper cells with distinct T cell
receptor excision circle content in human adult peripheral blood // J. Exp. Med. 2002. Vol. 195, No. 6. P.
789-794.
Facchini A., Mariani E., Mariani A. R. et.al. Increased namber of circulating Leu 11+ (CD16) large granular
lymphocytes and decreased NK activity during human ageing // Clin. Exp. Immunol. 1987. Vol 68, No. 2. Р.
340-347.
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.