;docx

ШКОЛА
КЛИНИЦИСТА
Научный редактор — Ирина САМОРОДСКАЯ, доктор медицинских наук, профессор
Медицинский редактор — Александр РЫЛОВ, кандидат медицинских наук
Рак щитовидной железы у детей
Среди всех органов человека именно щитовидная железа (ЩЖ), и прежде всего
у детей, является наиболее подверженной радиационному воздействию, что
подтвердилось значительным ростом рака щитовидной железы (РЩЖ) после
аварии на Чернобыльской АЭС в 1986 году. Однако существуют и другие факторы риска этого рака, которые необходимо учитывать при профилактике,
диагностике и лечении РЩЖ. Этим проблемам была посвящена беседа медицинского редактора «МВ» Александра Рылова и профессора кафедры детской
онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Р.В.ШИШКОВА, врача отделения опухолей головы и
шеи НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
— Руслан Владимирович, верно ли, что
РЩЖ относится к относительно редким
заболеваниям?
— Действительно, в структуре всех злокачественных опухолей взрослых РЩЖ составляет лишь 1—1,5%. Но ежегодный прирост
заболеваемости в различных странах достаточно велик, варьируя от 2 до 12%. У детей же
эта болезнь составляет до 3% всех опухолей
и от 8 до 22% злокачественных солидных
опухолей головы и шеи. Свыше 60% детей
заболевают в возрасте 11—14 лет, то есть в
пубертатный период, соотношение девочек
к мальчикам составляет 4,6:1. У детей РЩЖ
имеет более агрессивное поведение по сравнению с взрослыми пациентами. Я говорю об
интратиреоидном распространении опухоли,
сосудистой и лимфоидной инвазии, более
частом регионарном и особенно — отдаленном метастазировании. К сожалению, РЩЖ
диагностируется у детей на более поздних
стадиях, чем у взрослых. Например, опухоль
менее 1 см выявляется только у 9% детей в
противовес 22% взрослых. В то же время
36% выявляемых опухолей у детей имеют
размеры более 4 см. У взрослых же такие
опухоли выявляются в 15% случаев.
Наиболее часто, в среднем в 80%, из всех
случаев РЩЖ у детей выявляется папиллярный рак. Для этого варианта опухоли
характерен высокий процент регионарного
метастазирования в лимфатические узлы
шеи (до 48—84%), отдаленного метастазирования в легкие (24—31%), высокая
частота внутрижелезистой диссеминации
(30—60%). А также наличие «скрытых»
форм, из-за чего метастазы на момент
постановки диагноза иногда являются
единственным проявлением заболевания.
Вторым по частоте встречаемости у детей
является фолликулярный рак (8—12%), третьим — медуллярный (6—8%). Последний
возникает как спорадически, так и при
семейном эндокринном синдроме, то есть
как генетическое заболевание с аутосомнодоминантным типом наследования.
— А почему «детский рак» более агрессивен, чем у взрослых?
— Напомню, что у детей и подростков
не бывает клинически латентных карци-
10
ном ЩЖ. Такое мнение было высказано
Международной коллегией патологов, и
оно основано на том, что у детей данные
опухоли даже очень малого размера потенциально опасны. Подчеркну, что детский
возраст как фактор, активирующий потенциал опухолевой агрессии, проявляется
при любом гистологическом типе РЩЖ.
Пролиферативные изменения в тканях у
детей и подростков имеют гораздо более
высокую интенсивность по сравнению с
взрослыми. Наибольшей активности эти
процессы достигают в пубертатном возрасте
в органах эндокринной системы. В это же
время активно формируется и совершен-
выявлен у 1153 детей и подростков (возраст
от 4 до 18 лет). Нужно отметить, что до
Чернобыльской катастрофы в Белоруссии
в год регистрировалось не более 5 случаев РЩЖ у детей. Это подтверждает роль
радиационного воздействия как важнейшего провоцирующего фактора для данной
опухоли. Вот почему основные меры профилактики РЩЖ — это контроль над группами риска: детей из эндемичных по йоду
районов с гипотиреозом, гиперплазиями
щитовидной железы, узловым зобом, проживающих в районах с неблагоприятной
радиационной обстановкой. Что же касается тех форм РЩЖ, которые обусловлены
У детей РЩЖ имеет более агрессивное
поведение по сравнению с взрослыми
пациентами
ствуется, но еще не является зрелой иммунная система растущего организма, в том
числе и антиканцерогенный иммунитет.
Этим реактивным физиологическим состоянием, вероятно, и объясняются высокие
показатели опухолевой диссеминации и,
как следствие, бурное и агрессивное течение
РЩЖ в детском и подростковом возрасте.
— Что сегодня известно о причинах
заболевания этим раком?
— Щитовидная железа детей является
наиболее чувствительной к недостатку йода,
а также к радиационному воздействию.
Распространенность эндемического зоба
у детей Центрального региона России в
некоторых областях достигает 40%. Под
влиянием тиреотропного гормона гипофиза на фоне развивающегося гипотиреоза
появляются узловые образования в ЩЖ,
часть из которых может малигнизироваться
при воздействии различных канцерогенов.
В результате аварии на атомной станции
Чернобыля, приведшей к выбросу радиоактивных веществ, был отмечен катастрофический рост патологии щитовидной железы
у детей. Частота РЩЖ у детей в нескольких
районах Белоруссии увеличилась в 34 раза,
с 1986 по 2002 год РЩЖ в Белоруссии был
врожденно-генетическими факторами, — я
говорю сейчас о так называемых синдромах
множественной эндокринной неоплазии
типа 2, — то их этиологическим фактором
являются наследуемые миссенс-мутации
в протоонкогене RET, локализованном на
длинном плече 10-й хромосомы.
— Какие признаки РЩЖ должны в первую очередь насторожить педиатра?
— Чаще всего РЩЖ у подростков 10—14 лет
имеет довольно долгий скрытый период развития. И ребенок может в течение 1—2 лет
лечиться у педиатров или хирургов по поводу предполагаемых шейных лимфаденитов, пока не удастся распознать опухоль
в щитовидной железе или метастатическое поражение шейных лимфоузлов. Это
объясняется частым отсутствием жалоб у
детей. Дети долго могут чувствовать себя
хорошо или иногда отмечать дискомфорт
при глотании пищи, неудобство при поворотах головы. При этом часто выявляются
деформация ЩЖ и увеличение регионарных лимфоузлов. При длительном течении
заболевания иногда появляется осиплость
и очень редко — затруднение дыхания. Но
основной видимый симптом неблагополучия при РЩЖ у детей — это асимметрия и
деформация шеи. Поэтому педиатру крайне важно не пропустить данный признак
при пальпации органов шеи для выявления
узлового образования в ЩЖ и измененных
лимфатических узлов, определения локализации и размеров опухоли. В начальном
периоде заболевания образование в ЩЖ
имеет плотноэластическую консистенцию
и легко смещается при глотании. Но есть и
варианты течения, когда опухоль быстро
растет с выходом за капсулу ЩЖ, с инфильтрацией и прорастанием окружающих
тканей и обширным метастазированием.
Метастатическое поражение регионарных
лимфоузлов шеи отмечается при РЩЖ у
детей в 84% наблюдений, и более чем в
половине из всей совокупности указанных
случаев регионарные метастазы визуально
определяются раньше, чем изменения в
самой железе.
— А какие применяются лабораторноинструментальные исследования?
— Используются радиоиммунные методы определения опухолевых маркеров и
уровня нескольких тиреоидных гормонов.
После проведения тиреоидэктомии по
поводу папиллярного или фолликулярного
рака уровень тиреоглобулина нормализуется, однако при появлении рецидива и
метастазов он вновь повышается. Раковоэмбриональный антиген может быть повышен у пациентов с медуллярным раком, но
более точным является определение уровня
другого специфического опухолевого маркера данной формы рака — кальцитонина
(базального уровня и после стимуляции
глюконатом кальция). Строго обязательным является подтверждение злокачественности процесса методом тонкоигольной
аспирационной биопсии с последующим
цитологическим исследованием аспирата
узлов ЩЖ и увеличенных лимфатических
узлов шеи. По данным этого исследования,
злокачественное поражение ЩЖ возможно распознать в 95—97% случаев, а в 77%
наблюдений и определить морфологическую разновидность рака. Дополнительные
методы диагностики включают УЗИ щитовидной железы и регионарных лимфатических узлов с допплерографией сосудов шеи;
11.08.2014 13:03:51
ШКОЛА КЛИНИЦИСТА
№ 22 (671) 11 августа 2014 г.
УЗИ брюшной полости. При нарушении
фонации, затруднениях дыхания обязательна ларингоскопия, обнаруживающая
в ряде случаев вовлечение в процесс возвратного нерва, врастание опухоли в стенку
трахеи. Диагностика медуллярного РЩЖ
включает также молекулярно-генетическое
исследование. Всем детям и членам их
семей необходимо обследоваться в медикогенетическом кабинете для выявления носителей мутации в гене RET.
— Понял из ваших слов, насколько агрессивна эта опухоль у детей. Значит, при
любых ее размерах и морфологическом
типе первая линия лечения — операция?
— Вы правы, причем ее выполняют безотлагательно, выжидательная тактика
недопустима. Но и сегодня идут горячие
споры о возможности органосохраняющих
операций ввиду частого внутриорганного
распространения при РЩЖ и недиагностированного регионарного метастазирования.
Часть онкологов считает, что операции в
объеме гемитиреоидэктомии или субтотальной резекции и в дальнейшем — заместительная или супрессивная гормональная
терапия будут адекватны для дифференцированного РЩЖ у детей в отличие от
тиреоидэктомии, после которой необходима
многолетняя или пожизненная терапия
левотироксином в высоких дозах. Многие
авторы сомневаются в том, что применение этого препарата полностью заменяет
функцию удаленной железы, особенно у
растущего организма ребенка. Известны
негативные последствия длительного применения высоких доз левотироксина: его
кардио- и гепатотоксичность и влияние
на содержание минеральных компонентов костной ткани. Cторонники органосохраняющих операций считают также их
преимуществом меньший процент послеоперационных осложнений по сравнению
с тиреоидэктомией. Суммарный процент
послеоперационных осложнений после
полного удаления ЩЖ составляет 5,6%,
а после гемитиреоидэктомии — лишь 2,1%.
— А что же говорят сторонники радикальной операции?
— Их очень важный аргумент заключается в том, что, по данным разных исследований, у 5—47% детей после гемитиреоидэктомии развивается локальный рецидив
заболевания. И его риск в среднем в два
раза выше, чем после тиреоидэктомии,
что может быть связано с неверной диагностикой распространенности опухолевого
процесса. Даже сами сторонники органосохраняющих операций отмечают высокий
процент повторных операций по поводу
рецидивов, который достигает 37% при
среднем сроке наблюдения 18,5 месяца.
Вспомним и то, что повторная операция
всегда сопряжена с определенными техническими трудностями, повышающими риск
осложнений. Другой аргумент сторонников
радикальной операции столь же убедителен: более чем в половине случаев биопсий
удаленной железы в тех ее частях, которые,
казалось бы, оставались здоровыми, тем не
менее находили скрытые очаги рака.
— То есть даже при крошечной опухоли требуется все равно удалять железу
целиком?
— Большинство исследователей считают,
что единственная возможность для проведения операции при папиллярном раке у
детей в объеме, меньшем, чем тиреоидэктомия, — это опухоль диаметром менее 1 см
и классифицированная как однофокусный
рак. Если же диаметр первичного очага
превышает 1 см и выявлена полифокусная
опухоль или до операции обнаружены метастазы, то необходимо сразу же производить
тиреоидэктомию. После этой операции
вторичные поражения легко могут быть
выявлены при измерении тиреоглобулина.
При этом подходе риск рецидива низок и
11
редко превышает 3—4%. И вот что еще
очень важно. Хотя риск развития постхирургического гипотиреоза после такого
вмешательства и остается высоким, но
в послеоперационном периоде пациент
будет чувствительным к радиойодтерапии
и супрессивной гормональной терапии. В
итоге при данной тактике риски серьезных
осложнений и смерти от РЩЖ снижаются до
1—2%. А 15-летняя выживаемость, то есть
полное выздоровление, после тиреоидэктомии и последующей радиойодтерапии
и супрессивной гормональной терапии у
больных с инвазивным папиллярным РЩЖ
достигает 100% по сравнению с 74,2% при
меньшем объеме операции. Итак, объем и
техника хирургического лечения должны
238 составили дети с папиллярным раком,
31 больной с фолликулярным раком и 17 — с
медуллярным РЩЖ. За 30 лет произошли
значительные изменения в диагностике
этой опухоли, особенно в морфологических
исследованиях. Принятие новой международной гистологической классификации
привело к перераспределению доли различных форм и вариантов РЩЖ. Детальный
анализ причин рецидивов РЩЖ в свете
новых представлений о морфологии опухоли привел и к изменению подходов лечения
во всех развитых странах. Также и в нашей
клинике хирургические подходы к лечению
РЩЖ у детей прошли путь от стремления к
выполнению органосохраняющих операций
на щитовидной железе даже при распро-
Основной видимый симптом
неблагополучия при РЩЖ у детей —
это асимметрия и деформация шеи
сочетать в себе стремление к радикальности и безопасности, и такое лечение надо
проводить только в специализированных
онкологических центрах.
— Есть ли у российских онкологов собственная позиция по поводу стратегии
лечения РЩЖ?
— Коллектив отечественных онкологов
под руководством академика РАН, главного
детского онколога Минздрава РФ, заместителя директора НИИ детской онкологии и
гематологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина,
профессора В.Г. Полякова сформулировал
такую позицию на основе анализа терапии
достаточно большой группы из 286 больных
карциномой щитовидной железы, проходивших лечение в НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина
за период с 1975 по 2004 год. Среди них
страненных опухолевых процессах до более
агрессивного подхода. Применяемый нами
в настоящее время подход в лечении РЩЖ
у детей основан на том, что при планировании операции хирург должен исходить
в первую очередь из морфологического
строения опухоли.
— А существенно ли отличается тактика лечения при папиллярном, фолликулярном и медуллярном раке?
— Проведенный нами анализ показал, что
фолликулярный РЩЖ у детей и подростков,
при котором крайне редко встречаются
регионарное и отдаленное метастазирования, обладает наименьшим по агрессивности характером опухолевого роста, чем
папиллярный и тем более медуллярный
РЩЖ. Хотя полученные в НИИ ДОГ результаты по лечению РЩЖ у детей требуют
11
дальнейшего исследования, но уже сейчас
можно сказать, что риск рецидива папиллярного РЩЖ подростков значительно
выше, чем фолликулярного, что связано с
особенностями и закономерностями интратиреоидного роста, регионарного и отдаленного метастазирования различных форм
дифференцированного рака. На наш взгляд,
лечение папиллярного РЩЖ у детей и подростков должно носить более агрессивный
характер, чем фолликулярного. Мы считаем,
что при диагностированном папиллярном
РЩЖ необходимо проведение тиреоидэктомии во всех случаях, кроме монофокусной
опухоли размером не более 1 см в диаметре,
с обязательным удалением всем больным
паратрахеальной, претрахеальной клетчатки шеи, ларингеальных лимфатических
узлов. А объем операции на других зонах
регионарного метастазирования должен
основываться на результатах срочного
интраоперационного цито- и гистологического исследования. После тиреоидэктомии всем больным папиллярным раком,
причем как можно раньше после операции,
должна проводиться радиойодабляция. А
вот при фолликулярном раке возможно
проведение органосохраняющих операций
даже при опухолях и больших размеров (до
3—4 см), но при отсутствии, во-первых,
выхода опухоли за пределы капсулы ЩЖ,
во-вторых, при отсутствии регионарных
или отдаленных метастазов. Максимально
агрессивный характер в педиатрической
онкологии должно носить лечение медуллярного РЩЖ. Учитывая плохой прогноз в
случаях этой опухоли при ее метастазах в
лимфоузлы шеи или легкие, слабую эффективность дистанционной лучевой терапии
и полную неэффективность радиойодтерапии, мы считаем необходимым выполнение
всем этим больным только тиреоидэктомии с иссечением лимфоузлов и клетчатки
из зон регионарного метастазирования,
основываясь на результатах комплексного
предоперационного обследования и данных
интраоперационной биопсии. Супрессивная
гормональная терапия левотироксином
показана всем больным папиллярным
и фолликулярным раком независимо от
объема проведенной операции, а заместительная гормональная терапия — больным
медуллярным раком.
— И последний вопрос в нашей беседе:
каковы прогнозы лечения по данным того
анализа, о котором вы рассказали?
— При дифференцированном раке прогноз, как правило, благоприятный. По
данным НИИ ДОГ, а эти показатели соответствуют тем, которые сегодня характеризуют работу и других специализированных
онкологических центров в странах с наиболее развитым здравоохранением, 5-летняя
выживаемость при I и II стадиях папиллярного и фолликулярного РЩЖ 100%. При
III стадии заболевания живы 85,7% оперированных детей, при IV стадии — 71%
больных. При медуллярном раке прогноз
чаще благоприятный при спорадическом
типе заболевания (обычно — локальный
опухолевый процесс) и неблагоприятный
— при наследственных формах (нередко
диссеминированный опухолевый процесс).
Всем детям, у которых выявлена мутация
гена RET на доклинической стадии заболевания, на основе детального медикогенетического консультирования семей с
риском развития синдрома множественной
эндокринной неоплазии (МЭН), показана профилактическая тиреоидэктомия.
Проведение профилактической тиреоидэктомии в случае наличия мутации в гене
RET предупреждает развитие медуллярного
рака. Кстати, впервые профилактические
тиреодэктомии у детей с риском развития
наследственного медуллярного рака были
сделаны в нашем институте в отделении
опухолей головы и шеи.
11.08.2014 13:03:51