;doc

Негемодинамическая
антиангинальная фармакотерапия
ИБС
П.Ю. Галин
24.04.2014
1
Медикаментозное лечение стабильной стенокардии
ЕОК, 2006 г.; ВНОК, 2008
Немедлен- Короткодействующий сублингвальный
ное
или буккальный нитрат
устранение
симптомов
Медикаментозное лечение стабильной стенокардии
Уровень доказанности
Прогноз
В
Аспирин 75 – 100 мг
Лечение
для
улучшения
прогноза
Статин + титровать дозу до
целевого уровня холестерина
Симптомы
Противопоказания
Непереносимость
или п/показания
ИАПФ при доказанных ССЗ
Бета-блокаторы после ИМ
Бета-блокаторы без ИМ
Клопидогрел 75 мг
Заменить статин или
дать эзетимиб
с меньшей дозой
статина или другой ЛСП
А
В
А
В/С
А/В
А
А
В
А
Непереносимость (напр. слабость) или противопоказания
Лечение
Симптомы
для
уменьшения
симптомов
сохраняются после оптимизации доз
АК или нитраты или ОКК или If ингибитор
А/В
Добавить АК или нитраты
Симптомы сохраняются после оптимизации доз
Непереносимость
Либо заменить
Симптомы сохраняются после оптимизации доз
другой группой АК,
либо длительными
Комбинация нитратов
В/С
нитратами
и АК или ОКК
Обсудить проведение реваскуляризации
Симптомы сохраняются на двух препаратах после оптимизации доз
ОКК – открыватели калиевых каналов ; ЛСП – липидснижающий препарат; АК – антагонисты кальция;
2ССЗ– сердечно-сосудистые заболевания; ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Алгоритм антиангинальной терапии больного стабильной стенокардией с ЧСС > 60 уд/мин
Назначить антиангинальные препараты, уменьшающие ЧСС*
Этап 1
-блокаторы
Недигидропиридиновые АК
(верапамил, дилтиазем)
If –ингибитор
Проверить находится ли ЧСС в пределах целевых значений (ЧСС 55-60 ударов в 1 мин)
да
нет
Увеличить дозы -блокатора или If -ингибитора
нет
нет
Увеличить дозы недигидропиридиновых АК
да
Назначить комбинацию
-блокатора и If -ингибитора
да
нет
Продолжить терапию без изменений
Оценить эффективность антиангинальной терапии
Симптомы сохраняются
Этап 2
Симптомы отсутствуют
Комбинировать уменьшающую ЧСС терапию с
дигидропиридиновыми АК, нитратами пролонгированного действия,
метаболическими миокардиальными цитопротекторами
Симптомы сохраняются
Этап 3
4
Рассмотреть вопрос о реваскуляризации миокарда
(ангиопластика или коронарное шунтирование)
Продолжить терапию без
изменений
Информационное письмо «Новый алгоритм антиангинальной терапии больных стабильной стенокардией»
«Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2010; 9(1)
2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease
The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the
European Society of Cardiology
1 ноября 2013
5
Фармакологическое лечение больных стабильной
ИБС (ESC, 2013)
Показания
6
Класс
рекомендаций
Уровень
доказательности
Оптимальная медикаментозная терапия
предполагает хотя бы один препарат для лечения
стенокардии + препараты для предупреждения
событий
I
C
Рекомендуется обучение пациентов в отношении
их заболевания, факторов риска и стратегии
лечения
I
C
Показано оценить ответ на терапию вскоре после
начала лечения
I
C
Медикаментозное лечение больных ХИБС (ESC, 2013)
Класса
Уровеньb
Рекомендуется прием короткодействующих нитратов
I
B
Препараты первой линии ББ и/или АК для контроля
ЧСС и симптомов
I
A
Препараты второй линии: длительно-действующие
нитраты или ивабрадин или никорандил или
ранолазин с учетом ЧСС, АД и переносимости
IIa
B
Использование в качестве препарата 2-й линии
триметазидина
IIb
B
I
C
У бессимптомных пациентов с большой областью
ишемии (>10%) необходимо назначение ББ
IIa
C
У больных с вазоспастической стенокардией
необходимо назначение АК и нитратов. Назначение
ББ следует избегать
IIa
B
Уменьшение стенокардии/ишемии
С учетом сопутствующей патологии/переносимости
использование препарата 2-й линии в качестве
препаратов 1-й линии у отдельных пациентов
7
ESC guidelines SIHD Eur. Heart J 2013
Фармакологическое лечение больных стабильной ИБС (ESC, 2013)
Показания
Низкие дозы аспирина рекомендованы всем
больным стабильной ИБС
Клопидогрел показан в качестве альтернативной
терапии при непереносимости аспирина
Статины рекомендованы всем больным стабильной
ИБС
Назначение ингибиторов АПФ (или БРА) при
наличии сопутствующей патологии (например,
сердечной недостаточности, гипертензии или
диабета)
8
Класс
Уровень
рекомендаций доказательности
I
А
I
В
I
А
I
А
Медикаментозное лечение больных стабильной ИБС (ESC, 2013)
Лечение
стенокардии
Профилактика
событий
1-я линия
Нитраты короткого
действия +
• Модификация образа жизни
• Коррекция факторов риска
• Бета-блокаторы или БКК, ЧСС ↓ и симптомы
• Оценить целесообразность ДГП-БКК при
низкой ЧСС или непереносимости/
противопоказаниях
• Оценить целесообразность Бета-блокаторы +
ДГП-БКК если стенокардия > 2 ф.к.
Добавить или
заменить (в ряде
случаев 1-я линия
терапии)
2-я линия
• Ивабрадин
• Пролонгированные нитраты
• Никорандил
• Ранолазин
• Триметазидин
9
+ Обучение
пациентов
• Аспирин (клопидогрел при
непереносимости)
• Статины
• Оценить целесообразность
иАПФ или БРА
+ Оценить целесообразность
КАГ → ЧКВ — Стентирование
или АКШ
Определение успешного (оптимального) антиангинального
лечения больных стабильной стенокардией: обеспечение
высокого качества жизни
•
Полное или почти полное устранение приступов
стенокардии и возвращение к нормальной
активности (стенокардия I ф.к.) - стенокардия
только при значительных нагрузках
•
Хорошая переносимость - минимальные
побочные явления
Российские рекомендации по диагностике и
лечению стабильной стенокардии
10
Препараты
гемодинамического
действия
ОГРАНИЧЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ
Существуют трудности в их назначении:
побочные эффекты
противопоказания
лекарственные
взаимодействия
«Гемодинамическая» терапия важна, но
не достаточна в лечении стенокардии
11
Негемодинамические
антиангинальные препараты
12
Медикаментозное лечение больных ХИБС (ESC, 2013)
Класса
Уровеньb
Рекомендуется прием короткодействующих нитратов
I
B
Препараты первой линии ББ и/или АК для контроля
ЧСС и симптомов
I
A
Препараты второй линии: длительно-действующие
нитраты или ивабрадин или никорандил или
IIa
B
IIb
B
I
C
У бессимптомных пациентов с большой областью
ишемии (>10%) необходимо назначение ББ
IIa
C
У больных с вазоспастической стенокардией
необходимо назначение АК и нитратов. Назначение
ББ следует избегать
IIa
B
Уменьшение стенокардии/ишемии
ранолазин с учетом ЧСС, АД и переносимости
Использование в качестве препарата 2-й линии
триметазидина
С учетом сопутствующей патологии/переносимости
использование препарата 2-й линии в качестве
препаратов 1-й линии у отдельных пациентов
13
ESC guidelines SIHD Eur. Heart J 2013
Лекарственное средство
Ранекса (Ранолазин): новый антиангинальный
препарат в РФ
•
Первый ингибитор позднего тока ионов
натрия в клетки миокарда
•
Код АТХ: C01EB18
•
Таблетки пролонгированного действия, покрытые
пленочной оболочкой, содержащие 500 мг или 1000 мг
ранолазина
OH
H
N
N
OMe
O
N
O
Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ранекса, 2013
14
Патофизиология
Натриевые каналы
•Заболевания
(нпр. ишемия,
сердечная
недостаточность)
• Патофизиологическая среда
(реактивный O2
ишемические
метаболиты)
• Токсины и
лекарства
(ATX-II, пиретроид,
DPI201-106, и тд.)
Na+ канал
(Дисфункция
инактивирующего
механизма)
Электрическая
нестабильность
• Постпотенциалы
• Интервал между серд.
сокращениями ΔДПД
• Аритмии (ЖТ)
Механическая
дисфункция
• Аномальное
сокращение и
расслабление
• ↑ Диастолическое
Поступление и
потребление
кислорода
• Рост потребления
АТФ
• Уменьшение
образования АТФ
напряжение
(↑Жесткость стенки
ЛЖ)
ДПД: длительность потенциала действия;
ЖТ: желудочковая тахикардия.
15
Belardinelli L, et al. Heart 2006;92(Suppl IV):iv6–iv14. Graphic elaboration.
Механизм действия
Ранолазин: механизм действия на клеточном
уровне
Заболевания/
состояния
Приобретенные
•
•
•
•
•
•
Ишемия
Гипоксия
Ишемические метаболиты
Ацидоз
АФК
Сердечная
недостаточность
• Постинфарктный период
Врожденные (наследственные)
Нарушение функции
натриевых каналов
приводит к избытку Ca++
Ca2+
Избыток
Ранолазин
АФК: активные формы кислорода
Elaborated from: Saint DA. Br J Pharmacol 2008;153 (6):1133-42
Hasenfuss G, et al. Clin Res Cardiol 2008;97:222-6.
17
Ранолазин: клиническая эффективность
•
•
•
RAN080: подтверждение концепции
MARISA: Monotherapy Assessment of Ranolazine
in Stable Angina Оценка монотерапии ранолазином Ст Ст
CARISA: Combination Assessment of Ranolazine
in Stable Angina Оценка комбинированной терапии ранолазином
Ст Ст
•
ROLE: Ranolazine Open Label Extension programme Открытое
•
ERICA: Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina Эффектиность
•
продолжение исследований MARISA и CARISA
ранолазина при Ст Ст
MERLIN-TIMI 36: Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less
Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes
Метаболическая эффективность ранолазина для уменьшения
ишемии при ОКС (без подъема сегмента ST)
•
21
Исследование перфузии
Ст Ст: стабильная стенокардия; ОКС: острый коронарный синдром
Клиническая эффективность: RAN080
RAN080: обзор
Цель:
Оценка эффективности ранолазина при вызванной физической
нагрузкой стенокардии и ишемии миокарда в сравнении с плацебо
или атенололом у пациентов со Ст Ст
Дизайн:
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое,
перекрестное, 3 периода, разрешен прием АК
Пациенты:
n=158 пациентов со Ст Ст , имеющие депрессию сегмента ST
при тесте с ФН
Терапия:
Ранолазин IR 400 мг 2 р/с vs атенолол 100 мг 1 р/с
Первичная
Время до возникновения приступа стенокардии
конечная точка:
Длительность
лечения:
Период: 1 неделя, в конце каждой недели проба ФН через
1 час после приема препарата
Ст Ст: стабильная стенокардия; ФН: физическая нагрузка; АК: антагонисты кальция
Ранолазин IR: ранолазин немедленного высвобождения
Rousseau MF, et al. Am J Cardiol 2005;95:311-16.
22
Клиническая эффективность: RAN080
RAN080: влияние ранолазина, атенолола и плацебо на
толерантность к физической нагрузке и маркеры ишемии миокарда
Время до появления
стенокардии
Время до появления
депрессии ST- на 1 мм
p=0.006
p<0.001
p<0.04
460
LS среднее ± SE, сек
Продолжительность ФН
p<0.001
440
p<0.001
420
p=0.18
p<0.001
400
p=0.86
p<0.001
380
360
340
320
300
Плацебо
Ранолазин IR 400 мг 2 р/с, 1неделя
Атенолол 100 мг 1р/с 1 неделя
Все анализированные пациенты: n=142; LS: метод наименьших квадратов; SE: стандартная ошибка ; IR: немедленное высвобождение
Рандомизированное, двойное слепое, перекрестное, 3 – этапное клиническое исследование ранолазина IR 400 мг
2р/с, атенолола 100мг 1р/с или плацебо. Прием каждого препарата в течение 1 недели. 158 пациентов со Ст Ст с
положительным тестом ФН
Ст Ст: стабильная стенокардия; ФН: физическая нагрузка
23
Rousseau MF, et al. Am J Cardiol 2005;95:311-16.
Клиническая эффективность: RAN080
RAN080: в отличие от атенолола противоишемический и
антиангинальный эффекты ранолазина проявляются
без снижения АД, ЧСС, или RPP
Соотношение давления и
частоты (RPP)
(мм рт.ст.·мин-1±SE)
RPP в течение пробы с ФН на тредмиле
40,000
Ранолазин IR
400 мг 2р/с, 1 нед
Плацебо
30,000
Атенолол
100 мг 1р/с, 1 нед
20,000
10,000
*
0
Плацебо
Ранолазин
Атенолол
n=96
n=97
n=97
3
71
73
73
*
*
*
*
* p<0.001 vs плацебо
6
9
75
76
75
49
66
57
12
28
31
24
15
18
4
8
1
1
1
0
Минуты
выполнения
тредмил - теста
IR: немедленное высвобождение; АД: артериальное давление; ЧСС: частота сердечных сокращений; RPP: rate-pressure product,
соотношение давления и частоты SE: стандартная ошибка; Ст Ст: стабильная стенокардия; ФН: физическая нагрузка
Рандомизированное, двойное слепое, перекрестное, 3 – этапное клиническое исследование ранолазина IR 400 мг
2р/с, атенолола 100мг 1р/с или плацебо. Прием каждого препарата в течение 1 недели. 158 пациентов со Ст Ст с
положительным тестом ФН
24
Rousseau MF, et al. Am J Cardiol 2005;95:311-16.
Клиническая эффективность: MARISA
MARISA: обзор
Цель:
Оценка влияния ранолазина на длительность физической
нагрузки в зависимости от дозы препарата
Дизайн:
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо
контролируемое, 4-этапное перекрестное исследование
Популяция
пациентов:
n=191 пациент с анамнезом минимум 3-месячной стенокардии
напряжения, с положительным ответом на стандартную
терапию
Терапия:
Ранолазин 500, 1000 и 1500 мг 2 раза в день vs плацебо
Первичная
конечная
точка:
Длительность физической нагрузки на фоне минимальной
концентрации препарата в плазме крови
Период
лечения:
1-недельные интервалы
Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375-82.
25
Примечание: В России зарегистрирована максимальная суточная доза ранолазина 2000 мг
Клиническая эффективность: MARISA
MARISA: дизайн исследования
Простая слепая
отборочная плацебо фаза
До -V1
V1
Тот же день, что и
визит 1, или в
течение 2 недель
Двойная слепая
фаза
1неделя
Простая
слепая
плацебо
Отборочный
ТТФН №1
V2
1неделя
V3
1неделя
V4
Follow-up
1неделя V5
1неделя
Плацебо
Плацебо
Плацебо
Плацебо
500 мг 2р/с
500 мг 2р/с
500 мг 2р/с
500 мг 2р/с
1000 мг 2р/с
1000 мг2р/с
1000 мг 2р/с
1000 мг 2р/с
1500 мг 2р/с
1500 мг 2р/с
1500 мг 2р/с
1500 мг 2р/с
Отборочный
ТТФН №2;
Рандомизация;
исходный ТТФН макс
V6
2
недели
V7
ТТФН мин
ТТФН макс
Пациенты (n=191) со стенокардией напряжения, после прекращения приема антиангинальных препаратов были рандомизированы в двойном слепом
периоде 4-этапного перекрестного исследования в группы терапии ранолазином замедленного высвобождения 500, 1000, или 1500 мг, или плацебо. Прием
каждого из препаратов осуществлялся 2 раза в день в течение одной недели. Проба с ФН проводилась в конце каждого периода лечения при минимальной и
максимальной концентрациях ранолазина в плазме крови.
ТТФН (мин., макс.) : ЭКГ тест толерантности к физической нагрузке
( при минимальной и максимальной концентрациях препарата в плазме крови)
26
Примечание: В России зарегистрирована
максимальная суточная доза ранолазина 2000 мг
Adapted from: Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375-82.
Клиническая эффективность: MARISA
MARISA: Влияние на параметры теста с ФН
Средние параметры пробы с ФН на тредмиле в секундах
Макс.
Миним.
560
Время ,сек
**
***
500 мг 2р/с 1 неделя
1000 мг 2р/с 1 неделя
*** ***
***
Плацебо 1 неделя
1500 мг 2р/с 1 неделя
***
520
***
***
***
480
***
***
***
***
***
***
***
***
**
440
400
Время до
появления
приступа
стенокардии
Время до
появления
депрессии ST
на 1 мм
Время до
Время до
появления
появления
приступа
депрессии ST
стенокардии
на 1 мм
n=175 пациентов, которые завершили 3 из 4-х лечебных периодов исследования.; **p<0.005 vs плацебо; ***p<0.001 vs плацебо
Длительность
нагрузки
Длительность
нагрузки
ФН: физическая нагрузка, Миним.. Макс.: минимальная, максимальная концентрация препарата ранолазина в плазме крови.
Пациенты (n=191) со стенокардией напряжения, после прекращения приема антиангинальных препаратов были рандомизированы в двойном слепом
периоде 4-этапного перекрестного исследования в группы терапии ранолазином замедленного высвобождения 500, 1000, или 1500 мг, или плацебо. Прием
каждого из препаратов осуществлялся 2 раза в день в течение одной недели. Проба с ФН проводилась в конце каждого периода лечения при минимальной и
максимальной концентрациях ранолазина в плазме крови.
Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375-82 (from Tab II).
27
Примечание: В России зарегистрирована максимальная суточная доза ранолазина 2000 мг
Клиническая эффективность: CARISA
CARISA: обзор
Цель:
Оценка антиангинальных эффектов ранолазина в
комбинации со стандартной антиангинальной терапией
Дизайн:
Рандомизированное, двойное слепое, в параллельных
группах
Популяция:
n=823 с симптомами стабильной стенокардии
Терапия:
Ранолазин PR 750 мг или 1000 мг 2 р/с или плацебо
Пациенты использовали один из следующих препаратов:
• амлодипин 5 мг или
атенолол 50 мг или
• дилтиазем 180 мг
•
При необходимости – нитраты сублингвально
Первичная
конечная
точка:
Длительность
наблюдения
Длительность физической нагрузки на фоне минимальной
концентрации препарата в плазме крови
12 недель
Adapted from: Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.
29
Клиническая эффективность: CARISA
CARISA: дизайн исследования
Рандомизация
Плацебо
Плацебо 2р/с
Плацебо
Включенные пациенты
стратифицированы по
исходной антиангинальной
терапии :
Ран 750 мг
Ранолазин 750 мг 2р/с
Плацебо
Атенолол 50 мг 1р/с (43%)
Амлодипин 5 мг 1р/с (31%)
Ранолазин 1000 мг 2р/с
Дилтиазем 180 мг 1 р/с (26%)
-2
Ран 1000 мг
0†
2†*
6*
Плацебо
12†*
2 дня
Недели
n=791; †Тест толерантности к физической нагрузке (ТФН )при максимальной концентрации Ран в крови ; * ТТФН при
минимальной концентрации Ран в крови;
Ран: ранолазин
Двойное слепое, в 3-х параллельных группах исследование. 823 пациента с симптомами стабильной стенокардии
рандомизированы в группы терапии плацебо и ранолазина пролонгированного действия 750 мг или 1000 мг 2 раза в
сутки в течение 12 недель.
30
Adapted from: Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.
Клиническая эффективность: CARISA
CARISA: влияние на параметры пробы c ФН
после 12 недель лечения
Исходно
Изменение по сравнению с исходным
Плацебо 12 недель
Ранолазин 750 мг 2р/с + исходная терапия† 12 недель
Ранолазин 1000 мг 2р/с + исходная терапия† 12 недель
Миним.
600
* *
Среднее (сек)
500
*** *
Макс.
** **
* *
***
**
400
300
200
100
0
Время до
Время до
Время до
Время до
Длительность
появления
появления
появления
появления
нагрузки
депрессии ST
депрессии ST
приступа
приступа
на 1 мм
на 1 мм
стенокардии
стенокардии
†
Изменение по сравнению с исходным: *p<0.05; **p0.01
Исходная терапия: атенолол 50 мг 1р/с или
***p0.001 vs плацебо
амлодипин 5 мг 1р/с или дилтиазем 180мг 1р/с
n=791, ITT/LOCF; LS means ± SE.
Длительность
нагрузки
Двойное слепое, в 3-х параллельных группах исследование. 823 пациента с симптомами стабильной стенокардии рандомизированы в группы
терапии плацебо и ранолазина пролонгированного действия 750 мг или 1000 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель.
32
Modified from: Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16 (from Tab III).
Клиническая эффективность: CARISA
Среднее число приступов стенокардии
/нед. после 12 недель лечения
CARISA: влияние на частоту приступов стенокардии
через 12 недель лечения
5
4
3
-34%
-24%
3.3
**p<0.001
*p=0.006
2.5*
2.1**
2
1
0
Плацебо +
исходная терапия 
12 недель
Ранолазин 750 мг 2р/с +
исходная терапия 
12 недель
Ранолазин 1000 мг 2р/с +
исходная терапия 
12 недель
 Исходная
терапия: атенолол 50 мг 1р/с или амлодипин 5 мг 1р/с или дилтиазем 180 мг 1р/с.
Анализ ITT -популяции.
Двойное слепое, в 3-х параллельных группах исследование. 823 пациента с симптомами стабильной стенокардии рандомизированы в
группы терапии плацебо и ранолазина пролонгированного действия 750 мг или 1000 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель.
Среднее кол-во приступов стенокардии/нед. исходно: в группах плацебо, ранолазин 750мг 2р/с и ранолазин 1000 мг 2р/с составляло 4.6, 4.3
и 4.5 соответственно.
33
Modified from: Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.
Клиническая эффективность: CARISA
CARISA: влияние на потребление нитроглицерина
через 12 недель лечения
Среднее кол-во НГ, потребляемое в
неделю через 12 недель лечения
5
p=0.02
4
p<0.001
3
2
1
0
Плацебо +
исходная терапия *
12 недель
Ранолазин 750 мг 2р/с +
исходная терапия *
12 недель
Ранолазин 1000 мг 2р/с +
исходная терапия*
12 недель
* Исходная терапия: атенолол 50 мг 1р/с или амлодипин 5 мг 1р/с или дилтиазем 180 мг 1р/с.
Анализ ITT -популяции.
НГ: нитроглицерин
Двойное слепое, в 3-х параллельных группах исследование. 823 пациента с симптомами стабильной стенокардии рандомизированы в
группы терапии плацебо и ранолазина пролонгированного действия 750 мг или 1000 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель.
Среднее кол-во приступов стенокардии/нед. исходно: в группах плацебо, ранолазин 750мг 2р/с и ранолазин 1000 мг 2р/с составляло 4.6, 4.3
и 4.5 соответственно.
34
Modified from: Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.
Клиническая эффективность: CARISA
CARISA: отсутствие клинически значимых
изменений ЧСС и АД при лечении ранолазином
Ранолазин 750 мг 2р/с +
исходная терапия *
12 недель
Ранолазин 1000 мг 2р/с +
исходная терапия *
12 недель
Миним.
Макс.
Миним.
Макс.
САД стоя
NS
NS
-2.8#
-2.8#
ЧСС стоя
NS
NS
NS
NS
САД в конце ФН
NS
NS
-3.3§
NS
ЧСС в конце ФН
-3.1‡
-2.3**
-2.8#
-2.0
* Исходная терапия: атенолол 50 мг 1р/с или амлодипин 5 мг 1р/с или дилтиазем 180 мг 1р/с.
‡ p=0.01; **p=0.05; # p=0.02; §= p=0.04, NS: статистически не значимо
ЧСС:частота сердечных сокращений; АД: артериальное давление; САД: систолическое АД; ФН: физическая нагрузка;
МИНИМ., МАКС. : минимальная, максимальная концентрация ранолазина в плазме крови
Двойное слепое, в 3-х параллельных группах исследование. 823 пациента с симптомами стабильной стенокардии
рандомизированы в группы терапии плацебо и ранолазина пролонгированного действия 750 мг или 1000 мг 2 раза в
сутки в течение 12 недель.
35
Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.
Клиническая эффективность: ERICA
ERICA: обзор
Оценить возможности антиангинального эффекта ранолазина
у пациентов со стенокардией с персистирующими
симптомами несмотря на максимально рекомендованные
дозы амлодипина
Цель:
Дизайн:
Популяция :
Терапия:
Первичная
конечная
точка:
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо
контролируемое, в параллельных группах
n=565 со стенокардией (≥3 приступов в неделю)
500 mg 1000 мг ранолазин PR 2р/с или плацебо в комбинации с
амлодипином 10 мг 1 р/с
45% пациентов использовали длительно действующие нитраты
( средняя суточная доза = 45 мг)
При необходимости прием нитроглицерина сублингвально
Частота приступов стенокардии по сравнению с плацебо
Длительность двойного
слепого периода
6 недель
терапии:
37
Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.
Клиническая эффективность : ERICA
ERICA: дизайн исследования
Рандомизированы, если ≥3
приступов /нед
2-недели
скрининг
1-неделя
вводная фаза
6-недель
двойная слепая фаза
1000 мг 2р/с Ранолазин
10 мг 1 р/с
амлодипин
Плацебо 2р/с
Плацебо 2р/с
10 мг амлодипин 1р/с
45% пациентов использовали длительно действующие нитраты и нитроглицерин
сублингвально при необходимости
Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах
565 пациентов со стабильной стенокардией, получавших терапию амлодипином 10 мг, были рандомизированы в группы лечения
дополнительно ранолазином (500 мг 2 раза/сутки с увеличением дозы до 1000 мг 2 р/с) или плацебо в течение 7 недель.
38
Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.
Клиническая эффективность: ERICA
ERICA: влияние на частоту приступов стенокардии
Количество приступов стенокардии в
неделю
усеченное среднее  SE
5
Снижение частоты
приступов
стенокардии
на 13%
4
3.3
2.9*
3
*p=0.028
2
1
0
Плацебо +
амлодипин 10 мг
один раз в день
Ранолазин 1000 мг
два раза в день +
амлодипин 10 мг один раз в день
Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах
565 пациентов со стабильной стенокардией, получавших терапию амлодипином 10 мг, были рандомизированы в группы лечения
дополнительно ранолазином (500 мг 2 раза/сутки с увеличением дозы до 1000 мг 2 р/с) или плацебо в течение 7 недель.
40
Adapted from: Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.
Клиническая эффективность: ERICA
Потребление нитроглицерина в неделю
усеченное среднее  SE
ERICA: влияние на потребление нитроглицерина
5
Снижение
потребления
нитроглицерина
на 24%
4
3
2.7
2.0*
*p=0.014
2
1
0
Плацебо +
амлодипин 10 мг
один раз в день
Ранолазин 1000 мг
два раза в день +
амлодипин 10 мг один раз в день
Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах
565 пациентов со стабильной стенокардией, получавших терапию амлодипином 10 мг, были рандомизированы в группы лечения
дополнительно ранолазином (500 мг 2 раза/сутки с увеличением дозы до 1000 мг 2 р/с) или плацебо в течение 7 недель.
41
Adapted from: Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.
Клиническая эффективность: ERICA
ERICA: отсутствие гемодинамических изменений
при применении ранолазина
Среднее изменение основных жизненных показателей по сравнению с
исходными через 6 недель двойной слепой фазы лечения
Плацебо +
Ранолазин 1000 мг 2р/с
амлодипин 10мг
p-value*
+ амлодипин 10 мг 1р/с
1р/с
Измерения в положении лежа
ЧСС , ударов/мин
-1.6 ± 9.0
-2.0 ± 9.2
0.66
САД, мм рт.ст.
-1.7 ± 10.7
-2.0 ± 10.0
0.72
ДАД, мм рт.ст.
-0.6 ± 7.6
-1.0 ± 0.61
0.61
ЧСС, ударов/мин
-1.1 ± 8.7
-1.8 ± 9.7
0.39
САД, мм рт.ст.
-1.8 ± 11.6
-2.9 ± 10.9
0.24
ДАД, мм рт.ст.
-0.6 ± 7.9
-0.6 ± 7.2
0.99
Измерения в положении стоя
* Дисперсионный анализ объединенных данных эффективности лечения
ЧСС: частота сердечных сокращений, САД: систолическое артериальное давление, ДАД: диастолическое артериальное давление
Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах
565 пациентов со стабильной стенокардией, получавших терапию амлодипином 10 мг, были рандомизированы в группы лечения
дополнительно ранолазином (500 мг 2 раза/сутки с увеличением дозы до 1000 мг 2 р/с) или плацебо в течение 7 недель.
42
Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.
Перфузия миокарда
Влияние ранолазина на перфузию миокарда,
выявленное методом SPECT
Открытое, не рандомизированное пилотное исследование.
20 пациентов с диагностированной или высокой вероятности ИБС и обратимыми нарушениями
перфузии миокарда при выполнении пробы с ФН на тредмиле (SPECT).
Дополнительное назначение ранолазина (до 1000 мг 2 раза в день)
в течение 4 недель к стандартной антиангинальной терапии .
Полярные карты
ишемии
До лечения
ранолазином
PDS* = 25% ЛЖ
После лечения
ранолазином (3-4 нед)
PDS* = 11% ЛЖ
В покое
PDS* = 0% ЛЖ
Терапия ранолазином:
• увеличение ФН на 32 секунды (p=0.017)
• уменьшение симптомов стенокардии у 75% пациентов (n=15)
• улучшение перфузии миокарда у 70% пациентов (n=14)
SPECT :Single Photon Emission Computerized Tomography, однофотонная эмиссионная компьютерная томография
ФН:физическая нагрузка; ЛЖ: левый желудочек
*PDS: perfusion defect size, площадь дефекта перфузии (SPECT), предоставляет независимую
прогностическую информацию у пациентов с ИБС
60
Модифицировано: Venkataraman R, et al. JACC Imaging 2009;2:1301-9.
Фармакокинетика
Ранолазин : лекарственные взаимодействия
61
•
Ранолазин – субстрат изофермента CYP3A4
•
Ранолазин частично метаболизируется
изоферментом CYP2D6
•
Существует теоретическая вероятность того, что при
одновременном применении ранолазина и других
лекарственных средств, удлиняющих интервал QT
может возникнуть фармакодинамическое
взаимодействие и увеличиться риск развития
желудочковых аритмий
Ranolazine European SmPC. Revised June 2011.
Ранолазин: безопасность и
переносимость
62
•
Электрофизиология
•
MARISA
•
CARISA
•
ROLE
•
ERICA
•
MERLIN-TIMI 36
Электрофизиология
Ранолазин: доклиническая электрофизиология
• При терапевтических уровнях концентрации в плазме
ранолазин, главным образом, ингибирует поздние INa и Ikr
каналы1
• Различные экспериментальные модели на животных,
включая коронарную ишемию, и /или воздействие
проаритмических веществ продемонстрировали значимое
уменьшение следующих параметров при применении
ранолазина: 1
• длительность потенциала действия
• ранняя следовая деполяризация
• поздняя следовая деполяризация
• трансмуральная дисперсия реполяризации
• триггерная активность
• Ранолазин обладает значимой антиаритмической
активностью подавляя аритмогенные эффекты других
препаратов, удлиняющих интервал QT2
63
1. Vadnais DS, Wenger NK. Ther Clin Risk Manag 2010;21;6:517-30.
2. Antzelevitch C, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2004;Suppl 1:S65-83.
Электрофизиология
Изменения ЭКГ: CARISA
Среднее различие длительности интервала
QTc* по сравнению с плацебо
QTc*
(SE)
p-value
*Bazett
Ранолазин 750 мг 2р/с +
исходная терапия
Ранолазин 1000 мг 2р/с+
исходная терапия
6.1 мсек
(1.3)
<0.001
9.2 мсек
(1.4)
<0.001
correction, поправка Базетта : QTc= QT/(RR)1/2
 Исходная
терапия: атенолол 50 мг 1р/с или амлодипин 5 мг 1р/с или дилтиазем 180 мг 1р/с.
Двойное слепое, в 3-х параллельных группах исследование. 823 пациента с симптомами стабильной стенокардии
рандомизированы в группы терапии плацебо и ранолазина пролонгированного действия 750 мг или 1000 мг 2 раза в
сутки в течение 12 недель.
Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.
64
Электрофизиология
Изменения ЭКГ : ROLE
Исходные характеристики ЭКГ и
параметры ЭКГ после завершения курса терапии
Интервал
Кол-во пациентов
(n)
Время, мсек (среднее ± SE)
Исходно
После лечения
PR
739
167.1 ± 1.0
167.6 ± 0.9
QRS
745
94.6 ± 0.5
94.0 ± 0.4
QTc*
739
419.9 ± 0.8
423.2 ± 0.7
SE=стандартная ошибка
*Fridericia correction, коррекция по формуле Фридеричиа
2-х летнее открытое исследование ранолазина, включающее 746 пациентов, завершивших исследования MARISA
или CARISA, выразивших желание принять участие в анализе безопасности и переносимости.
Ранолазин титровался до оптимальной дозы от 500 до 1000 мг 2 р/с.
Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1027-34.
65
Электрофизиология
Изменения ЭКГ: ERICA
Ранолазин 1000 мг 2р/с
Плацебо +
+ амлодипин 10 мг 1р/с амлодипин 10 мг 1р/с
Желудочковые экстрасистолы
1.1%
1.1%
Синусовая брадикардия
0.7%
1.1%
0%
1.4%
1.1%
0.4%
0%
1.1%
Синусовая тахикардия
Тахикардия
АВ блокада I степени
Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах
565 пациентов со стабильной стенокардией, получавших терапию амлодипином 10 мг, были рандомизированы в
группы лечения дополнительно ранолазином (500 мг 2 раза/сутки с увеличением дозы до 1000 мг 2 р/с) или
плацебо в течение 7 недель.
Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.
66
Электрофизиология: MERLIN-TIMI 36
MERLIN-TIMI 36: значимое снижение частоты
эпизодов аритмий
Ранолазин
(n) %
Плацебо
(n) %
p-value
55 (1.7)
75 (2.4)
0.08
1413 (44.7)
1752 (55)
<0.001
Паузы ≥3 сек
97 (3.1)
136 (4.3)
0.01
ЖТ ≥8 импульсов
166 (5.3)
265 (8.3)
<0.001
Аритмии
Впервые
возникшая
фибрилляция
предсердий
Суправентрикулярная тахикардия*
Холтеровское мониторирование ЭКГ осуществлялось первые 7 дней после рандомизации
* ≥120 ударов /мин длящаяся как минимум 4 удара
ЖТ: желудочковая тахикардия
Двойное слепое, плацебо контролируемое клиническое исследование. 6560 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема
сегментаST, получающих стандартное лечение, рандомизированы в группы терапии ранолазином (внутривенно, с последующим пероральным
приемом 1000 мг дважды в сутки) или плацебо. Медиана наблюдения 348 дней.
Elaborated by from: Scirica BM, et al. Circulation 2007;116:1647-52.
68
Примечание : в России ранолазин согласно инструкции по применению показан для лечения стабильной стенокардии, но не
для лечения острого коронарного синдрома. Максимальная суточная доза для приема внутрь составляет 2000 мг.
Электрофизиология
Частота ЖТ ≥8 импульсов* (%)
MERLIN-TIMI 36: ранолазин значимо снижает количество
эпизодов желудочковой тахикардии
10
Плацебо
8
p<0.001
Ранолазин в/в,
затем перорально
1000 мг 2р/с
6
4
2
*Kaplan-Meier estimated rates
0
0
24
48
72
96
120
Часы после рандомизации
144
168
Частота развития ЖТ была статистически значимо ниже у пациетов , получающих лечение ранолазином vs плацебо
в течение 24 часов после рандомизации (2.3% vs 3.4%; RR, 0.67; ì p=0.008) и 48 часов (3.1% vs 4.7%; RR, 0.65;p=0.001).
ЖТ: желудочковая тахикардия
Двойное слепое, плацебо контролируемое клиническое исследование. 6560 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема
сегментаST, получающих стандартное лечение, рандомизированы в группы терапии ранолазином (внутривенно, с последующим пероральным
приемом 1000 мг дважды в сутки) или плацебо. Медиана наблюдения 348 дней.
Scirica BM, et al. Circulation 2007;116:1647-52.
70
Примечание : в России ранолазин согласно инструкции по применению показан для лечения стабильной стенокардии, но не
для лечения острого коронарного синдрома. Максимальная суточная доза для приема внутрь составляет 2000 мг.
Безопасность и переносимость : ROLE
ROLE: обзор
Цель:
Оценка безопасности и переносимости
ранолазина пролонгированного действия
Дизайн:
Открытое испытание, в которое включены пациенты,
завершившие исследования MARISA или CARISA
Популяция:
n=746 пациентов с тяжелыми функциональными
нарушениями вследствие стенокардии
Терапия:
Ранолазин в оптимальной дозе (от 500до 1000 мг 2р/с).
Разрешены другие антиангинальные препараты
Первичная
конечная
точка:
Период
лечения:
Безопасность и переносимость (физикальное
обследование, лабораторные тесты, ЭКГ, НЯ)
2 года
средний период приема ранолазина : 2.82 года
НЯ: нежелательные явления
Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1027-34.
72
Безопасность и переносимость: ROLE
ROLE: дизайн исследования
MARISA
(n=191)
[n=23 исключены
из исследования]
n=163
соответствовали
критериям
включения ROLE
n=143 (85%)
включены в
исследование
ROLE
ROLE
(n=746)
CARISA
(n=823)
[n=92 исключены
из исследования]
n=731
соответствовали
критериям
включения ROLE
1
месяц
6 недель
(титрация)
n=603 (82%)
включены в
исследование
ROLE
Апрель 1, 2005

Первая оценка




Оценка с
3-месячными интервалами
Минимум 2 года
2-х летнее, открытое клиническое испытание ранолазина, включавшее 746 пациента, которые завершили исследования
MARISA или CARISA и выразившие желание принять участие в анализе безопасности и переносимости. Ранолазин
титровался до оптимальной дозы от 500 до 1000 мг два раза в сутки.
Adapted from: Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1027-34.
73
Безопасность и переносимость: ROLE
ROLE: длительность терапии ранолазином
Весь период
наблюдения
Длительность открытой
фазы лечения
(средний 2.8 года,
максимальный 6.5 лет)
1 год
2 года
746
744*
115 (15.4%)
173 (23.3%)
290 (38.9%)
НЯ, приведшие к выбыванию
из исследования
53 (7.1%)
72 (9.7%)
94 (12.6%)
Нежелание участвовать
31 (4.2%)
46 (6.2%)
95 (12.7%)
Смерть
25 (3.4%)
36 (4.8%)
56 (7.5%)^
Пациенты, включенные в данный
период лечения
Пациенты, завершившие
исследование
Пациенты, завершившие 2-х летний период терапии ранолазином: 571 (76.7%)
*Два пациента еще не завершили 2-х летний период открытого лечения к моменту выполнения анализа.
^Дополнительно восемь пациентов скончались после завершения участия в исследовании ROLE.
2-х летнее, открытое клиническое испытание ранолазина, включавшее 746 пациента, которые завершили исследования
MARISA или CARISA и выразившие желание принять участие в анализе безопасности и переносимости. Ранолазин
титровался до оптимальной дозы от 500 до 1000 мг два раза в сутки.
77
Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1027-34.
Безопасность и переносимость: ROLE
ROLE: нежелательные явления*
Предпочтительный
термин
Кол-во пациентов (%)
(n=746)
Предпочтительный
термин
Кол-во пациентов (%)
(n=746)
Стенокардия
111 (14.9)
Инфаркт миокарда
37 (5.0)
Головокружение
88 (11.8)
Сахарный диабет
37 (5.0)
Запор
Периферические
отеки
Нестабильная
стенокардия
Утомляемость
81 (10.9)
Боль в спине
36 (4.8)
62 (8.3)
Анемия
34 (4.6)
53 (7.1)
Артралгия
33 (4.4)
52 (7.0)
Астения
33 (4.4)
Гипертензия
48 (6.4)
Одышка
32 (4.3)
Кашель
45 (6.0)
Головокружение
32 (4.3)
Боль в груди
44 (5.9)
Грипп
31 (4.2)
Тошнота
42 (5.6)
Острый ИМ
28 (3.8)
Головная боль
41 (5.5)
Диарея
28 (3.8)
* Частота развития >4%
ИМ: инфаркт миокарда
2-х летнее, открытое клиническое испытание ранолазина, включавшее 746 пациента, которые завершили исследования
MARISA или CARISA и выразившие желание принять участие в анализе безопасности и переносимости. Ранолазин
титровался до оптимальной дозы от 500 до 1000 мг два раза в сутки.
78
Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1027-34.
Безопасность и переносимость: ROLE
ROLE: выводы
•
2-летнее открытое исследование ранолазина, включавшее
746 пациентов, которые завершили клинические испытания
MARISA или CARISA
•
Ранолазин титровался до оптимальной дозы от 500
до 1000 мг 2 раза в сутки
•
Долгосрочная безопасность и переносимость ранолазина у
пациентов со стабильной стенокардией признана
благоприятной
•
Не отмечено увеличения долгосрочной сердечно-сосудистой
летальности по сравнению с референсными группами
населения
•
Электрофизиологические осложнения не являлись
основной причиной для отмены препарата
•
Отмена ранолазина вследствие НЯ чаще отмечалась у
пациентов более старшего возраста
НЯ: нежелательные явления
79
Adapted from: Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1027-34.
Роль в антиангинальной терапии
Ранолазин: показания к применению,
зарегистрированные в России
Стабильная стенокардия
Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ранекса, 2013.
80
Информация по применению
Ранолазин: противопоказания
81
•
Повышенная чувствительность к действующему веществу или
любому из вспомогательных веществ
•
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30мл/мин)
•
Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести
•
Одновременное применение с мощными ингибиторами
изофермента CYP3A4 (нпр. итраконазол, кетоконазол, позаконазол,
ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин,
нефазодон)
•
Одновременное применение с антиаритмическими средствами
класса Ia (нпр. хинидин) или класса III (нпр. дофетилид, соталол)
кроме амиодарона
•
Беременность и период грудного вскармливания
•
Дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы,
синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (только для 1000 мг)
Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ранекса, 2013.
Информация по применению
Ранолазин: показания к применению
• Стабильная стенокардия
Ранолазин: способ применения и дозы
•
Ранолазин в России доступен в виде таблеток пролонгированного
действия в дозах 500 мг, и 1000 мг
•
Рекомендованная начальная доза ранолазина: 500 мг 2 раза в сутки
•
Через 2-4 недели доза при необходимости может быть увеличена до
1000 мг 2 раза в сутки
Максимальная суточная доза : 2000 мг
500 мг 2 р/с
•
82
1000 мг 2р/с
При появлении побочных эффектов, вызванных приемом ранолазина,
необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг.
Если после этого
симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено
Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ранекса, 2013.
Медикаментозное лечение больных стабильной ИБС (ESC, 2013)
Лечение
стенокардии
Профилактика
событий
1-я линия
Нитраты короткого
действия +
• Модификация образа жизни
• Коррекция факторов риска
• Бета-блокаторы или БКК, ЧСС ↓ и симптомы
• Оценить целесообразность ДГП-БКК при
низкой ЧСС или непереносимости/
противопоказаниях
• Оценить целесообразность Бета-блокаторы +
ДГП-БКК если стенокардия > 2 ф.к.
Добавить или
заменить (в ряде
случаев 1-я линия
терапии)
2-я линия
• Ивабрадин
• Пролонгированные нитраты
• Никорандил
• Ранолазин
• Триметазидин
84
+ Обучение
пациентов
• Аспирин (клопидогрел при
непереносимости)
• Статины
• Оценить целесообразность
иАПФ или БРА
+ Оценить целесообразность
КАГ → ЧКВ — Стентирование
или АКШ
Благодарю за внимание!
85