Онкологическая гинекология

Онкологическая гинекология
DOL:10.1111/1471-052.12499
www.bjog.org
Внутриматочная система с левоноргестрелом
для введения в полость матки для лечения
гиперплазии эндометрия: национальное
многоцентровое рандомизированное
исследование*
A Ørbo,a,b AB Vereide,c M Arnes,b I Pettersen,a B Straumed
Отделение акушерства, Department of Clinical Pathology, University Hospital of North Norway, Tromsø, Norwayb Research group for
Gynaecological Cancer, Department of Medical Biology, Faculty of Health Sciences, University of Tromsø, Tromsø, Norwayc Department of
Gynaecological Oncology, Clinic for Surgery, Cancer and Women’s Disease, University Hospital of North Norway, Tromsø, Norwayd Department
of Community Medicine, Faculty of Health Sciences, University of Tromsø, Tromsø, Norway
Для корреспонденции: Prof. A Ørbo, Department of Clinical Pathology, University Hospital of North Norway, N-9038 Tromsø, and Research
Group for Gynaecologic Cancer, Department of Medical Biology, Faculty of Health Sciences, University of Tromsø, N-9037 Tromsø, Norway.
Email [email protected]/
a
Принято 16 июля 2013 г. Опубликовано онлайн 29 ноября 2013 г.
Цель. Целью данного исследования являлось изучение безо-
Результаты. Через 6 месяцев при всех трех режимах лечения
пасности и эффективности внутриматочной системы (ВМС)
с левоноргестрелом (LNG-IUS, Mirena®) при лечении гиперплазии эндоментрия с низким и средним риском в сравнении
с медроксипрогестероном (МПА) для приема внутрь.
отмечался значительный эффект при оценке критерия наличия
и отсутствия лечения (Р < 0,001). Ответ на лечение отмечался у всех женщин в группе лечения ВМС LNG-IUS (53/53,
95 %-ый ДИ 0,93–1,0) и у 96 % женщин в группе непрерывного применения МПА внутрь (46/48, 95 %-ый ДИ 0,86–0,99).
Только у 69 % женщин в группе приема МПА внутрь
в циклическом режиме отмечался ответ на лечение (36/52,
95 %-ый ДИ 0,55–0,81). Нежелательные эффекты были относительно типичными с минимальными различиями между
группами лечения.
Дизайн. Многоцентровое рандомизированое исследование.
Место проведения исследования. Норвегия.
Популяция. В общей сложности, 170 женщин в возрасте от 30 до
70 лет с гиперплазией эндометрия с низким и средним риском,
которые соответствовали критериям включения.
Методы. Пациенток распределяли в одну из трех групп лечения:
группу лечения ВМС LNG-IUS, группу лечения МПА в дозе
10 мг в течение 10 дней во время каждого цикла или непрерывное применение МПА по 10 мг в сутки, продолжительность
лечения — 6 месяцев.
Первичный критерий эффективности. Нормализация или
персистирующая гиперплазия являлись первичным критерием
эффективности.
Выводы. В первом исследовании такого рода у женщин, которые
получали лечение ВМС LNG-IUS, через 6 месяцев лечения
гиперплазии эндометрия гистологической патологии эндометрия не отмечалось. Показано, что прогестагены для применения в циклическом режиме являются менее эффективными
в сравнении с непрерывным приемом внутрь и лечением ВМС
LNG-IUS и не должны применяться для этой цели.
Ключевые слова. Гиперплазия эндометрия, внутриматочная
система с левоноргестрелом для введения в полость матки
в сравнении с прогестином для приема внутрь, терапия.
Для оформления ссылок на статью: Ørbo A, Vereide AB, Arnes M, Pettersen I, Straume B. Levonorgestrel-impregnated intrauterine device as treatment for
endometrial hyperplasia: a national multicentre randomised trial. BJOG 2014;121:477–486.
*
Регистрационный номер исследования в базе ClinicalTrials.gov,
NCT01074892
© 2013 Авторы. BJOG Международный журнал по акушерству и гинекологии, публикуется издательством «Джон Уилей энд Сан Лтд» (John Wiley and Son
Ltd) от имени Королевского колледжа акушерства и гинекологии.
Данная статья находится в свободном доступе в соответствии с лицензией Creative Commons «С указанием авторства — Некоммерческая — Без производных» (CC-BY-NC-ND): разрешается использование и распространение на любом носителе при условии надлежащего оформления ссылок на оригинальную работу, некоммерческое использование, использование без каких-либо модификаций и адаптаций.
477
Ørbo et al.
Введение
Методы
В промышленно развитом мире рак эндометрия считается
наиболее частым гинекологическим злокачественным заболеванием, частота случаев которого постоянно растет. 1
В Норвегии наблюдается 50 %-ное увеличение случаев в течение последних 10-ти лет. 2 Ввиду того, что гиперплазия
эндометрия представляет собой предраковое поражение,
можно предположить, что надлежащее лечение предупреждающих стадий, привело бы к уменьшению быстрого прогрессирования рака эндометрия. 3При том, что гистерэктомия является предпочтительным видом лечения
комплексной гиперплазии с атипией, рутинной практикой
лечения неоперабельной гиперплазии эндометрия стало
применение препаратов прогестагена (норэтинстерона,
мегестрона и медроксипрогестерона [МПА]) для приема
внутрь. Тем не менее, предыдущие исследования показали
слишком большую вариабельность дозы, времени лечения,
препарата прогестеронового ряда и способа введения, не
могут быть сопоставимыми и представлять основу для консенсуса в отношении вида лечения.1, 4–15. Поэтому профессиональных терапевтических рекомендаций не существует.
Внутриматочная система с левоноргестрелом (LNGIUS) (Mirena®, производства компании “Байер Хелскеа”
(Bayer HealthCare), Берлин, Германия) высвобождающая
20 мкг левоноргестрела в сутки, была разработана с целью достижения положительного эффекта внутриматочной
и гормональной контрацепции и лечения меноррагии.16, 17
Установлено, что уровень концентрации прогестина в эндометрии у женщин, которым установлена ВМС LNG-IUS,
в 100 раз выше в сравнении с уровнем концентрации в слизистой оболочке эндометрия после лечения препаратами
для приема внутрь.18 Несмотря на отсутствие в официальном перечне показаний, в течение последних 30 лет ВМС
LNG-IUS вводили в качестве альтернативного вида лечения
гиперплазии эндометрия, а когортные исследования и ряд
случаев показали многообещающие результаты.19–26 К сожалению, такие предыдущие исследования в большинстве
случаев были обсервационными, что не соответствует необходимым требованиям к разработке новых рекомендаций
по лечению. Таким образом, предыдущие исследования не
показали, что ВМС LNG-IUS является безопасным видом
лечения гиперплазии эндометрия. Основной целью нашего
рандомизированного контролируемого исследования было
выяснить, является ли ВМС LNG-IUS более эффективным
видом лечения гиперплазии эндометрия в сравнении с лечением препаратами прогестина для приема внутрь после
6-ти месяцев лечения. В Норвегии для лечения гиперплазии
эндометрия с низким и средним риском в рутинной практике применяется самая низкая выбранная доза в циклическом режиме:10 мг МПА в течение 10 дней каждого цикла
на протяжении 3–6 месяцев. В предыдущем исследовании
мы показали, что после 3 месяцев в таком режиме нормальное состояние эндометрия отмечается только у половины
женщин.23 В данном исследовании нашей целью было выяснить, насколько вероятно улучшение результата лечения
при 6-месяном периоде лечения. Насколько нам известно,
это первое рандомизированое многоцентровое исследование, в котором сравниваются ВМС LNG-IUS и прогестин для приема внутрь как виды лечения гиперплазии
эндометрия.
Дизайн исследования
478
Это рандомизированое многоцентровое исследование
в трех параллельных одинаковых по численности группах,
изучающее эффект прогестагена при гиперплазии эндометрия. Мы разработали исследование, в которое планировалось включить 200 женщин, и включили в него 170 женщин,
которых в случайном порядке распределили в одну из трех
групп лечения: ВМС LNG-IUS (20 мкг левоноргестрела
в сутки, Mirena®); МПА для приема внутрь (10 мг в течение 10 дней во время каждого цикла), или непрерывное
применение внутрь МПА в дозе 10 мг в сутки. В каждом
из трех режимов время лечения составляло 6 месяцев. Исследование было разработано в соответствии с заявлением
CONSORT.27 Изменения дизайна после начала исследования не производилось.
Участники
Критериям участия в исследовании соответствовали женщины в возрасте от 30-ти до 70-ти лет с гистологически
подтвержденной гиперплазией эндометрия в соответствии
с классификацией ВОЗ94 и D-шкалой (см. “Дополнительные методики»). В исследование не включались женщины
с гиперчувствительностью к прогестину, активной инфекцией половых путей, раком молочной железы или половых
путей в анамнезе, недиагностированным кровотечением из
половых путей, заболеванием печени, тяжелым тромбофлебитом и беременные.
Условия исследования
Период включения в исследование длился с 1 января
2005 года по 1 ноября 2011 года. Во время исследования
все участвующие женщины наблюдались и получали лечение у личного гинеколога в 17 различных гинекологических центрах в Норвегии. Потенциальные кандидаты
для участия в исследовании обращались за консультацией
к гинекологу по собственной инициативе ввиду наличия
клинических симптомов (в большинстве случаев — нерегулярные кровотечения из половых путей). По причине
наличия в анамнезе и (или) признаков гиперплазии эндометрия по данным ультразвукового исследования, проводилась биопсия (Пайпель биопсия), и образец ткани в обычном порядке направлялся на гистологическое исследование
и оценку по D-шкале в отделении клинической патологии,
университетский госпиталь Северной Норвегии. Потенциальными кандидатами для участия в исследовании были
только женщины, у которых гиперплазия эндометрия подтверждалась гистологически в соответствии с модифицированной классификацией ВОЗ941, 3, 28 и показателем более
0 по D-шкале (гиперплазия с низким и средним риском).
После того как гинеколог пациентки получал результат анализа образца ткани с индексом гистологической активности
и показателем по D-шкале, женщина посещала гинеколога
во второй раз для обсуждения возможного лечения и, если
она соответствовала критериям участия в исследовании,
она получала приглашение принять участие в исследовании, ей предоставляли подробную информацию об иссле-
© 2013 Авторы. BJOG Международный журнал по акушерству и гинекологии, публикуется издательством «Джон Уилей
энд Сан Лтд» (John Wiley and Son Ltd) от имени Королевского колледжа акушерства и гинекологии.
ВМС LNG-IUS в сравнении с прогестином для приема внутрь
довании, а также форму информированного согласия. Если
женщина принимала решение участвовать в исследовании,
она подписывала форму. На протяжении всего участия
в исследовании женщина получала каждую клиническую
консультацию у личного гинеколога. Все образцы ткани эндометрия направлялись для гистологической оценки в отделение клинической патологии университетского госпиталя
Северной Норвегии.
Включение в исследование и распределение
в группу лечения
Критериям участия в исследовании соответствовали только
женщины с подтвержденной гиперплазией эндометрия, соответствующие критериям включения, после того как они
подписали информированное согласие во время второй консультации. Рандомизация была организована посредством
телефонного контакта между гинекологом, наблюдающим
пациентку, и подразделением рандомизации в Центре клинических исследований университетского госпиталя Северной
Норвегии. В Центр клинических исследований университетского госпиталя Северной Норвегии подавалась рандомизационная форма и копия подписанного письменного информированного согласия. Для распределения пациенток
в группы лечения использовался список случайных чисел,
созданный при помощи компьютера. Менеджер по информационным технологиям Центра клинических исследований университетского госпиталя Северной Норвегии создал
компьютерный генератор случайных чисел с двумя стратами
и фиксированным размером блоков. Персонал, привлеченный к процессу рандомизации, не был осведомлен о размере
блоков. Для соблюдения “слепого” принципа распределения
в группы лечения использовали централизованную рандомизацию по телефону в Центре клинических исследований
университетского госпиталя Северной Норвегии.
Проводимая терапия
Женщин, включенных в исследование, распределяли случайным образом в одну из трех возможных групп лечения:
применение ВМС LNG-IUS, МПА для приема внутрь по
10 мг в течение 10 дней каждого цикла и непрерывный прием МПА внутрь по 10 мг в сутки, продолжительность лечения — 6 месяцев.
Координатор исследования (AØ) финансировал закупку
таблеток прогестагена и ВМС LNG-IUS, которые предоставлялись пациенткам бесплатно в течение всего периода
лечения. На момент включения в обычном порядке осуществлялся забор проб крови для исследования уровней эстрадиола, прогестерона, фолликулостимулирующего гормона
(ФСГ) и гемоглобина. В настоящем исследовании было принято решение определять статус менопаузы в соответствии
с уровнями эстрадиола и ФСГ в сыворотке крови следующим
образом: женщины с нормальными уровнями эстрадиола
и ФСГ считались женщинами, не вступившими в период менопаузы, женщины с повышенным уровнем ФСГ, но с уровнем эстрадиола в пределах нормальных значений считались
женщинами в периоде пременопаузы, а женщины с низким
уровнем эстрадиола, но высоким уровнем ФСГ считались
женщинами в периоде постменопаузы. Также перед началом
исследования все пациентки были проинформированы о том,
что все виды лечения будут прекращены через 6 месяцев.
Дополнительные виды терапии
Через 3 и 6 месяцев проводились третья и четвертая консультация, соответственно, которые включали биопсию эндометрия, последняя консультация — при отмене лечения.
Частота возникновения и степень тяжести побочных эффектов, к которым относились нерегулярные кровотечения из
половых путей, тошнота и головная боль, сообщались через
3 и 6 месяцев. Во время каждой консультации регистрировалась толщина эндометрия по данным ультразвукового исследования. В ходе исследования во время каждой консультации гинеколог заполнял отдельную форму-сообщение,
содержащую данную информацию, копии которой отправлялись в Центр клинических исследований университетского госпиталя Северной Норвегии для считывания электронным способом. Образцы ткани эндометрия, полученные
во время каждого визита (в том числе образцы с индексом
гистологической активности и биоптаты, полученные через
3 и 6 месяцев), незамедлительно замачивались в 10 %-ном
растворе формальдегида в стеклянном сосуде объемом 10
мл (маркировка стеклянного сосуда содержала фамилию
и имя, и дату рождения пациентки). Все образцы ткани
отправляли в отделение клинической патологии университетского госпиталя Северной Норвегии для проведения
исследования методом световой микроскопии на основе модифицированной классификации ВОЗ94 1,28 с последующей
оценкой по D-шкале.
Измерение результатов
Первичным показателем эффективности через 6 месяцев
лечения было наличие или отсутствие гиперплазии эндометрия на основании оценки методом световой микроскопии.
Терапевтический эффект определялся как нормальная пролиферация эндометрия или усиленный эффект прогестагена
на фоне атрофических желез и псевдодецидуализированной
стромы. К вторичным показателям относились: сообщения
о нежелательных явлениях, которые имели место во время
лечения, с фокусом на таких явлениях, как тошнота (явление возникает редко и незначительно выражено в сравнении с часто возникающими и вызывающими беспокойство
явлениями), боль (боль, которая возникает время от времени и слабо выражена в сравнении с болью, которая возникает часто и причиняет беспокойство), кровотечение из половых путей (кровотечение продолжительностью более или
менее 10-ти дней в месяц). С момента начала исследования
показатели не изменялись.
Процедуры маскировки
Гинекологи отправляли всю клиническую информацию исследования (копии форм исследования) в центр клинических
исследований университетского госпиталя Северной Норвегии с соблюдением слепого принципа исследования, при
котором данная информация была скрыта от главных исследователей (AØ, ABV, MA, IP и BS). Главные исследователи
не получали данную информацию до момента завершения
исследования. Гистологические слайды, полученные во время лечения, хранились в базе данных вида лечения в отделении клинической патологии университетского госпиталя
Северной Норвегии. При исследовании образцов ткани эндометрия специалисты по патологии и инженеры не были
© 2013 Авторы. BJOG Международный журнал по акушерству и гинекологии, публикуется издательством «Джон Уилей
энд Сан Лтд» (John Wiley and Son Ltd) от имени Королевского колледжа акушерства и гинекологии.
479
Ørbo et al.
осведомлены о том, в какой группе женщина получает лечение. Терапевтический эффект, то есть наличие или отсутствие гиперплазии, был получен после достижения консенсуса между двумя разными специалистами по патологии
(AØ, который является специалистом по патологии в области
гинекологии и специалистом в области общей патологии).
считается референтным стандартом для оценки гиперплазии эндометрия.1, 3, 28 Все образцы ткани эндометрия, где
определялась гиперплазия, были разделены в одну из трех
групп: простая гиперплазия, комплексная гиперплазия или
комплексная гиперплазия с атипией в соответствии с классификацией ВОЗ94.1, 3, 28
Статистические методы
Морфометрический анализ по D-шкале.
Расчет объема выборки производился на основании отчета
о пилотном исследовании, согласно которому ответ на лечение отмечался у 50 % женщин, которые получали прогестин,
тогда как все женщины получали лечение с ВМС LNG-IUS.23
Популяция, которую планировалось включить в данное исследование, насчитывала 200 пациенток при значении α 0,05
и значении β 0,20, соответственно различию эффекта на
уровне 20 % и частоте выбывания на уровне 10 %. Для анализов показателя первичного исхода данного исследования материал гистологических образцов анализировали в соответствии с принципом лечебного намерения (intention to treat).
Ответ в отношении основной гипотезы был получен путем
сравнения количества женщин с регрессией гиперплазии
в каждой из трех групп лечения на момент завершения лечения при помощи простой одновариантной статистики.
Поскольку воспроизводимость оценки по классификации
считается недостаточной, для усовершенствования распределения в группы риска мы внедрили алгоритм анализов
морфометрического изображения при помощи D-шкалы.
Метод с использованием D-шкалы представляет собой объективную процедуру с высокой степенью воспроизводимости, которая применялась в рутинной практике анализов
в нашем регионе здравоохранения.29–32 Поэтому, считается,
что у всех женщин с показателем по D-шкале более 0 гиперплазия эндометрия с низкой и средней степенью риска
(рекомендовано лечение прогестином и последующее наблюдения), а у женщин с показателем по D-шкале менее 0
существует высокий риск сопутствующей или будущей карциномы (рекомендовано проведение гистерэкстомии).29–32
После этого специалист по патологии провел исследование
методом световой микроскопии, прошедшие обучение операторы (IP, KH, KL) проводили анализы по D-шкале. В оригинальном компьютерном исследовании анализа гиперплазии эндометрия было проанализировано в общей сложности
десять особенностей ядра и 12 особенностей строения. При
помощи линейного регрессионного пошагового анализа
и дискриминантного анализа, три из этих качественных
характеристик были отобраны в качестве характеристик,
Дополнительные методы
Световая микроскопия. Гистологический материл, полученный из образцов ткани эндометрия, отправляли в отделение
клинической патологии университетского госпиталя Северной Норвегии для проведения обычной оценки по модифицированной классификации ВОЗ94, которая по-прежнему
N = 371
Отправлено образцов
Распределение
в группу лечения
Набор в исследование
N = 93
Не удовлетворяют
критериям из-за
качества материала
N = 278
Подходит для
рандомизации
N = 108
Отказались
участвовать. Критерии
не выполнены
N = 170
Рандомизировано
N = 57
Прогестин
непрерывно
N = 57
Прогестин циклом
Анализ
N=5
Прекращение
N = 36
Ответ
N = 16
Нет ответа
N = 46
Ответ
N = 56
ВМС LNG-IUS
N=9
Прекращение
N=2
Нет ответа
N=3
Прекращение
N = 53
Ответ
N=0
Нет ответа
Рис. 1. Блок-схема исследования
480
© 2013 Авторы. BJOG Международный журнал по акушерству и гинекологии, публикуется издательством «Джон Уилей
энд Сан Лтд» (John Wiley and Son Ltd) от имени Королевского колледжа акушерства и гинекологии.
ВМС LNG-IUS в сравнении с прогестином для приема внутрь
Таблица 1. Исходные демографические данные женщин
в каждой группе лечения на момент включения и рандомизации
Вид лечения /
демографические
данные
Лечение МПА
для приема внутрь
в циклическом режиме,
n (%)
Лечение
МПА для
приема
внутрь
в непрерывном режиме,
n (%)
Возраст, годы (n = 153)
<44
15 (37,5)
11 (27,5)
45–48
12 (34,2)
9 (25,7)
49–51
15 (37,5)
15 (37,5)
≥ 52
10 (26,3)
13 (34,2)
Показатели ИМТ, кг/м 2 (n = 151)
< 20
2 (40,0)
2 (40,0)
20–24
16 (26,3)
22 (36,1)
25–29
12 (28,6)
14 (33,3)
≥ 30
21 (48,8)
10 (23,3)
Наличие родов в анамнезе* (n = 152)
0
8 (36,4)
6 (27,3)
1
8 (40,0)
5 (25,0)
2
20 (35,1)
21 (36,8)
≥3
16 (30,2)
15 (28,3)
Лечение
ВМС LNGIUS, n (%)
14 (35,0)
14 (40,0)
10 (37,5)
15 (39,5)
1 (20,0)
23 (37,7)
16 (38,1)
12 (27,9)
8 (36,4)
7 (35,0)
16 (28,1)
22 (41,5)
Статус менопаузы (n = 146)
Отсутствие мено- 34 (35,4)
паузы
28 (29,2)
34 (35,4)
Предменопауза
11 (27,5)
14 (35,0)
15 (37,5)
Постменопауза
4 (40,0)
2 (20,0)
4 (40,0)
19 (31,3)
29 (31,5)
(0,45)
22 (36,1)
31 (33,7)
(0,45)
29 (29,0)
19 (36,8)
(21,5)
35 (35,0)
18 (33,9)
(12,3)
4 (40,0)
44 (30,7)
(13,3)
2 (20,0)
51 (36,7)
(13,4)
Эстрадиол, ММЕ/мл (n = 153)
< 0,2
20 (32,8)
≥ 0,2
32 (34,8)
(Среднее)
(0,56)
ФСГ, ММЕ/мл (n = 153)
< 26
36 (36,0)
≥ 26
16 (30,2)
(Среднее)
(21,3)
Уровни гемоглобина, г/л (n = 153)
< 11,5
4 (40,0)
≥ 11,5
48 (33,6)
(Среднее)
(13,1)
Статус менопаузы определен в соответствии с уровнями эстрадиола и ФСГ, как отображено в тексте, см. раздел «Методы».
* Количество живорожденных детей.
обладающих значительным независимым прогностическим
показателем, и были скомпонованы в формулу, которая получила название D-шкала: D-шкала = 0,6229 + (0,0439 х [объем стромы, выраженный в процентном соотношении]) ─
(3,9934 х Ln [стандартное отклонение наименьшей оси
ядра]) ─ (0,1592 х [плотность внешней поверхности желез]), где Ln — натуральный логарифм. Измерения проводились с использованием системы анализа изображений
Q-PRODIT (версия 6.1; Leica, Кэмбридж, Великобритания).
Метод, описывающий проведение анализа по D-шкале,
подробно представлен в предыдущих исследованиях.29, 31, 33
Измерения по D-шкале при анализе гиперплазии были внедрены в качестве рутинной практики в нашем регионе здравоохранения и включают также процедуры последующего
наблюдения. В соответствии с установленной в нашем регионе практикой, группе с показателем по D-шкале менее 0
рекомендуется гистерэктомия. Поэтому критериям участия
в исследовании соответствовали женщины с показателем по
D-шкале от 0 до 1 или показателем по D-шкале более 1.
Результаты
В период между январем 2005 года по ноябрь 2011 года
в исследование было включено 170 женщин с гиперплазией
эндометрия, которые были в случайном порядке распределены в одну из трех групп лечения. Последняя пациентка
завершила лечение в мае 2012 года. Ввиду низкой скорости
набора исследование было завершено, когда было включено наименьшее возможное количество пациенток (ноябрь
2011 года). После рандомизации 17 пациенток прекратили
участие в общей группе, пять из группы лечения препаратом
для приема внутрь в циклическом режиме, девять из группы лечения продолжительного приема препарата внутрь
и три из группы лечения ВМС LNG-IUS, соответственно.
Наибольшее количество пациенток, прекращающих участие, было в группе постоянного применения препарата
для приема внутрь. Основными причинами прекращения
лечения, как сообщалось, были нерегулярные кровотечения: два случая в группе лечения препаратом для приема
внутрь в циклическом режиме, три случая в группе постоянного применения препарата для приема внутрь и один
случай — в группе лечения ВМС LNG-IUS. Одна женщина
в группе лечения препаратом для приема внутрь прекратила участие вследствие депрессии. Случаи прекращения
участия без сообщения каких-либо причин отмечены во
всех трех группах: два случая в группе лечения препаратом
для приема внутрь в циклическом режиме, шесть случаев
Таблица 2. Фракция регрессии гиперплазии и доверительные интервалы (95 % ДИ) в каждой категории гиперплазии
эндометрия в трех группах лечения
Проводимая терапия
ВМС LNG-IUS
Непрерывное применение
препарата внутрь
Применение препарата
внутрь в циклическом режиме
ВСЕГО
Простая гиперплазия: фрак- Комплексная гиперплазия:
Комплексная гиперплазия с атипиция регрессии (95 % ДИ)
фракция регрессии (95 % ДИ) ей: фракция регрессии (95 % ДИ)
6/6 = 1,0 (0,54–1,0)
6/6 = 1,0 (0,54–1,0)
41/41 = 1,0 (0,91–1,0)
33/34 = 0,97 (0,84–1,0)
6/6 = 1,0 (0,54–1,0)
7/8 = 0,88 (0,47–1,0)
7/11 = 0,64 (0,31–0,89)
26/36 = 0,72 (0,55–0,86)
3/5 = 0,6 (0,14–0,95)
19/30 = 0,64 (0,44–0,80)
100/111 = 0,90 (0,83–0,95)
16/19 = 0,84 (0,60–0,97)
Простая гиперплазия, комплексная гиперплазия; комплексная гиперплазия с атипией.1, 28
© 2013 Авторы. BJOG Международный журнал по акушерству и гинекологии, публикуется издательством «Джон Уилей
энд Сан Лтд» (John Wiley and Son Ltd) от имени Королевского колледжа акушерства и гинекологии.
481
Ørbo et al.
Таблица 3. Количество случаев и частота нерегулярных
кровотечений из половых путей, зарегистрированных
в период терапии, в трех группах и относительно
показателя ответа на лечение
Количество
нежелательных явлений,
n (%)
Степень
1,
n (%)
Степень
2, n
(%)
25
11
(37,3)
(20,75)
19
18 (33,9)
(28,4)
23
24 (45,3)
(34,3)
Всего
33 (100,0)
67
53
(100,0)
(100,0)
Ответ на лечение / нерегулярное кровотечение **
Норма
27 (81,8)
58
50
(86,6)
(94,3)
Персистирующая 6 (18,2)
9 (13,4) 3 (5,7)
гиперплазия
Всего
33 (100,0)
67
(100,0)
53
(100,0)
52
48
53
153 (100,0)
135
18
153
(100,0)
* Степень 1-й и 2-й тяжести кровотечения из половых путей
характеризует наблюдаемые кровотечения продолжительностью менее 10 дней в месяц. Критерий Пирсона = 9,65.
** Степень 1-й и 2-й тяжести кровотечения из половых путей
характеризует наблюдаемые кровотечения продолжительностью более 10 дней в месяц. Критерий Пирсона = 3,39.
Таблица 4. Количество случаев и степень тяжести боли
во время лечения в трех группах и относительно
показателя ответа на лечение
Количество
нежелательных
явлений,
n (%)
Вид лечения/боль*
МПА в цикличе- 24 (28,6)
ском режиме
МПА в непре28 (33,3)
рывном режиме
ВМС LNG-IUS
32 (38,1)
Всего
84 (100,0)
Ответ на лечение / боль**
Норма
75 (89,3)
Персистирующая 9 (10,7)
гиперплазия
Всего
126 (100,0)
Степень
1, n (%)
Степень 2,
n (%)
Всего,
n (%)
21 (36,2)
7 (63,6)
52 (100,0)
19 (32,8)
1 (9,1)
48 (100,00)
18 (31,0)
58 (100,0)
3 (27,3) 53 (100,0)
11 (100,0) 153 (100,0)
53 (91,4)
5 (8,6)
7 (63,6)
4 (36,4)
21 (100,00)
11 (100,0) 153 (100,0)
135 (88,2)
18 (11,8)
* Степень 1-й тяжести боли соответствует критерию “иногда и не
причиняющая беспокойства боль”. Степень 2-й тяжести боли
соответствует критерию «часто и/или причиняющая беспокойство боль». Критерий Пирсона = 6,61.
** Степень тяжести боли 1-я соответствует критерию “иногда и не
причиняющая беспокойства боль”. Степь 2 тяжести боли соответствует критерию “часто и/или причиняющая беспокойство
боль”. Критерий Пирсона = 7.05.
482
Количество нежелательных
явлений,
n (%)
Всего,
n (%)
Вид лечения / нерегулярное кровотечение*
МПА в цикличе- 16 (48,5)
ском режиме
МПА в непрерыв- 11 (33,3)
ном режиме
ВМС LNG-IUS
6 (18,2)
Таблица 5. Количество случаев и степень
тяжести тошноты во время лечения в трех группах
и относительно показателя ответа на лечение
Вид лечения/тошнота*
МПА в цикличе- 26 (26,8)
ском режиме
МПА в непре33 (34,0)
рывном режиме
ВМС LNG-IUS
38 (39,2)
Всего
97 (100,0)
Ответ на лечение / тошнота**
Норма
Персистирующая
гиперплазия
Всего
Степень 1,
n (%)
Степень 2,
n (%)
Всего,
n (%)
21 (43,7)
5 (62,5)
52 (33,9)
12 (25,0)
3 (37,5)
48 (31,4)
15 (31,3)
48 (100,0)
0 (0,00)
8 (100,0)
53 (34,6)
153 (100,0)
89 (91,8)
8 (8,3)
40 (83,3)
8 (16,7)
6 (75,0)
2 (25,0)
135 (88,2)
18 (11,8)
97 (100,0)
48 (100,00) 8 (100,0)
153 (100,0)
*Степень тяжести 1 и 2 соответствует более 10 или менее
10 дням в месяц. Критерий Пирсона = 9,17.
**Степень тяжести 1 и 2 соответствует более 10 или менее
10 дням в месяц. Критерий Пирсона = 3.62
в группе постоянного применения препарата для приема
внутрь и два случая — в группе лечения ВМС LNG-IUS
(Рис. 1). Для того чтобы удостовериться, что случаи прекращения участия в исследовании не оказывали влияния
на основные выводы исследования, был проведен простой
анализ чувствительности (данные не представлены).
Клинические и лабораторные данные
Три группы лечения были хорошо сбалансированы по демографическим данным, включая возраст, наличие родов
в анамнезе, индекс массы тела (ИМТ), менопаузальный
статус, уровни гормонов и гемоглобина (таблица 1). Окончательные результаты показали, что на момент включения
в исследование возраст большинства женщин с гиперплазией эндометрия был в пределах 45 лет — 51 года (таблица 1).
По-видимому, ответ на лечение не зависит от возрастной
группы. У более 50 % женщин, включенных в исследование, отмечался лишний вес, в то время как различия по показателю ИМТ в группах лечения отсутствуют (таблица 1);
однако было продемонстрировано, что ИМТ не оказывает влияния на наличие или отсутствие ответа на лечение.
У большинства женщин во всех трех группах лечения было
двое и более детей (Таблица 1), однако наличие родов в анамнезе не коррелировало с показателем ответа на лечение.
Статус менопаузы не коррелировал с показателем ответа на
лечение, однако большинство женщин относилось к группе пациенток, у которых отсутствовала менопауза. Уровни
эстрадиола, ФСГ (в пределах значений для показателей менопаузы согласно отчетам нашей лаборатории) и уровни
гемоглобина в сыворотке крови распределялись в группах
равномерно и не коррелировали с показателем ответа на лечение.
© 2013 Авторы. BJOG Международный журнал по акушерству и гинекологии, публикуется издательством «Джон Уилей
энд Сан Лтд» (John Wiley and Son Ltd) от имени Королевского колледжа акушерства и гинекологии.
ВМС LNG-IUS в сравнении с прогестином для приема внутрь
Таблица 6. Таблица показывает диагноз по модифицированной классификации ВОЗ94 и категории D-шкалы в группах
лечения до начала терапии
Показатель по
D-шкале в сравнении с ВОЗ
Простая гиперплазия
Комплексная
гиперплазия
Комплексная
гиперплазия
с атипией
Всего
МПА в циклическом
режиме, n = 52
МПА в непрерывном
режиме, n = 48
ВМС LNC–IUS, n = 53
Всего
Показатель
по D-шкале
от 0 до 1
Показатель
по D-шкале
более 1
Показатель
по D-шкале
от 0 до 1
Показатель
по D-шкале
более 1
Показатель
по D-шкале
от 0 до 1
Показатель
по D-шкале
более 1
0
11
0
6
0
6
23
6
30
3
31
1
40
111
5
0
7
1
6
0
19
11
41
10
38
7
46
153
Простая гиперплазия, комплексная гиперплазия; комплексная гиперплазия с атипией.
Показатель по D-шкале более 1 означает низкий риск сопутствующей или будущей карциномы. Показатель по D-шкале от 0 до 1 означает незначительно повышенный риск сопутствующей или будущей карциномы. См. раздел «Методы».
1, 28
Первичная цель — терапевтический эффект
В одной из трех групп лечения каждая из 153 пациенток завершила 6-месячный курс лечения.
Через 6 месяцев в результате лечения во всех трех режимах наблюдался значительный эффект, а результат классифицировали как наличие или отсутствие ответа на лечение
(рис. 1). У всех женщин в группе лечения ВМС LNG-IUS
(n = 53) и у 96 % женщин в группе непрерывного приема
препарата внутрь (n = 48) был получен ответ на лечение.
В группе приема препарата внутрь в циклическом режиме ответ на лечение был получен только у 69 % пациенток
(n = 36). Таким образом, показано, что эффект лечения ВМС
LNG-IUS и непрерывный прием препарата внутрь значительно превосходил эффект лечения препаратом для приема
внутрь в циклическом режиме (P = 0,01). Показатели ответа
на лечение в соответствии с модифицированной классификацией ВОЗ показаны в таблице 2.1, 28
Второстепенные цели — побочные эффекты
К основным побочным эффектам, которые регистрировались в течение 6 месяцев лечения, относились нерегулярное кровотечение из половых путей, боль в области живота
и тошнота. Гинеколог опрашивал включенных в исследование пациенток на предмет возникновения таких эффектов
во время каждой консультации. Только у 21-й женщины не
отмечалось никаких побочных эффектов: у девяти в группе лечения в циклическом режиме, у девяти в группе непрерывного приема препарата и у трех — в группе лечения ВМС LNG-IUS. Таким образом, некоторые побочные
эффекты во время лечения отмечались у большинства участвующих в исследовании женщин.
Нерегулярные кровотечения значительно чаще отмечались в группе лечения ВМС LNG-IUS в сравнении с группами лечения препаратом для приема внутрь (таблица 3).
Приведенная частота возникновения боли равномерно распределилась между группами (таблица 4). Хотя и незначительно, в сравнении с двумя другими группами, в группе лечения
препаратом для приема внутрь в циклическом режиме у боль-
шего количества женщин отмечалась тошнота (таблица 5).
При уравновешивании побочных эффектов с показателем наличия или отсутствия ответа на лечение, различия для явлений кровотечения (таблица 3) и тошноты (таблица 5) отсутствовали. Что касается такого явления как боль, в таблице 4
продемонстрировано, что боль отмечалась значительно чаще
в группе пациенток с ответом на лечение в сравнении с группой пациенток с персистирующей гиперплазией. Ряд симптомов не выяснялся в ходе опроса пациенток гинекологом, однако время от времени женщины сообщали о таких симптомах,
как увеличение массы тела, измененный аппетит, изменения
либидо и нарушения сна (данные не представлены).
Ответ на лечение по отношению
к модифицированной классификации ВОЗ
и D-шкале
В таблице 6 приведены сравнения различных классификаций
гиперплазии эндометрия в трех группах лечения до начала
терапии. Большинство случаев простой и комплексной гиперплазии относятся к группе с показателем по D-шкале более 1.
Из 23 женщин с простой гиперплазией и показателем по
D-шкале более 1 до начала терапии, у четырех из 11 женщин в группе лечения в циклическом режиме ответ на лечение отсутствовал. У всех женщин в группе приема препарата внутрь в непрерывном режиме и у всех женщин в группе
лечения ВМС LNG-IUS ответ на лечение получен. У всех
женщин с простой гиперплазией показатель по D-шкале
был вне пределов от 0 до 1. Среди женщин с комплексной
гиперплазией и показателем по D-шкале более 1 у всех
женщин в группе непрерывного приема препарата внутрь
(n = 31) и у всех женщин в группе лечения ВМС LNG-IUS
(n = 40), соответственно, был получен ответ на лечение.
В группе приема препарата внутрь в циклическом режиме
у девяти из 30-тиженщин с комплексной гиперплазией и показателем по D-шкале более 1 ответ на лечение отсутствовал. У женщин с комплексной гиперплазией и показателем
по D-шкале от 0 до 1, у одной из шести в группе лечения
препаратом для приема внутрь в циклическом режиме
© 2013 Авторы. BJOG Международный журнал по акушерству и гинекологии, публикуется издательством «Джон Уилей
энд Сан Лтд» (John Wiley and Son Ltd) от имени Королевского колледжа акушерства и гинекологии.
483
Ørbo et al.
и у одной из трех женщин в группе лечения препаратом
для приема внутрь в непрерывном режиме ответ на лечение
был недостаточным. Только у одной женщины с атипичной
гиперплазией показатель по D-шкале был более 1. Эта пациентка получала терапию в непрерывном режиме, и у нее
был достигнут ответ на лечение. У женщин с атипичной гиперплазией и показателем по D-шкале в пределах от 0 до 1,
у двух из пяти в группе приема препарата внутрь и у одной
из семи в группе непрерывного приема препарата внутрь
ответ на лечение отсутствовал. У всех шести женщин с атипичной гиперплазией, которые получали терапию с использованием ВМС LNG-IUS, ответ на лечение был получен.
Обсуждение
Основные полученные результаты
Наше исследование является первым рандомизированным
многоцентровым исследованием с целью продемонстрировать, что ВМС LNG-IUS является безопасной и эффективной в качестве терапии простой, комплексной и атипичной
гиперплазии. Несмотря на тот факт, что лечение препаратом
для приема внутрь в непрерывном режиме было практически таким же эффективным, как и внутриматочное лечение,
в сравнении с лечением ВМС LNG-IUS и лечением в непрерывном режиме, доза для приема внутрь в циклическом
режиме была значительно менее эффективной. Побочные
эффекты были распространенными и отмечались во всех
трех группах лечения, независимо от режима лечения, однако оказалось, что в группе лечения ВМС LNG-IUS кровотечение из половых путей доставляло больше беспокойства
пациенткам в сравнении с данным показателем в группах
лечения препаратом для приема внутрь. Таким образом, побочные эффекты вряд ли могут иметь решающее значение
при выборе вида лечения при гиперплазии эндометрия.
Сильные стороны и ограничения
Основной сильной стороной исследования представляется
его дизайн, который впервые отвечает обязательным критериям многоцентрового клинического исследования и при
котором сравнивается лечение ВМС LNG-IUS и лечение
прогестином для приема внутрь. Кроме того, исследование проводится в соответствии со стандартами критериев CONSORT. Три группы лечения были одинаковыми по
численности и хорошо сбалансированными, а исследуемые переменные равномерно распределены среди данных
участников. В ходе исследования применялся “слепой”
принцип: исследователи не были осведомлены относительно вида лечения. Такой же принцип соблюдался во время
процедуры рандомизации. При оценке каждого случая гиперплазии эндометрия на предмет соответствия критериям
участия в исследовании также тщательно оценивали качество полученных образцов ткани эндометрия. Поэтому образцы с фрагментацией, недостаточно хорошо сохранившие
строение образцы и образцы с омертвевшим материалом не
включались. Высокое качество также обеспечивалось тем,
что два одинаковым образом обученные специалиста в области патологии, которые не были осведомлены относительно вида лечения, независимо исследовали все образцы
эндометрия в одной и той же лаборатории.
484
Утвержденная ВОЗ система классификации гиперплазии
эндометрия по-прежнему считается “золотым стандартом”
и использовалась в качестве основного критерия для отбора
образцов ткани. Ввиду того, что в настоящее время вокруг
классификации ВОЗ ведутся интенсивные дебаты, поскольку она обладает низким уровнем воспроизводимости и является недостаточно объективной при диагностике, 34 для
компенсации данного ограничения в качестве дополнительной процедуры использовалась D-шкала. У всех женщин,
включенных в исследование, показатель по D-шкале получали после оценки по классификации ВОЗ, чтобы обеспечить объективную стратификацию по категориям низкого
и среднего риска. В различных исследованиях было доказано, что морфометрический прогностический индекс гиперплазии эндометрия является показателем более точного
определения исхода гиперплазии эндометрия, и надежные
источники рекомендуют его использование при лечении.30,31,33,35–40 Таким образом, данные результаты показали,
что для женщин с простой, комплексной и атипичной гиперплазией наряду с лечением прогестагеном в непрерывном режиме, выбор лечения с применением ВМС LNG-IUS
является безопасным для терапии данного заболевания. Пациентки с показателем по D-шкале менее нуля в исследование не включались.
Одним основным недостатком исследования был длительный период включения в исследование женщин, который длился 6 лет, частично в силу строгих критериев включения. Как показано на рис.1, большое количество женщин
не соответствовало критериям участия в исследовании,
чаще всего из-за низкого качества материала образца ткани эндометрия, которое не было подходящим для световой
микроскопии или морфометрии. Большое количество участвующих центров, которые набирали пациенток, могли допускать различные подходы при опросе женщин и передаче
сообщений о побочных эффектах, хотя процедуры исследования были подробно описаны в протоколе. Данный аспект
может быть открыт для дискуссии, если такая вариабельность могла повлиять на достоверность результатов. Еще
одним ограничением исследования является распределение
по возрасту. Данные демонстрируют, что пропорционально
незначительная группа женщин была старше 52-х лет или
в статусе постменопаузы, и различия в ответе на лечение
относительно гормонального статуса не изучались. Для
того чтобы избежать систематической ошибки оценки, промежуточный анализ в период включения пациентов не проводился, так как первая включенная в исследование женщина завершила лечение до того, как в исследование была
включена последняя пациентка. Оптимальные процедуры
для сравнения видов лечения должны были включать лечение плацебо, однако в данном исследовании лечение плацебо не проводилось. Участвующие гинекологи, равно как
и пациентки во всех трех группах лечения, могли допускать
систематические ошибки, поскольку в отношении терапии
не применялось “маскирование”. Хотя такая возможность
оценивалась до начала исследования, был сделан вывод, что
внутриматочная терапия и терапия препаратом для приема
внутрь являются принципиально различными видами лечения, и применение плацебо затруднено. В качестве возможной альтернативы рассматривался проект ВМС с плацебо,
однако такой проект был невыполнимым с финансовой точки зрения. Особо важным является тот факт, что лечение
пред-злокачественного заболевания при помощи плацебо
может расцениваться как неэтичный метод.
© 2013 Авторы. BJOG Международный журнал по акушерству и гинекологии, публикуется издательством «Джон Уилей
энд Сан Лтд» (John Wiley and Son Ltd) от имени Королевского колледжа акушерства и гинекологии.
ВМС LNG-IUS в сравнении с прогестином для приема внутрь
Интерпретации
В предыдущем исследовании мы показали, что у около 50ти% женщин после лечения МПА по 10 мг в течение 10ти дней каждого цикла в течение 3-х месяцев наблюдалась
персистирующая гиперплазия.23 К сравнению, процентное
соотношение женщин, у которых лечение не было удачным,
в данном исследовании было уменьшено до 31 % через 6
месяцев лечения. Поэтому лечение низкими дозами представлялось более эффективным при его продолжительности
6 месяцев в сравнении с отменой лечения через 3 месяца.23
Непосредственный дозозависимый эффект был также продемонстрирован при непрерывном лечении препаратом
для приема внутрь, которое оказалось превосходящим по
эффективности лечение препаратом для приема внутрь
в циклическом режиме. Для точной оценки ответа на лечение терапия в течение не менее 6-ти месяцев была также
рекомендована Gunderson и коллегами 41 в последнем обзорном анализе данных женщин, получающих лечение прогестином по поводу атипичной гиперплазии эндометрия.
Однако при мета-анализе результатов исследований результаты были в меньшей степени сопоставимы по причине вариабельности типа, дозы, схемы лечения и продолжительности лечения препаратом для приема внутрь.1,7–9,12–15,23,25,42
В настоящее исследование включали только женщин
с простой, комплексной и атипичной гиперплазией. Тем не
менее, успешное лечение женщин с комплексной атипичной
гиперплазией и в высокой степени дифференцированной
карциномой эндометрия в первой стадии при помощи ВМС
LNG-IUS было проведено только в нескольких исследованиях.7,42,43 Ввиду того, что пациенткам с тяжелыми случаями
изменений в эндометрии при подозрении на карциному эндометрия в большинстве случаев рекомендовано хирургическое
вмешательство, получить разрешение Комитета по вопросам
этики на включение таких случаев в исследование было бы
затруднительно. Однако безопасное консервативное решение
представляет важность для пациенток, которые не хотели бы
утратить фертильность, а также для тех женщин, у которых
в силу серьезного заболевания операция невозможна. Исследование с удовлетворительной статистической мощностью,
в которое включаются только упомянутые категории, могло бы быть слишком долгим, так как таких пациенток мало
и включить их в исследование затруднительно.
Выводы
Настоящее рандомизированное многоцентровое исследование является исследованием, в котором впервые доказано,
что ВМС LNG-IUS можно использовать для лечения гиперплазии эндометрия, и что ВМС LNG-IUS является полностью безопасным видом лечения простой, комплексной
и атипичной гиперплазии. Доказано, что лечение препаратом для приема внутрь в непрерывном режиме является
практически в той же степени эффективным, что и лечение
ВМС LNG-IUS, и может применяться в качестве альтернативного вида лечения у пациенток, которые не переносят
ВМС LNG-IUS. Тот факт, что только у 69-ти% женщин
в группе лечения препаратом для приема внутрь в циклическом режиме был получен ответ на лечение, доказывает,
что данный режим не может быть рекомендован для лечения гиперплазии эндометрия. Побочные эффекты были
относительно распространенными с минимальными разли-
чиями между группами лечения, и их не следует включать
в качестве аргумента при выборе терапии. Другие характеристики, такие как ИМТ и статус менопаузы, не оказывали
влияния на показатель ответа на лечение.
Раскрытие конфликта интересов
AØ получил оплату от компании “Байер” (Bayer) за лекции
на семинарах для гинекологов. У соавторов ABV, MA, IP
и BS конфликт интересов отсутствует.
Соавторство
Все авторы были привлечены для планирования и дизайна
исследования. Все авторы внесли вклад в создание отчета об
исследовании и могут подтвердить точность и полноту предоставленных данных. После завершения исследования всем
авторам был открыт доступ ко всем результатам исследования.
Сведения об одобрении Этического Комитета
Исследование проведено в соответствии с национальным законодательством и местными нормативными актами. Разрешение Регионального Комитета по медицинской этике — P
REK NORD 25/ 2004. Разрешение Агентства по лекарственным средствам (Statens Legemiddelverk, SLV) было получено
13-го мая 2005 года. Разрешение Агентства по защите персональных данных было получено 18-го марта 2004 года. Страхование женщин, участвующих в исследовании, также обеспечивалось через Систему компенсационных выплат Норвегии.
Спонсоры
Мы признательны учреждениям, финансировавшим данное
исследование. С 2005-го по 2011-й год исследовательский
грант предоставлялся Norwegian Cancer Association, Regional
Research Board of Northern Norway (Helse Nord), и Bank of
North Norway финансировал данное исследование. Ежегодное финансирование также обеспечено University of Tromsø.
Благодарность
Мы выносим благодарность всем гинекологам, оказавшим содействие в наборе пациенток в данное исследование:
старшему ординатору Christine Hancke, MD, Department of
Gynaecology and Obstetrics University Hospital North Norway,
Tromsш, N-9038 Tromsш, Norway; главному врачу Hans
Krogstad MD, Department of Gynaecology and Obstetrics,
University Hospital North Norway, Harstad, N-9400 Norway;
главному врачу Kristen Olav Lind, MD, Department of Gynaecology and Obstetrics, Hospital of Nordland, Stokmarknes
Hospital, Stokmarknes, N-8451, Norway; главному врачу
Kevin Sunde Oppegaard, MD, Department of Gynaecology
and Obstetrics, Hospital of Finnmark, Hammerfest, N-9600
Hammerfest, Norway; главному врачу Hemma Hegnauer, MD,
Department of Gynaecology and Obstetrics, Hospital of Nordland,
N- 8000 Bodш, Norway; исследователю Louise Reinertsen,
Department of Gynaecology and Obstetrics, St. Olavs Hospital,
Trondheim, N-7006 Norway; главному врачу Gunn Fall as Dahl,
MD, Department of Gynaecology and Obstetrics, Oslo, University
Hospital-Ullev al and Faculty of Medicine, University of Oslo,
Oslo, Norway; главному врачу Hans Skjelle, MD, Department
of Obstetrics and Gynaecology, Akershus University Hospital,
Mailbox 24 N- 1478 Lшrenskog, Norway; главному врачу Jacob
Na- kling, Department of Obstetrics and Gynaecology, Innlandet
© 2013 Авторы. BJOG Международный журнал по акушерству и гинекологии, публикуется издательством «Джон Уилей
энд Сан Лтд» (John Wiley and Son Ltd) от имени Королевского колледжа акушерства и гинекологии.
485
Ørbo et al.
Hospital HF, Lillehammer, Anders Sandvigs gt., N-172629
Lillehammer; Norway. Специалистам частной практики: гинекологу Kari Anne Trosterud, Postboks 331, N-2403 Elverum,
Norway; гинекологу Louise Silfver- skio€ld, Kirkeveien
64 B, N-0364 Oslo, Norway; гинеколог Fredrik Hancke,
Spesialistsenteret Pilestredet Park, Pilestredet Park 70176 OSLO,
Norway; гинекологу Randi Akerшy Lundgren, Postboks 300,
N-2001 Lillestrшm, Norway; гинеколог Grete Riis-Johannessen,
Kolbotnvn. 33, N-1410 Kolbotn, Norway; гинекологу Finn
Forsdahl and Gynaecologist Nils Sшrheim, Gyn Tromsш AS,
Sшndre Tollbugata 7B, N-9008 Tromsш, Norway; гинекологу
Pia Christina Sillanp^a^a, Moelv Spesialistsenter, Storgt. 150—
Miljшsenteret Sшr H-bygget, N-2390 Moelv, Norway; гинеколог
Berit Aune, Stortorget 2, N-9008, Tromsш, Norway; Мы также
признательны инженерам, проводившим анализы по D-шкале: Inger Pettersen, Karin Hanssen, Bjшrn Moe, и Kurt Larsen
в Laboratory of Morphometry at the Department of Clinical
Pathology, University Hospital of North Norway. Мы благодарим
консультанта Dag Grшnvoll, Clinical Research Centre, и Университетский госпиталь Северной Норвегии, которые осуществляли мониторинг всех данных этого исследования. 
Ссылки
1. Horn LC, Schnurrbusch U, Bilek K, Hentschel B, Einenkel J. Risk of progression
in complex and atypical endometrial hyperplasia: clinicopathologic analysis
in cases with and without progestogen treatment. Int J Gynecol Cancer
2004;14:348–53.
2. Norwegian Cancer Registry. Annual report. Oslo: Norwegian Cancer
Registry, 2009.
3. Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia. A
long-term study of “untreated” hyperplasia in 170 patients. Cancer 1985;56:403–12.
4. Ferenczy A, Gelfand M. The biologic significance of cytologic atypia in
progestogen-treated endometrial hyperplasia. Am J Obstet Gynecol
1989;160:126–31.
5. Lindahl B, Alm P, Ferno M, Norgren A. Endometrial hyperplasia: a prospective
randomized study of histopathology, tissue steroid receptors and plasma
steroids after abrasio, with or without high dose gestagen treatment. Anticancer
Res 1990;10:725–30.
6. Lindahl B, Willen R. Steroid receptor concentrations as a prognostic factor in
atypical endometrial hyperplasia. Anticancer Res 1998;18:3793–5.
7. Randall TC, Kurman RJ. Progestin treatment of atypical hyperplasia and welldifferentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40. Obstet
Gynecol 1997;90:434–40.
8. Wheeler DT, Bristow RE, Kurman RJ. Histologic alterations in endometrial
hyperplasia and well-differentiated carcinoma treated with progestins. Am J
Surg Pathol 2007;31:98898.
9. Reed SD, Voigt LF, Newton KM, Garcia RH, Allison HK, Epplein M, et al.
Progestin therapy of complex endometrial hyperplasia with and without atypia.
Obstet Gynecol 2009;113:655–62.
10. Minaguchi T, Waite KA, Eng C. Nuclear localization of PTEN is regulated by
Ca2+ through a tyrosil phosphorylation-independent conformational modification
in major vault protein. Cancer Res 2006;66:11677–82.
11. Kaku T, Kamura T, Hirakawa T, Sakai K, Amada S, Kobayashi H, et al.
Endometrial carcinoma associated with hyperplasia– immunohistochemical
study of angiogenesis and p53 expression. Gynecol Oncol 1999;72:51–5.
12. Jobo T, Kawaguchi M, Imai M, Kuramoto H. Treatment for complex atypical
hyperplasia of the endometrium. Eur J Gynaecol Oncol 2001;22:365–8.
13. Jarvela IY, Santala M. Treatment of non-atypic endometrial hyperplasia
using thermal balloon endometrial ablation therapy. Gynecol Obstet Invest
2005;59:202–6.
14. Clark TJ, Neelakantan D, Gupta JK. The management of endometrial
hyperplasia: an evaluation of current practice. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
2006;125:259–64.
15. Bese T, Vural A, Ozturk M, Dagistanli F, Demirkiran F, Tuncdemir M, et al. The
effect of long-term use of progesterone therapy on proliferation and apoptosis
in simple endometrial hyperplasia without atypia. Int J Gynecol Cancer
2006;16:809–13.
16. Andersson JK, Rybo G. Levonorgestrel-releasing intrauterine device in the
treatment of menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:690–4.
17. Luukkainen T, Allonen H, Haukkamaa M, Holma P, Pyorala T, Terho J, et al.
Effective contraception with the levonorgestrel-releasing intrauterine device:
12-month report of a European multicenter study. Contraception 1987;36:169–79.
18. Nilsson CG, Haukkamaa M, Vierola H, Luukkainen T. Tissue concentrations of
levonorgestrel in women using a levonorgestrel-releasing IUD. Clin Endocrinol
(Oxf) 1982;17:529–36.
486
19. Perino A, Quartararo P, Catinella E, Genova G, Cittadini E. Treatment of
endometrial hyperplasia with levonorgestrel releasing intrauterine devices. Acta
Eur Fertil 1987;18:137–40.
20. Rose G, Edmonds D. Levonorgestrel IUS-treatment for endometrial cystic
hyperplasia. Gynecol Case reports 1997;104:614–6.
21. Scarselli G, Tantini C, Colafranceschi M, Taddei GL, Bargelli G, Venturini N, et
al. Levo-norgestrel-nova-T and precancerous lesions of the endometrium. Eur J
Gynaecol Oncol 1988;9:284–6.
22. Varma R, Soneja H, Bhatia K, Ganesan R, Rollason T, Clark TJ, et al. The
effectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) in
the treatment of endometrial hyperplasia — a long-term follow-up study. Eur J
Obstet Gynecol Reprod Biol 2008;139: 169–75.
23. Vereide AB, Arnes M, Straume B, Maltau JM, Orbo A. Nuclear morphometric
changes and therapy monitoring in patients with endometrial hyperplasia:
a study comparing effects of intrauterine levonorgestrel and systemic
medroxyprogesterone. Gynecol Oncol 2003;91:526–33.
24. Wildemeersch D, Janssens D, Pylyser K, De WN, Verbeeck G, Dhont M, et al.
Management of patients with non-atypical and atypical endometrial hyperplasia
with a levonorgestrel-releasing intrauterine system: long-term follow-up.
Maturitas 2007;57:210–3.
25. Buttini MJ, Jordan SJ, Webb PM. The effect of the levonorgestrel releasing
intrauterine system on endometrial hyperplasia: an Australian study and
systematic review. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2009;49:316–22
26. Gallos ID, Shehmar M, Thangaratinam S, Papapostolou TK, Coomarasamy A,
Gupta JK. Oral progestogens v levonorges- trel-releasing intrauterine system for
endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet
Gynecol 2010;203: e1–10.
27. Schulz KF, Altman DG, Moher D. CONSORT 2010 Statement: updated
guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMC Med 2010;8:18.
28. Gallos ID, Krishan P, Shehmar M, Ganesan R, Gupta JK. Relapse of endometrial
hyperplasia after conservative treatment: a cohort study with long-term followup. Hum Reprod 2013;28:1231–6.
29. Orbo A, Baak JP. Computer-based morphometric image analysis of endometrial
hyperplasia. Tidsskr Nor Laegeforen 2000;120:496–9.
30. Orbo A, Baak JP, Kleivan I, Lysne S, Prytz PS, Broeckaert MA, et al.
Computerised morphometrical analysis in endometrial hyperplasia for the
prediction of cancer development. A long-term retrospective study from northern
Norway. J Clin Pathol 2000;53:697–703.
31. Orbo A, Arnes M, Hancke C, Vereide AB, Pettersen I, Larsen K. Treatment
results of endometrial hyperplasia after prospective D-score classification
A follow-up study comparing effect of LNG-IUD and oral progestins versus
observation only. Gynecol Oncol 2008;111:68–73.
32. Orbo A, Kaino T, Arnes M, Larsen K, Pettersen I, Moe B. Prognostic markers
for coexistent carcinoma in high-risk endometrial hyperplasia with negative
D-score: significance of morphometry, hormone receptors and apoptosis for
outcome prediction. Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88:1234–42.
33. Baak JP, Nauta JJ, Wisse-Brekelmans EC, Bezemer PD. Architectural and
nuclear morphometrical features together are more important prognosticators in
endometrial hyperplasias than nuclear morphometrical features alone. J Pathol
1988;154:335–41.
34. Zaino RJ, Kauderer J, Trimble CL, Silverberg SG, Curtin JP, Lim PC, et
al. Reproducibility of the diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a
Gynecologic Oncology Group study. Cancer 2006;106:804–11.
35. Baak JP, Wisse-Brekelmans EC, Fleege JC, van der Putten HW, Bezemer
PD. Assessment of the risk on endometrial cancer in hyperplasia, by means of
morphological and morphometrical features. Pathol Res Pract 1992;188:856–9.
36. Bergeron C, Nogales FF, Masseroli M, Abeler V, Duvillard P, Muller-Holzner
E, et al. A multicentric European study testing the reproducibility of the WHO
classification of endometrial hyperplasia with a proposal of a simplified
working classification for biopsy and curettage specimens. Am J Surg Pathol
1999;23:1102–8.
37. Dunton CJ, Baak JP, Palazzo JP, van Diest PJ, McHugh M, Widra EA. Use
of computerized morphometric analyses of endometrial hyperplasias in the
prediction of coexistent cancer. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1518–21.
38. Baak JP, Orbo A, van Diest PJ, Jiwa M, de Bruin P, Broeckaert M, et al.
Prospective multicenter evaluation of the morphometric D-score for
prediction of the outcome of endometrial hyperplasias. Am J Surg Pathol
2001;25:930–5.
39. Baak JP, Mutter GL, Robboy S, van Diest PJ, Uyterlinde AM, Orbo A, et al.
The molecular genetics and morphometry-based endometrial intraepithelial
neoplasia classification system predicts disease progression in endometrial
hyperplasia more accurately than the 1994 World Health Organization
classification system. Cancer 2005;103:2304–12.
40. Mutter GL, Baak JP, Crum CP, Richart RM, Ferenczy A, Faquin WC. Endometrial
precancer diagnosis by histopathology, clonal analysis, and computerized
morphometry. J Pathol 2000;190:462–9.
41. Gunderson CC, Fader AN, Carson KA, Bristow RE. Oncologic and reproductive
outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and
grade 1 adenocarcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol 2012;125:477–82.
42. Witkiewicz AK, McConnell T, Potoczek M, Emmons RV, Kurman RJ. Increased
natural killer cells and decreased regulatory T cells are seen in complex
atypical endometrial hyperplasia and well-differentiated carcinoma treated with
progestins. Hum Pathol 2010;41:26–32.
43. Tjalma W, Van ME, Weyler J, Dirix L, Van DA, Goovaerts G, et al. Quantification
and prognostic relevance of angiogenic parameters in invasive cervical cancer.
Br J Cancer 1998;78:170–4.
© 2013 Авторы. BJOG Международный журнал по акушерству и гинекологии, публикуется издательством «Джон Уилей
энд Сан Лтд» (John Wiley and Son Ltd) от имени Королевского колледжа акушерства и гинекологии.