Что мы знаем о безопасности интраназальных кортикостероидов?

№ 3 – 2012
УДК 615.357:616.216
Пост. 14.03.12
В.В. Шиленкова
ЧТО МЫ ЗНАЕМ О БЕЗОПАСНОСТИ ИНТРАНАЗАЛЬНЫХ
КОРТИКОСТЕРОИДОВ?
ЯРОСЛАВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
Ключевые слова: интраназальные глюкокортикостероиды, мометазон, безопасность, эффективность.
Интраназальные (или топические) глюкокортикостероиды (ИнГКС) представляют собой особую группу синтетических гормонов, предназначенных для нанесения
на слизистую оболочку полости носа. Действие этих
препаратов может быть основано на двух механизмах:
геномном и внегеномном. Считается, что ИнГКС путем
пассивной диффузии проникают через клеточную мембрану в цитоплазму клетки и связываются с глюкокортикостероидными рецепторами. Образовавшийся комплекс
перемещается в ядро клетки, где связывается с ко-активирующими молекулами и чувствительным элементом
генов, что определяет так называемый геномный эффект
ИнГКС. Следствием этого процесса является активация
транскрипции генов и образование белков, обладающих
противовоспалительным эффектом. Внегеномный эффект заключается в том, что комплексы, состоящие из
ИнГКС и связанного с ним рецептора, взаимодействуют
с факторами транскрипции, которые, в свою очередь, активируются вирусами, медиаторами воспаления и оксидантами. В результате наступает торможение транскрипции воспалительных генов, уменьшается образование
в клетках провоспалительных пептидов, таких как цитокины, оксид азота, фосфолипаза А2, молекулы адгезии
лейкоцитов. Таким образом, ИнГКС оказывают не только противоаллергическое, но и противовоспалительное
действие, что проявляется в снижении в зоне воспаления
клеточной инфильтрации, проницаемости сосудов и секреции слизи [2, 3, 4].
В настоящее время многочисленными исследованиями, в том числе многоцентровыми, доказана высокая эффективность ИнГКС в терапии целого ряда заболеваний
верхних дыхательных путей: аллергического ринита (АР),
острого и хронического гнойного риносинусита, полипозного риносинусита [9, 14, 24, 30, 34, 37, 46, 49, 50—52].
Так, M. Benninger с соавт., проанализировав 54 рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования,
в которых участвовало более 14 тыс взрослых пациентов и 1580 детей, страдающих АР, пришли к выводу, что
ИнГКС оказывают более выраженный эффект в отношении назальных симптомов заболевания по сравнению с
оральными и интраназальными антигистаминными препаратами [36]. Кроме того, в последнее время ИнГКС позиционируются не только как препараты, нивелирующие
назальные симптомы, но и как средства для устранения
глазных проявлений АР. Во многих работах отмечается,
что это класс-эффект ИнГКС [48, 55].
P. Stjärne с соавт. обобщили результаты применения
мометазона фуроата у 310 больных полипозным риносинуситом. Исследование проводилось в 17 странах, и
в нем приняли участие 24 медицинских центра. Отмечено, что длительное, в течение 4 мес, использование
препарата позволило добиться статистически значимого
уменьшения размеров полипов в полости носа и снижения выраженности назальной обструкции [59].
ИнГКС также могут использоваться для купирования
симптомов неаллергического ринита с эозинофильным
18
компонентом, вазомоторного, медикаментозного и гормонального ринита, в том числе и ринита беременных [6,
7, 45, 63, 65]. В настоящее время топические стероиды
находят все большую популярность в детской практике,
причем не только в лечении АР. Имеются работы, доказывающие эффективность препаратов при гипертрофии
глоточной миндалины [1, 16, 23].
Первый синтетический глюкокортикостероид (ГКС),
кортизон, был синтезирован в 1945 г. в США сотрудниками лаборатории клиники Мейо под руководством профессора Эдуарда Кендалла. Через два года началось
серийное производство препарата. Затем, в 1950 г. в этой
же клинике был синтезирован еще один стероид — кортизол, впоследствии получивший название гидрокортизон.
За клинические исследования кортикола Э. Кендалл и
его соратники Филипп Хенч и Тадеуш Райхштейн были
удостоены Нобелевской премии. В последующем были
синтезированы и другие ГКС, в частности преднизолон и
преднизон.
«Универсальность», или, как минимум, широта противовоспалительного действия ГКС способствовала тому,
что практически сразу они превратились в своеобразную панацею для лечения буквально всех заболеваний,
в основе которых лежит воспаление. Особое место ГКС
заняли в терапии ревматизма и ревматоидного артрита,
эндокринных и системных заболеваний, тяжелого поражения кожи, стеноза гортани, отека легких, парезов и параличей периферических нервов. Однако, несмотря на
высокую эффективность, ГКС вызывали серьезные побочные эффекты местного и системного характера. Достаточно упомянуть вторичную надпочечниковую и гипоталамо-гипофизарную недостаточность, синдром Кушинга, нарушение обмена веществ, остеопороз, язвенную
болезнь желудка, глаукому, снижение зрения, судороги,
подавление роста у детей, нарушение менструального
цикла и пр. Некоторые системные ГКС способны вызывать расстройства психики, напоминающие шизофрению, маниакальный и делириозный синдромы. Именно с
этим связана современная тенденция к использованию
системных ГКС только как «терапии отчаяния», т.е. в
крайне тяжелых случаях и ситуациях, когда возможности
других лекарственных средств и воздействий полностью
исчерпаны.
Серьезные побочные эффекты системных ГКС явились толчком к созданию топических форм препаратов,
обладающих более высоким профилем безопасности.
Первым из них стал беклометазона дипропионат, прочно вошедший в практику лечения АР в 70-х гг. прошлого века. В настоящее время в России зарегистрировано
пять ИнГКС: беклометазона дипропионат, будесонид,
флутиказона дипропионат, флутиказона фуроат и мометазона фуроат. Их противовоспалительная активность
зависит от целого ряда факторов, в частности от степени
сродства к глюкокортикостероидному рецептору, липофильности, обеспечивающей лучшее преодоление мембраны клетки, от вязкости, комплаентности пациента,
удобства дозирующего устройства и способности больного правильно им пользоваться. Хотя вопрос о преимуществах того или иного ИнГКС в купировании воспали-
№ 3 – 2012
тельных процессов в полости носа и ОНП пока остается
весьма дискутабельным [8, 22, 39].
Помимо указанных выше различий, топические формы ГКС имеют разный уровень биодоступности, от которой непосредственно зависит наличие побочных эффектов. Самая высокая биодоступность у беклометазона дипропионата — 44%. На втором месте будесонид,
его биодоступность при интраназальном применении
составляет 34%. Наиболее низкой биодоступностью
характеризуются современные ИнГКС: флутиказона
пропионат (< 2%), флутиказона фуроат (< 0,5%) и мометазона фуроат (< 0,1%). Однако, несмотря на долгую
историю существования топических стероидов, совершенствование структур молекул, направленное на повышение противовоспалительной и иммуномодулирующей активности этих лекарственных средств, исключение возможности неблагоприятного воздействия на гипоталамическую систему человека, внушительный опыт
использования на практике, назначение их по-прежнему
вызывает опасение как у пациентов, так и у многих врачей.
С чем же связано такое негативное отношение к
ИнГКС? В 2010 г. в официальном журнале Европейского общества оториноларингологов «European archives of
otorhinolaryngology» была опубликована статья C. Cingi и
М. Songu (Турция) «Перспективы назальных стероидов:
знания и отношения», в которой авторы заметили, что,
несмотря на широкое применение ИнГКС в клинической
практике, их назначение растет не пропорционально
числу случаев АР [20]. Проводя анкетирование врачей
и их пациентов, страдающих АР, авторы установили, что
большинство опрошенных оказались недостаточно осведомлены о безопасности ИнГКС. Поэтому озабоченность
по поводу возможных системных эффектов ИнГКС привела к позиционированию их как препаратов второй линии выбора. Причем это в одинаковой мере касалось как
больных, так и врачей. Хотя и те, и другие признавали
ведущую роль ИнГКС в терапии АР, тем не менее, многие предпочитали использовать более безопасные, по их
мнению, лекарственные средства.
Мы также провели анкетирование врачей по проблеме использования ИнГКС при заболеваниях верхних дыхательных путей. Для этого был разработан опросник,
состоящий из 10 вопросов и прилагаемых к ним вариантов ответов. В анкетировании приняли участие 78 врачей
Ярославля и Костромы: 34 оториноларинголога и 44 врача общей практики. Каждому из них предлагалось выбрать один или несколько ответов на предоставленные
вопросы. В итоге результаты получились удивительные.
Так, 44,9% респондентов признались, что крайне редко
назначают ИнГКС. 46,2% процентов врачей объяснили
это недостаточными знаниями о безопасности препаратов, 20,5% — боязнью получения побочных эффектов,
12,8% — небольшим собственным опытом, 3,8% — неуверенностью в эффективности терапии.
Помимо этого, 35,9% специалистов указали, что имели в своей практике побочные явления от применения
ИнГКС. Однако в большинстве случаев (82,1%) они носили характер дискомфорта, не нарушали сон больного
и не оказывали влияния на его повседневную деятельность. Среди побочных эффектов наиболее частыми
были сухость в носу, чихание, заложенность носа, головная боль и кашель. Среди осложнений лидировало
носовое кровотечение, на него указало 25,6% опрошенных. 46,2% врачей объяснили появление побочных эффектов и осложнений неправильной техникой нанесения
спрея на слизистую оболочку полости носа, 42,3% — индивидуальной непереносимостью препарата, 16,7% —
передозировкой лекарства, 8,9% — низким качеством
ИнГКС, 1,3% — использованием генериков взамен оригинальных препаратов, еще 1,3% врачей — слишком
большой, по их мнению, продолжительностью терапии.
Интересно, что 75,6% анкетированных подтвердили,
что широкому внедрению ИнГКС препятствует страх пациента перед применением гормонов. Таким образом,
полученные результаты свидетельствуют о неосведомленности практикующих докторов о безопасности топических стероидов, что указывает на целесообразность
проведения серьезной образовательной работы по данному вопросу.
Итак, возможны ли побочные эффекты при использовании ИнГКС? Как часто они встречаются? Пожалуй,
именно эти вопросы наиболее часто задают не только
пациенты, но и сами врачи.
Нами было проанализировано более 50 литературных источников, в которых содержались те или иные
сведения об использовании ИнГКС. Большинство из них
свидетельствуют о хорошей переносимости топических
стероидов [28, 35, 44]. Еще в 1977 г. H.M. Brown с соавт. представили пятилетний опыт длительного и многократного назначения беклометазона дипропионата у
315 больных с АР [18]. Авторы подсчитали, что в общей
сложности терапия составила 534 пациенто-лет без каких-либо доказательств побочных эффектов. Через
20 лет R.J. Davies и H.S. Nelson обобщили результаты
20 клинических исследований эффективности мометазона фуроата в сравнении с другими ИнГКС [22]. Исследования проводились в различных странах мира, в них
участвовало более 6000 пациентов с сезонной и круглогодичной формой АР. Доказана хорошая переносимость
мометазона фуроата в рекомендуемых дозировках и
при длительном применении. Интересно, что на таком
репрезентативном клиническом материале не было зафиксировано ни одного случая развития атрофических
процессов в полости носа. Напротив, продемонстрировано восстановление слизистой оболочки до нормальной структуры.
В настоящее время бесспорным является факт отсутствия реального воздействия большинства ИнГКС на
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему человека [29, 64]. Причем это в равной мере касается не
только современных лекарственных средств, таких как
флутиказона пропионат, мометазона фуроат и флутиказона фуроат, но и так называемых «старых» топических
стероидов, за исключением беклометазона. Результаты
многочисленных исследований, проводившихся у детей, свидетельствуют о том, что применение ИнГКС в
терапевтических дозах не влияет на рост ребенка. Достаточно упомянуть работы S.M. Gawchik и C.L. Saccar,
а также S. Weinstein с соавт., посвященные ретроспективному анализу длительного, в течение 6—12 мес, использования триамцинолона ацетонида у детей младшего
возраста [33, 38]. Авторами не было зафиксировано замедления роста детей, как и снижения прибавки в весе.
Не отмечено и подавления функции коры надпочечников,
что подтверждено результатами измерения уровня кортизола в сыворотке крови.
Аналогичные исследования были выполнены в отношении других ИнГКС [9, 10, 24, 32, 35, 39, 41, 54, 61]. Доказано отсутствие влияния будесонида, мометазона фуроата, флутиказона пропионата и флутиказона фуроата
не только на содержание кортизола в крови и в моче, но
и на уровень остеокальцина — информативного маркера
формирования кости [47, 48 64]. Лишь беклометазона дипропионат можно считать потенциально опасным для детей. D.P. Skoner с соавт. на примере использования этого
препарата у детей 6—9 лет в течение 52 нед показали,
что он достоверно замедляет рост ребенка [25]. Поэтому
19
№ 3 – 2012
рост должен регулярно проверяться у детей, получавших
длительное лечение ИнГКС, вне зависимости от того, какой препарат был выбран для терапии [12]. Соответствующее предупреждение вносится в инструкции препаратов, относящихся к классу ИнГКС.
М. Zitt с соавт. на примере мометазона фуроата попытались объяснить системную безопасность стероида
изначально низкой растворимостью препарата в воде
[66]. По мнению авторов, уникальное свойство мометазона фуроата позволяет лишь малой части действующего вещества проникнуть через слизистую оболочку полости носа в кровоток. По-видимому, именно этот факт
явился пусковым моментом в рекомендации добавить
ИнГКС в терапию первой линии АР у беременных в случаях тяжелого течения заболевания. Терапия триамцинолоном, флутиказоном и мометазоном оказалась эффективной в отношении улучшения симптомов АР и не
вызвала развития аномалий у родившихся младенцев
[45]. Хотя в отношении большинства топических стероидов значимые научные исследования изучения возможного тератогенного эффекта отсутствуют. Здесь, опять
же, хочется обратить внимание врачей на требования
регулирующих инстанций разных стран к составлению
инструкций по применению. Как уже отмечалось выше,
если какой-либо побочный эффект был зарегистрирован для одного представителя конкретного класса препаратов, то регулирующие инстанции обычно требуют
включать соответствующее предупреждение о возможности данного побочного эффекта в инструкции всех
препаратов данного класса — даже если при применении других препаратов этот побочный эффект никогда
не наблюдался.
Стандартным требованием к инструкции является
также упоминание об отсутствии качественных клинических исследований или достоверных данных о
применении препарата у беременных и о действии на
развивающийся плод. Естественно, что клинические
исследования препаратов, не предназначенных для
применения исключительно у беременных, не проводятся у этой категории лиц по этическим соображениям: беременность всегда является «противопоказанием» для включения в исследование. Поэтому данные
о тератогенности, репродуктивной токсичности и возможности применения у беременных ограничиваются
исследованиями in vitro, у животных, данными о женщинах, у которых во время клинического исследования
случилась незапланированная беременность, и данными, полученными в результате отслеживания случаев
беременности на фоне применения препаратов в реальной клинической практике.
Частота возможных побочных эффектов в реальной
клинической практике, а также в условиях применения на
фармацевтическом рынке (так называемый опыт постмаркетингового применения) определяется следующим
образом. Возникновение побочных эффектов с частотой ≥ 1/10 (т.е. ≥ 10%) классифицируется как очень часто; с частотой ≥ 1/100, но < 1/10 (т.е. ≥ 1%, но < 10%)
— как часто; с частотой ≥ 1/1000, но < 1/100 (т.е. ≥ 0,1%,
но < 1%) — как нечасто; ≥ 1/10000, но < 1/1000 (т.е. ≥
0,01%, но < 0,1%) — как редко, менее 1/10000 (< 0,01%)
— очень редко. Указываются также единичные случаи
побочных эффектов, когда-либо зарегистрированные во
время применения препарата. Важно при этом помнить,
что развитие во время применения препарата побочных
эффектов не всегда отражает прямую причинную связь.
Необходимо обращать внимание на сравнение частоты
побочных эффектов при применении препарата с их частотой при применении плацебо, в качестве которого при
изучении ИнГКС обычно используется физиологический
20
раствор. При применении плацебо в таком же ингаляционном устройстве, естественно, также возможны побочные эффекты за счет механического воздействия носика
ингалятора и некоторого раздражающего действия вводимого неактивного раствора.
И все же, побочные эффекты от применения ИнГКС
возможны. Считается, что они возникают в 5—10% случаев и одинаковы для всех представителей этой группы
препаратов [42]. Но, тем не менее, частота их может варьировать между разными препаратами. В большинстве
случаев побочные эффекты носят характер нежелательных явлений, свойственных не только ИнГКС, но и другим
лекарственным препаратам, применяемым интраназально. Наиболее распространенными являются чихание, кашель, зуд, жжение и сухость в полости носа, ощущение
дискомфорта в глотке, головная боль [21, 31, 38, 53]. В
большинстве случаев эти явления обусловлены индивидуальными особенностями пациента, слабо выражены и
не требуют отмены препарата. Частота побочных эффектов может также зависеть от ингаляционного устройства
(возможность механического травмирования слизистой
оболочки) и неактивных составляющих препарата (эксципиентов). Предварительная беседа с больным о возможности возникновения неприятных ощущений в полости носа и глотке после ингаляции топического стероида
позволяет в большинстве случаев избежать негативной
реакции на прием препарата.
Среди осложнений ИнГКС в литературе упоминаются
ларингит, носовые кровотечения, кандидоз полости носа
[17, 24]. Однако их частота во многих случаях соизмерима
с частотой этих нежелательных явлений при применении
плацебо, а по данным некоторых исследований, — даже
ниже, чем плацебо. Например, С.Е. Baena-Cagnani и
Р. Patel, наблюдая за детьми в возрасте 3—11 лет, страдающими круглогодичным АР, установили, что по истечении
4 нед ежедневного применения мометазона фуроата носовое кровотечение имело место в 4% случаев, в то время
как после приема плацебо — у 5% детей [13]. R. Mosges
с соавт. проанализировали уровень побочных эффектов у
взрослых с хроническим риносинуситом после длительного, в течение 4 мес, приема мометазона фуроата. Носовые
кровотечения в группе больных, принимавших ИнГКС, наблюдались в два раза реже, чем в группе контроля, где
использовалось плацебо: 3,3% и 6,6% [31].
До настоящего времени иногда возникали вопросы
о действии ИнГКС на мерцательный эпителий [62]. В
нескольких исследованиях in vitro, т.е. в культурах клеток
слизистой оболочки носа животных и человека, было показано некоторое уменьшение частоты биения ресничек
при нанесении на клетки растворов препаратов, содержащих бензалкония хлорид (мометазона фуроат, флутиказона пропионат) [15, 40]. Безусловно, экспериментальные данные важны для понимания потенциально возможных эффектов лекарственных средств. Однако следует
учесть, что описанные эксперименты in vitro проводились
в культуре клеток, т.е. в ситуации, когда клетки лишены
такого важнейшего защитного фактора, как слизь, и невозможно учесть действия других факторов — анатомических особенностей, действия различных медиаторов и
т.д. В то же время в длительных исследованиях in vivo
не было выявлено отрицательного воздействия ИнГКС на
реснитчатый эпителий, поэтому совершенно обоснованно можно говорить об отсутствии отрицательного влияния ИнГКС при лечении этими препаратами. В частности,
Е. Minshall с соавт. сравнили гистологическую картину
слизистой оболочки полости носа до и после годичного
применения мометазона фуроата у взрослых [11]. Анализ
биоптатов показал отсутствие атрофических изменений
эпителия. Авторами доказано, что даже длительное ис-
№ 3 – 2012
пользование препарата не вызывает формирования в
слизистой оболочке воспалительных процессов. Напротив, мометазона фуроат способствует восстановлению
целостности эпителиального покрова полости носа и
редукции клеточных инфильтратов, в том числе и эозинофильных.
Одним из тревожащих врача и пациента побочных
эффектов ИнГКС является перфорация носовой перегородки [26, 38]. Механизм ее развития неизвестен, и,
к сожалению, данное осложнение недостаточно представлено в литературе. В связи с этим следует отметить статью шведских ученых A. Cervin и M. Andersson,
которые, обследовав 32 пациента с перфорацией носовой перегородки, обратившихся в клинику в течение
5 лет, пришли к выводу, что только в 11 случаях заболевание можно было связать с терапией стероидами
[19]. Преимущественно это были женщины (10 случаев из 11), причем молодого возраста (19—49 лет). По
данным авторов, риск развития перфорации возрастает
при длительном приеме ИнГКС, наличии деформации
носовой перегородки, одновременном использовании
вазоконстрикторов, а также отсутствии контроля врача
над пациентом. Большинство больных на фоне приема
ИнГКС испытывали выраженную сухость в носу, у них
наблюдались эпизоды носовых кровотечений. Однако
они продолжали использовать препарат.
По мнению ряда авторов, причиной перфораций носовой перегородки в большинстве случаев служит неправильное применение ИнГКС: направление струи спрея не
в сторону латеральной стенки полости носа, а на носовую
перегородку. Избежать осложнения позволяет предварительное обучение пациента технике нанесения спрея на
слизистую полости носа и предпочтительное применение
водных растворов топических стероидов [5].
Интересными также представляются работы, посвященные изучению влияния топических стероидов на орган зрения, в частности потенцирование развития глаукомы и катаракты. Приведем лишь некоторые из этих
трудов. В 2001 г. J. Dibildox описал результаты длительного, в течение года, применения мометазона фуроата
у детей с персистирующим АР и с достоверной точностью доказал отсутствие изменений на сетчатке глаза
и влияния препарата на внутриглазное давление [27].
Впоследствии подобное исследование было выполнено
P.H. Rather с соавт. с теми же выводами [56]. Аналогичные данные были получены в отношении других, не менее популярных среди оториноларингологов топических
стероидов — флутиказона пропионата и флутиказона
фуроата [48, 57]. Таким образом, доказано, что современные ИнГКС не провоцируют развитие катаракты и
глаукомы.
Практический интерес для клиницистов представляют
результаты проведенного немецкими специалистами мета-анализа применения различных ИнГКС при АР. Авторами был выполнен сравнительный анализ разработанного ими терапевтического индекса ИнГКС, представляющего собой соотношение эффективности и безопасности
препаратов [60]. В системе Medline за период с 1966 по
2009 гг. были выбраны рандомизированные, плацебоконтролируемые исследования и отчеты по безопасности
в отношении всех ИнГКС, назначавшихся для лечения
АР. В результате было проанализировано 84 исследования и 6 препаратов: будесонид, флутиказона пропионат,
флутиказона фуроат, мометазона фуроат, триамцинолон
и беклометазона дипропионат (по дексаметазону и флунизолиду, которые также в прошлом использовались для
лечения АР, достаточного количества данных найдено не
было, и в анализ эти препараты не вошли). Все исследования отвечали определенным критериям: размер вы-
борки ≥ 100 пациентов; тип вмешательства — ИнГКС, зарегистрированные в Германии и назначаемые в рекомендованных для АР дозах; показание — сезонный или круглогодичный АР, наличие контрольной группы (плацебо),
достаточное количество данных по анализируемым конечным точкам. В анализе были изучены данные по трем
показателям эффективности ИнГКС (назальные симптомы, глазные симптомы, общая оценка эффективности) и
трем показателям безопасности (носовые кровотечения,
влияние на рост, системное действие на орган зрения).
Результаты по каждому показателю выражались баллах — от 0 до 3. Баллы по трем параметрам эффективности и трем показателям безопасности суммировались,
в результате получался общий балл эффективности (БЭ)
и общий балл побочных эффектов (БПЭ). Терапевтический индекс (TIX) рассчитывался как отношение БЭ/БПЭ.
Максимальный БЭ был получен для будесонида — 8,
что можно отчасти объяснять его высокой биодоступностью (34%), за ним следовал мометазона фуроат (БЭ =
7), наименьший балл эффективности был у флутиказона
фуроата (БЭ = 1). Минимальным БПЭ оказался у мометазона фуроата и триамцинолона. В результате максимальный TIX, равный 7, был получен для мометазона фуроата, что доказывает высокую эффективность и низкий
потенциал побочных эффектов этого препарата [60].
Часто пациентов интересует влияние лекарственных
препаратов на общее состояние организма. Интересно, что и такие исследования также были проведены. В
1993 г. L. Agertoft с соавт. доказали, что терапия ИнГКС
не сказывается на витальных функциях человека, о чем
свидетельствуют данные электрокардиограммы и лабораторных исследований, выполненных у пациентов, длительно использовавших мометазона фуроат [54].
Учитывая, что многие пациенты, страдающие АР,
имеют в анамнезе еще и бронхиальную астму (БА),
неоспоримой проблемой становится одновременное
использование топических стероидов не только интраназально, но и ингаляционно. Следует отметить, что
этот вопрос нашел отражение лишь в немногих исследованиях. Среди них необходимо упомянуть работу
K.K. Sheth с соавт., который проанализировал результаты двух двойных, слепых рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования параллельного применения ингаляционного и интраназального флутиказона пропионата в течение 26 и 12 нед соответственно
[58]. Безопасность лечения тестировалась на основании
определения уровня кортизола в плазме. Доказано, что
комплексное лечение топическими стероидами АР и БА
не сказывается на состоянии гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы.
С недавнего времени Европейским консенсусом по
риносинуситам и назальным полипам (European Position
Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps, EPOS, 2007)
ИнГКС рекомендованы как препараты выбора для лечения острого риносинусита в качестве адъювантной
терапии с системными антибиотиками. А при легких формах заболевания, без признаков тяжелой бактериальной инфекции, топические стероиды (мометазона фуроат) могут применяться в виде монотерапии, с большим
успехом заменяя антибиотикотерапию [51]. В связи с
этим неизбежным является вопрос о возможной провокации инфекции в околоносовых пазухах (ОНП) в ответ
на применение ИнГКС. Однако в литературе имеется достаточное количество работ, указывающих на отсутствие
каких-либо доказательств «вредного» воздействия топических стероидов, использующихся в терапевтических
дозах, на микрофлору слизистых оболочек. Одним из
ярких исследований в этом направлении явились работы
E.O. Meltzer с соавт. [51, 57]. В значительном (981 пациент
21
№ 3 – 2012
с острым риносинуситом), рандомизированном, двойном
слепом плацебо-контролируемом исследовании авторами доказано, что мометазона фуроат даже в удвоенной
дозировке не вызывает суперинфекции и не провоцирует обострения воспалительного процесса в ОНП. Более
того, в работе канадских ученых (Desrosiers M. c соавт.)
показано, что мометазона фуроат способствует снижению бактериальной колонизации слизистой оболочки у
больных, перенесших хирургические вмешательства на
ОНП, что, по-видимому, связано с уменьшением отека и
улучшением дренажной функции носа [43].
Заключение. ИнГКС широко используются для лечения не только АР, но и других заболеваниях полости
носа и ОНП. Популярность этого класса препаратов
основана на сочетании уникальной эффективности, хорошей переносимости и безопасности. Для долгосрочного применения ИнГКС важным для врача является
обсуждение с пациентом потенциальных побочных эффектов препаратов, разъяснение отсутствия действия
ИнГКС на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую
систему, орган зрения и другие важные органы и функции организма, а также безопасность использования
ИнГКС одновременно с ингаляционными у больных БА
и преимущество такого совместного применения этих
препаратов для достижения контроля астмы. Безусловно, каждый пациент должен знать о возможных побочных эффектах ИнГКС, и рассматривать каждую клиническую ситуацию всегда необходимо индивидуально. В
случае применения ИнГКС непосредственная польза от
топического стероида в большинстве случаев превышает потенциальные риски.
Первоначально топические стероиды были разработаны с целью сокращения системных эффектов гормонотерапии и долгосрочного использования этого вида
терапии. Современные топические ИнГКС обладают выраженной липофильностью, высокой степенью сродства
к глюкокортикостероидному рецептору, что обеспечивает
мощный противовоспалительный эффект.
Огромное количество клинических исследований и
рекомендаций, основанных на фактических данных, позволяют заключить, что кортикостероиды интраназального применения имеют хороший профиль безопасности, в
том числе при длительном применении, и могут широко
использоваться как у взрослых, так и в детской практике. И в этом случае польза от лечения превышает риски,
связанные с препаратами, а сама терапия позволяет избежать возможных осложнений и последствий АР и риносинуситов у детей.
[email protected]
Список литературы
1. Гаращенко Т.И. Лечение аллергических ринитов у детей. //
Вестник оториноларингол. — 2005. — № 3. — С. 66—69.
2. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. — М.: Фармарус принт, 1998. — 252 c.
3. Гущин И.С., Ильина Н.И., Польнер С.А. Аллергический ринит: методическое пособие. — М., 2002. — 68 с.
4. Карпова Е.П. Лечение аллергического ринита у детей. — М.:
ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 192 с.
5. Курбачева О.М., Ильина Н.И. Лечение аллергического ринита: когда, как и зачем? // Рос. аллергол. журнал. — 2006. —
№ 2. — С. 71—80.
6. Лопатин А.С. Кортикостероидная терапия в ринологии //
Рос. ринология. — 2001. — № 2. — С. 138—142.
7. Пискунов Г.З. Медикаментозная терапия в оториноларингологии // Рос. ринология. — 1998. — № 3. — С. 24—35.
8. A comparison of triamcinolone acetonide nasal aerosol spray
and fluticasone propionate aqueous solution spray in the treatment
22
of spring allergic rhinitis / P. Small [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 1997. — Vol. 100, N 5. — P. 592—595.
9.
A randomized controlled trial of mometasone furoate nasal
spray for the treatment of nasal polyposis. / P. Stjärne [et al]. //
Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2006. — Vol. 132, N 2. —
P. 179—185.
10. Absence of growth retardation in children with perennial allergic
rhinitis after one year of treatment with mometasone furoate aqueous
nasal spray / E.J. Schenkel [et al.] // Pediatrics. — 2000. — N 105. —
P. 22.
11. Assessment by nasal biopsy of long-term of mometasone
furoate aqueous nasal spray (Nasonex) in the treatment of perennial rhinitis / E. Minshall [et al.] // Otolaryngol. Head Neck Surg. —
1998. — N 118. — P. 648—654.
12. Baena-Cagnani C.E. Safety and tolerability of treatments for
allergic rhinitis in children // Drug Saf. — 2004. — Vol. 27, N 12. —
P. 883—898.
13. Baena-Cagnani C.E., Patel P. Efficacy and long-term safety of
mometasone furoate nasal spray in children with perennial allergic
rhinitis // Curr. Med. Res. Opin. — 2010. — Vol. 26, N 9. — P. 2047—
2055.
14. Benninger M.S., Ahmad N., Marple B.F. The safety of intranasal steroids // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2003. — N 129. —
P. 739—750.
15. Berg O., Lie K., Steinsvag S. The effect of decongestive nosedrops on human respiratory mucosa in vitro // Laryngoscope. —
1994. — N 104. — P. 1153—1158.
16. Berlucchi M., Tomenzoli D. Intranasal steroid therapy in inflammatory nasal-sinus pathology in pediatric age // Minerva Pediatr. —
2009. — Vol. 61, N 3. — P. 323—331.
17. Berlucchi M. Pedruzzi B. Intranasal Mometasone Furoate for
treatment of allergic rhinitis // Therapeutics. — 2010. — N 2. —
P. 761—769.
18. Brown H.M., Storey G., Jackson F.A. Beclomethasone dipropionate aerosol in treatment of perennial and seasonal rhinitis: a review
of five years' experience. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1977. — Vol. 4,
Suppl. 3. — P. 283—286.
19. Cervin A., Andersson M. Intranasal steroids and septum perforation — an overlooked complication? A description of the course
of events and a discussion of the causes // Rhinology. — 1998. —
N 36. — P. 128—132.
20. Cingi C., Songu M. Nasal steroid perspective: knowledge and
attitudes // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. — 2010. — Vol. 267, N 5. —
P. 725—730.
21. Clissold S.P., Heel R.C. Budesonide. A preliminary review of its
pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy in asthma and
rhinitis // Drugs. — 1984. — Vol. 28, N 6. — P. 485—518.
22. Davies R.J., Nelson H.S. Once-daily mometasone furoate nasal
spray: efficacy and safety of a new intranasal glucocorticoid for allergic rhinitis // Clin. Ther. — 1997. — Vol. 19, N 1. — P. 27—38.
23. Demain J.C., Goetz D.W. Pediatric adenoidal hypertrophy and
nasal airways obstruction: reduction with aqueous nasal beclomethasone // Pediatrics. — 1995. — Vol. 95, N 3. — P. 355—364.
24. Demoly P. Safety of intranasal corticosteroids in acute rhinosinusitis // Am. J. Otolaryngol. — 2008. — Vol. 29, N 6. — P. 403—413.
25. Detection of growth suppression in children during treatment
with intranasal beclomethasone dipropionate. / D.A. Skoner [et al.] //
Pediatrics. — 2000. — N 105. — P. 23.
26. Devillier P. Pharmacology of glucocorticoids and ENT pathology
// Presse Med. — 2001. — N 30. — P. 59—69.
27. Dibildox J. Safety and efficacy of mometasone furoate aqueous
nasal spray in children with allergic rhinitis: results of recent clinical
trials // J. Allergy Clin. Immunol. — 2001. — N 108. — P. 54—58.
28. Effectiveness of fluticasone furoate 110 microg once daily in the
treatment of nasal and ocular symptoms of seasonal allergic rhinitis in adults and adolescents sensitized to mountain cedar pollen. /
R. Jacobs [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. — 2009. — Vol. 25, N 6. —
P. 1393—1401.
29. Effects of intranasal corticosteroids on adrenal, bone, and blood
markers of systemic activity in allergic rhinitis / A.M. Wilson [et al.] //
J. Allergy Clin. Immunol. — 1998. — N 102. — P. 598—604.
30. Efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray in nasal
polyposis / C.B. Small [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2005. —
Vol. 116, N 6. — P. 1275—1281.
31. Efficacy and safety of Mometasone Furoate nasal spray in the
treatment of chronic rhinosinusitis / R. Mosges [et al.] // Adv. Ther. —
2011. — Vol. 28, N 3. — P. 238—249.
№ 3 – 2012
32. Efficacy and safety of mometasone furoate vs nedocromil sodium as prophylactic treatment for moderate/severe seasonal allergic rhinitis. / C. Pitsios [et al]. // Ann. Allergy Asthma Immunol. —
2006. — Vol. 96, N 5. — P. 673—678.
33. Efficacy and safety of triamcinolone acetonide aqueous nasal
spray in children aged 2 to 5 years with perennial allergic rhinitis:
a randomized, double-blind, placebo-controlled study with an openlabel extension / S. Weinstein [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2009. — Vol. 102, N 4. — P. 339—347.
34. Efficacy of mometasone furoate nasal spray in the treatment of
allergic rhinitis. Meta-analysis of randomized, double-blind, placebocontrolled, clinical trials / M. Penagos [et al]. // Allergy. — 2008. —
Vol. 63, N 10. — P. 1280—1291.
35. Efficacy of safety of concurrent use of intranasal flunisolide and
oral beclomethasone aerosols in treatment of asthmatics with rhinitis. / J.H. Toogood [et al]. // Clin. Allergy. — 1982. — Vol. 12, N 1. —
P. 95—105.
36. Evaluating approved medications to treat allergic rhinitis in the
United States: an evidence-based review of efficacy for nasal symptoms by class. / M. Benninger [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2010. — Vol. 104, N 1. — P. 13—29.
37. Fluticasone furoate nasal spray is effective and well tolerated
for perennial allergic rhinitis in adolescents and adults / J.T. Given [et al.] // Am. J. Rhinol. Allergy. — 2010. — Vol. 24, N 6. —
P. 444—450.
38. Gawchik S.M., Saccar C.L. A risk-benefit assessment of intranasal triamcinolone acetonide in allergic rhinitis // Drug Saf. — 2000. —
Vol. 23, N 4. — P. 309—322.
39. Herman H. Once-daily administration of intranasal corticosteroids for allergic rhinitis: a comparative review of efficacy, safety,
patient preference, and cost // Am. J. Rhinol. — 2007. — N 21. —
P. 70—79.
40. Hofmann T., Wolf G., Koidl B. In vitro Untersuchungen u¨ber die
Wirkung vasokonstriktorischer Nasentropfen auf das Flimmerepithel
der menschlichen Nasenschleimhaut // Laryngol. Rhinol. Otol. —
1995. — N 74. — P. 564—567.
41. HPA axis safety of fluticasone furoate nasal spray once daily in
children with perennial allergic rhinitis / I. Tripathy [et al.] // Pediatr.
Allergy Immunol. — 2009. — Vol. 20, N 3. — P. 287—294.
42. Inhaled and nasal corticosteroids use and the risk of fracture
/ S. Suissa [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2004. —
N 169. — P. 83—88.
43. Intranasal corticosteroid use is associated with lower rates
of bacterial recovery in chronic rhinosinusitis / M. Desrosiers [et
al.] // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2007. — Vol. 136, N 4. —
P. 605—609.
44. Is there a role for aerosol nasal sprays in the treatment of allergic rhinitis: a white paper? / A.T. Luskin [et al.] // Allergy Asthma
Proc. — 2011. — Vol. 32, N 2. — P. 168—177.
45. . Treatment of allergic rhinitis during pregnancy // Am. J. Rhinol. — 2004. — Vol. 18, N 1. — P. 23—28.
46. Klossek J.M. Efficacy and safety of mometasone furoate nasal
spray in the treatment of sinusitis or acute rhinosinusitis // Rev. Laryngol. Otol. Rhinol. — 2007. — Vol. 128, N 3. — P. 187—192.
47. Lack of effect of fluticasone propionate aqueous nasal spray
on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in 2- and 3-year-old patients / S.P. Galant [et al.] // Pediatrics. — 2003. — Vol. 112, N 1. —
P. 96—100.
48. Long-term safety of fluticasone furoate nasal spray in adults and
adolescents with perennial allergic rhinitis. / A. Rosenblut [et al.] //
Allergy. — 2007. — Vol. 62, N 9. — P. 1071—1077.
49. Long-term study of fluticasone propionate aqueous nasal spray
in acute and maintenance therapy of nasal polyposis / R. Jankowski
[et al.] // Allergy. — 2009. — Vol. 64, N 6. — P. 944—950.
50. Mabry R.L. Intranasal steroid injection during pregnancy //
South Med. J. — 1980. — N 73. — P. 1176—1179.
51. Meltzer E.O., Bachert C., Staudinger H. Treating acute rhinosinusitis: comparing efficacy and safety of mometasone furoate nasal
spray, amoxicillin, and placebo // Allergy Clin. Immunol. — 2005. —
Vol. 116, N 6. — P. 1289—1295.
52. Mometasone furoate improves nasal and ocular symptoms of
seasonal allergic rhinitis in adolescents / R. Anolik [et al.] // Allergy
Asthma Proc. — 2009. — Vol. 30, N 4. — P. 406—412.
53. Mometasone furoate nasal spray is rapidly effective in the treatment of seasonal allergic rhinitis in an outdoor (park), acute exposure
setting / R.B. Bekowitz [et al.] // Allergy and Asthma Proc. — 1999. —
N 20. — P. 167—172.
54. Nasal powder administration of budesonide for seasonal rhinitis
in children and adolescents / L. Agertoft [et al.] // Ped. Allergy Immunol. — 1993. — N 4. — P. 152—156.
55. Optimal dose selection of fluticasone furoate nasal spray for
the treatment of seasonal allergic rhinitis in adults and adolescents
/ B.G. Martin [et al.] // Allergy Asthma Proc. — 2007. — N 28. —
P. 216—225.
56. Ratner P.H., Meltzer E.O., Teper A. Mometasone furoate nasal
spray is safe and effective for 1-year treatment of children with perennial allergic rhinitis // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2009. — Vol.
73, N 5. — P. 651—657.
57. Safety and tolerability of fluticasone furoate nasal spray once
daily in paediatric patients aged 6—11 years with allergic rhinitis:
subanalysis of three randomized, double-blind, placebo-controlled,
multicentre studies / E.O. Meltzer [et al.] // Clin. Drug Investig. —
2009. — Vol. 29, N 2. — P. 79—86.
58. Sheth K.K., Cook C.K., Philpot E.E. Concurrent use of intranasal and orally inhaled fluticasone propionate does not affect hypothalamic-pituitary-adrenal-axis function // Allergy Asthma Proc. —
2004. — N 25. — P. 115—120.
59. The efficacy and safety of once-daily mometasone furoate nasal spray in nasal polyposis: a randomized, double-blind, placebocontrolled study / P. Stjärne [et al.] // Acta Otolaryngol. — 2006. —
Vol. 126, N 6. — P. 606—612.
60. Therapeutic Index (TIX) for intranasal corticosteroids in the
treatment of allergic rhinitis / T. Schafer [et al.] // Rhinology. —
2011. — N 49. — P. 1—9.
61. Vaidyanathan S., Barnes M., Lipworth B.J. Comparative safety
and efficacy of 2 formulations of fluticasone aqueous nasal spray
in persistent allergic rhinitis // Ann. Allergy Asthma Immunol. —
2009. — Vol. 102, N 1. — P. 76—83.
62. Verret D.J., Marple B.F. Effect of topical nasal steroid sprays on
nasal mucosa and ciliary function // Curr. Opin. Otolaryngol. Head
Neck Surg. — 2005. — Vol. 13, N 1. — P. 14—18.
63. Weather/temperature-sensitive vasomotor rhinitis may be refractory to intranasal corticosteroid treatment / R. Jacobs [et al.] //
Allergy Asthma Proc. — 2009. — Vol. 30, N 2. — P. 120—127.
64. Wilson A.M., McFarlane L.C., Lipworth B.J. Effects of repeated
once daily dosing of three intranasal corticosteroids on basal and
dynamic measures of hypothalamic-pytuitary-adrenal-axis activity //
J. Allergy Clin. Immunol. — 1998. — N 101. — P. 470—474.
65. Zhuang H., Wen W. Clinical observation on intranasal
budesonide in chronic nonallergic rhinitis // Lin. Chuang Er Bi Yan
Hou Ke Za Zhi. — 2006. — Vol. 20, N 2. — P. 67—69.
66. Zitt M., Kosoglou T., Hubbell J. Mometasone furoate nasal
spray: a review of safety and systemic effects // Drug Saf. — 2007. —
Vol. 30, N 4. — P. 317—326.
Resume
V.V. Shilenkova
WHAT DO WE KNOW
ABOUT THE SAFETY
OF NASAL
CORTICOSTEROIDS?
Key words: intranasal corticosteroids, safety, efficacy.
Analysis of 66 articles and clinical studies conducted in
accordance with the principles of evidence-based medicine
allows making a conclusion that new nasal corticosteroids
have a favorable of safety profile and they can be widely used
for the management of allergy and inflammatory diseases of
nose and paranasal sinuses in adults and childhood. The article also includes the author’s own data on the result of survey
of Russian ENT specialists and general practitioners on their
practice of use of nasal steroids.
23