?download=ТИюный турист 2014;doc

Клинические исследования
ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ,
ПЕРЕНОСИМОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА
ХОНДРОГАРД У ПАЦИЕНТОВ С ОСТЕОАРТРОЗОМ
Л.И. Алексеева, С.Г. Аникин, Е.М. Зайцева, Н.Г. Кашеварова,
Т.А. Короткова, Е.П. Шарапова, Н.В. Чичасова,
Г.Р. Имаметдинова, Н.В. Бадокин, С.А. Колова
ФГБУ НИИР РАМН, Москва
Представлены результаты исследования по оценке эффективности, переносимости и безопасности внутримышечного введения
хондроитина сульфата (ХС) больным остеоартрозом (ОА) коленных суставов. В 2-месячном проспективном исследовании приняли участие 70 человек, 67 (96 %) женщин и 3 (4 %) мужчины в возрасте 45–70 лет с первичным ОА коленных суставов II (79 %)
и III (21 %) рентгенологических стадий по Kellgren–Lawrence, нуждавшихся в приеме нестероидных противовоспалительных
средств (НПВС). Препарат ХС Хондрогарт вводили внутримышечно через день (всего 30 инъекций), исследование завершили
66 (94 %) человек. Результаты исследования показали, что терапевтический эффект наступал в среднем на 23-й день от начала
лечения. Таким образом, Хондрогард обладает достоверным симптоматическим эффектом, уменьшая боль, скованность и
улучшая функциональные показатели. Преимуществом препарата являются быстрое наступление эффекта, возможность отмены
или снижения дозы НПВС на фоне лечения и хорошая переносимость. Препарат Хондрогард может быть рекомендован лицам,
страдающим ОА, в качестве первого средства, дающего более быстрый эффект с последующей заменой его на пероральные
формы.
Ключевые слова: остеоартроз, нестероидные противовоспалительные средства, хондроитина сульфат
The results of the study aimed to evaluation the efficacy, tolerability and safety of intramuscular administration of chondroitin sulfate (CS)
in patients with osteoarthrosis (OA) of the knee are presented. The 2-month prospective study involved 70 patients, 67 (96 %) women
and 3 (4 %) men aged 45–70 years with primary OA of knee joints II (79 % ) and III (21 %) radiographic stages by Kellgren-Lawrence,
who were in need of administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The drug Chondrogard was administered intramuscularly each alternate day (a total of 30 injections); 66 (94 %) patients have completed the study. The results showed that the therapeutic effect occurred at the 23th day of treatment on average. Thus, Chondrogard has significant symptomatic effect, reducing pain,
stiffness, and improving functional performance. The advantages include the rapid onset of drug effect, potential for the withdrawal or
reducing the NSAID dose during treatment, and good tolerability. The drug Chondrogard can be recommended to the OA patients as a
first-line drug with a more immediate effect, with subsequent replacement by oral forms of drug.
Key words: osteoarthrosis, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, chondroitin sulfate
Введение
Остеоартроз (ОА) – заболевание
суставов, характеризующееся клеточным стрессом и деградацией экстрацеллюлярного матрикса, возникающих при макро- и микроповреждениях, которые активируют ненормальные
адаптивные процессы восстановления,
включая провоспалительные реакции
иммунной системы, костного ремоделирования и образования остеофитов
[1]. Основными клиническими проявлениями ОА являются боль различной
степени выраженности, как правило
механического стартового характера,
умеренно выраженная непродолжительная скованность в суставах и нарушение функции. Терапия ОА носит
комплексный характер и зависит от
выраженности воспалительной реакции, степени функциональной недостаточности, структурных изменений
60
ФАРМАТЕКА № 7 — 2013
и наличия сопутствующих заболеваний. В клинической практике наиболее часто для купирования симптомов
ОА применяют нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).
Однако их применение может оказывать токсическое действие на органы
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ),
сердечно-сосудистой системы, почек
и печени. Российские, Европейские и
Американские руководства рекомендуют использовать НПВС короткими
курсами в минимальных эффективных
дозах [2, 3]. В 2003 г. Европейская
антиревматическая лига (EULAR – The
European League Against Rheumatism)
отдельно выделила группу лекарственных средств, определяемых как
препараты замедленного действия
для симптоматической терапии ОА
(SYSADOA – symptomatic slow acting
drugs for osteoarthritis). К настоящему
времени накоплен большой научный
и клинический опыт, позволивший
сделать предварительные выводы и
о возможном наличии структурномодифицирующего эффекта, присущего этим препаратам.
ХС является типичным представителем группы лекарственных средств
замедленного действия. Несмотря на
то что ХС используется в медицине уже
более 30 лет, до настоящего времени
не утихают споры о месте и роли этого
препарата в терапии пациентов с ОА,
что, впрочем, относится ко всей группе
лекарственных средств замедленного
действия. Отражением этих споров,
в частности, являются рекомендации
Американской коллегии ревматологов, где авторы условно не рекомендуют использовать ХС и глюкозамин
в качестве терапии пациентов с ОА
[4]. Тем не менее в большинстве наци-
Клинические исследования
ональных рекомендаций, включая и
таких авторитетных организаций, как
Международное общество по изучению
ОА (OARSI – Оsteoarthritis Research
Society International) и EULAR, ХС
включен в качестве терапевтического
средства для лечения пациентов с ОА.
Фармакокинетика и биологическая
активность ХС в значительной степени
определяются массой молекулы и степенью сульфатирования [10]. В качестве исходного сырья для получения
ХС используется хрящевая ткань крупного рогатого скота, свиней, цыплят
или рыб [11–14]. Разные источники
получения ХС определяют особенности молекулярной структуры ХС, что в
свою очередь помимо степени очистки
оказывает влияние на эффективность
применения того или иного препарата.
Большая часть ХС выпускается в
виде форм для перорального применения. При попадании в ЖКТ происходит разрушение большинства
молекул ХС, и в системный кровоток,
как правило, попадают низкомолекулярные дериваты, обладающие небольшой терапевтической активностью.
По некоторым данным, доля нативных молекул в системном кровотоке
при пероральном приеме составляет
всего 10 %. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 3–4 часа после приема, а в
синовиальной жидкости – через 4–5
часов. В целом же биодоступность ХС
при пероральном приеме составляет в
среднем от 10 до 20 % [15–17].
При внутримышечном введении ХС
выявляется в значительных концентрациях в системном кровотоке уже через
30 минут, а максимальная концентрация достигается через час. В синовиальной жидкости препарат выявляется
через 15 минут после внутримышечной
инъекции, а максимальная концен-
трация в хрящевой ткани достигается
через 48 часов [18]. Внутримышечный
способ введения ХС увеличивает биодоступность и долю нативных молекул в системном кровотоке, благодаря
чему может повышаться как эффективность проводимой терапии, так и
более быстрое развитие симптоматического эффекта.
Целью исследования явилась оценка эффективности, переносимости и
безопасности ХС (Хондрогарда) для
пациентов с ОА коленных суставов при
внутримышечном применении.
Материал и методы
В 2-месячное проспективное когортное исследование были включены 70
человек с диагнозом ОА коленных
суставов, среди них были 67 (96 %)
женщин и 3 (4 %) мужчины. Диагноз
остеоартроза устанавливался на основе классификационных критериев
Американской коллегии ревматологов
(АКР) 1986 г. [5].
Критерии включения:
•возраст 45–70 лет;
•установленный диагноз первичного
тибиофеморального ОА, согласно
критериям АКР;
•боль при ходьбе не менее 40 мм
по визуально-аналоговой шкале
(ВАШ);
•II или III рентгенологическая стадия
по Kellgren–Lawrence;
•потребность в приеме НПВС в стабильной дозе длительностью не
менее 30 дней за предшествующие
3 месяца;
•подписанное информированное
согласие.
В исследование не включали лиц
с вторичным гонартрозом, внутрисуставным введением любых препаратов
за последние 6 недель до начала исследования, наличием хондрокальцино-
за, асептического некроза мыщелков
бедренных и большеберцовых костей,
оперативных вмешательств на коленном суставе, а также с известной повышенной чувствительностью к ХС,
тяжелыми сопутствующими заболеваниями, язвой желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последнего
месяца, кровотечениями в анамнезе,
тромбофлебитами, беременностью и
периодом лактации, принимавшими
препараты с симптоматическими и
структурно-модифицирующими свойствами. Разрешалось использование
НПВС, которые пациенты принимали на момент включения в исследование. Не допускались внутрисуставные инъекции, в т. ч. глюкокортикоидов и препаратов гиалуроновой
кислоты, прием антикоагулянтов,
антиагрегантов, фибринолитиков,
проведение физиотерапевтических
процедур.
В исследование вошли лица в возрасте от 45 до 70 лет, средний возраст
составил 61,0 ± 6,4 года, рост – 1,63 ±
0,06 м, масса тела – 81,6 ± 12,9 кг,
индекс массы тела (ИМТ) – 31 ± 4,6
кг/м2, медиана длительности заболевания – 9 лет (25-й, 75-й процентили –
5 и 12 лет), медиана длительности
последнего обострения – 2 месяца (25й, 75-й процентили – 1,4 и 4,0 месяца).
Наиболее выраженная симптоматика
на момент включения в исследование, как правило, отмечалась в правом
коленном суставе (64 %) по сравнению
с левым (36 %). При этом большинство
(79 %) лиц имели ОА II рентгенологической стадии и 21 % – ОА III стадии.
Характеристика участников исследования представлена в табл. 1.
В качестве показателей эффективности использовали динамику индекса WOMAC (Western Ontario and
McMaster University) в целом, а также
Таблица 1. Характеристика участников исследования
Параметры
Мин.
Макс.
Среднее
SD
Возраст, годы
45
70
61
6,4
Рост, м
1,5
1,77
1,63
0,06
Масса тела, кг
54
110
81,6
12,9
22
40
31
4,6
ИМТ, кг/м2
Длительность болезни
Медиана – 9 лет, 25-й процентиль – 5 лет, 75-й процентиль – 12 лет
Длительность обострения
Медиана – 2 месяца, 25-й процентиль – 1,4 месяца, 75-й процентиль – 4 месяца
Пол: Ж – 67 (96 %), М – 3 (4 %)
Суставы: правый – 64 %, левый – 36 %
Рентгенологическая стадия: II – 79 %, III – 21 %
ФАРМАТЕКА № 7 — 2013
61
Клинические исследования
Результаты исследования
отдельных параметров: значение боли,
Рис. 1. Динамика
показателей WOMAC,
Всего в функциональной
исследовании приняскованность
и функциональная
недо-боли, скованности
недостаточности (указаны средние значения), р < 0,001 для всех показателей
ли участие 70 человек, среди них 67
статочность (ФН). Оценивали дина(96 %) женщин и 3 (4 %) мужчины.
мику изменений скорости ходьбы на
1400
Полностью завершили исследование
15 метров, потребность в НПВС на
1207
1200
66 (94 %) человек, 4 (6 %) пациента
протяжении
исследования и общую
1040
1000 эффекта пациентом в конце
выбыли: трое – в результате появления
оценку
866
800
исследования.
Также оценивали часто-750 НЯ и один – из-за
742 отсутствия эффекта
от проводимой терапии.
ту и600характер нежелательных явлений
545
Терапия ХС в виде внутримышеч(НЯ),
400 их связь с исследуемым пре245
210 инъекций была эффективной для
ных
паратом.
200
141
95
81
большинства
больных. Были 56
выявлены
Всем пациентам через день внутри0
значимые
мышечно вводили
ДеньХС
0 на протяженииДеньстатистически
14
Месяц 2 улучшения
как отдельных показателей: боль, ско2 месяцев (№ 30). Первые три инъекФН
Боль
Скованность
ванность,
ФН,
так и WOMAC в целом.
ции выполнялись вWOMAC
дозе 1 мл (100
мг),
Результаты представлены на рис. 1.
последующие – в дозе 2 мл (200 мг).
Показатели WOMAC значимо уменьВ случае необходимости пациенты
шились уже через две недели, в среднем
продолжали терапию НПВС, при этом
на 167 (14 %) мм (95 % доверительный
применения другого НПВС на проинтервал [ДИ] – 112–219; р < 0,001),
тяжении исследования не допускалось.
а через 2 месяца – на 465 (39 %) мм
Статистическая обработка данных
(95 % ДИ – 387– 569; р < 0,001).
проведена с помощью программы
На фоне лечения препаратом
SPSS 16.0. Результаты представлены
Хондрогард отмечено статистически
в виде среднего значения и стандартзначимое уменьшение боли по шкале
ного отклонения или медианы и 25-й
WOMAC через две недели на 14 %, или в
и 75-й процентилей. Нормальность
абсолютных значениях – на 35 мм (95 %
распределения оценивали с помоДИ – 21–49; р < 0,001). При продолжещью теста Колмогорова–Смирнова.
нии терапии ко второму месяцу полоОценка изменений проведена с поможительная динамика достигла 43 %,
щью однофакторного дисперсионного
что соответствовало снижению боли в
анализа с повторными измерениями и
среднем на 104 мм (95 % ДИ – 85–124;
парного t-теста.
р < 0,001).
Параметры
WOMAC
Боль
Скованность
ФН
День 0
1207 (350)
245 (65)
95 (37)
866 (265)
Таблица 2. Динамика показателей WOMAC, боли, скованности ФН в процессе лечения
14-й день
2-й месяц
р
1040 (404), 14 %
742 (412), 39 %
< 0,001
210 (86), 14 %
141 (87), 43 %
< 0,001
81 (38), 15 %, 14 мм
56 (40), 39 мм, 41%
< 0,001
750 (297)
545 (297), 321, 37 %
< 0,001
Примечание. Указаны средние значения, в скобках абсолютные значения в мм.
62
ФАРМАТЕКА № 7 — 2013
Скованность в оцениваемом коленном суставе через 2 недели статистически значимо уменьшилась на 14 мм
(95 % ДИ – 8–22; р < 0,001), 15 %,
через два месяца – на 39 мм (95 % ДИ
–31–51; р < 0,001), 41 %. Отмечено
статистически значимое улучшение функциональных показателей
через 2 недели на 13 % и снижение
ФН на 116 мм (95 % ДИ –78–154;
р < 0,001), ко второму месяцу терапии улучшение достигло 37 %, а
показатели ФН снизились на 321 мм
(95 % ДИ – 265–393; р < 0,001; табл. 2).
Через две недели терапии достигнуто
незначительное увеличение скорости
прохождения дистанции 15 метров,
время прохождения дистанции снизилось на 0,75 секунды (95 % ДИ – 0,12–
1,38, р = 0,021), 5 %; через 2 месяца –
на 1,88 секунды (95 % ДИ – 1,25–2,51,
р < 0,001), 13 %.
Из 63 пациентов, отметивших положительный эффект от проводимой
терапии, полностью прекратили прием
НПВС 28 (44 %) человек, или 40 %
от общего числа участников исследования. Уменьшили дозу в 2 раза
или стали принимать НПВС не чаще
1 раза в 3 дня 21 (33 %) участник, или
30 % от общего их числа. Отметили
улучшение состояния, но продолжали принимать прежнюю дозу НПВС
14 (22 %), или 20 % от общего числа
участников. Два человека прекратили
прием НПВС, но отметили усиление
симптоматики и в дальнейшем выбыли
из исследования.
В среднем на 23 ± 10-й день пациенты отмечали эффект от лечения. Из 70
участников исследования эффективность препарата оценили 68 человек
(двое выбыли и не принимали участие в общей оценке). Из оставшихся
68 пациентов полностью закончили
исследование 66 и 2 выбыли, но также
принимали участие в оценке эффективности. Хороший эффект препарата
отметил 41 (59 %) пациент, удовлетворительный – 22 (31 %) и 5 (7 %) чело-
Клинические исследования
век не заметили какого-либо эффекта
(рис. 2).
В ходе исследования были выявлены
следующие НЯ: небольшие гематомы
в месте введения препарата – 8 (11%)
пациентов; кожный зуд, папулезную
сыпь – 4 (6 %); болезненные уплотнения в месте инъекции – 2 (3 %);
чувство жара после инъекции – 1 (1 %);
тошноту, диарею – 1 (1%). Серьезные
НЯ отсутствовали.
Из-за НЯ выбыли 3 (4 %) человека
и 1 – из-за неэффективности лечения. При этом у двоих отмечены папулезная сыпь и кожный зуд, что было
расценено исследователями как реакция, связанная с препаратом; у одного
пациента – тошнота и диарея, которые
купировались после прекращения введения препарата. Эта реакция также
была расценена исследователями как
связанная с применением препарата.
Обсуждение
ХС относится к группе препаратов
замеленного действия для симптоматической терапии ОА, препарат обладает большим спектром биологической
активности, оказывая влияние почти
на все ключевые моменты патогенеза ОА. Литература располагает массой
работ, в которых оценивался симптоматический эффект ХС. В некоторых
мета-анализах был выявлен значимый
эффект ХС на боль, скованность и ФН.
Так, у 372 больных ОА Leeb и соавт.
[6] отметили положительный эффект
ХС на боль 0,9 (95 % ДИ 0,8–1,0) и
функцию суставов 0,74 (95 % ДИ –
0,65–0,85). По данным мета-анализа
15 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) McAlindon
и соавт. [7] обнаружили достаточно
выраженный эффект ХС. Размер общего терапевтического эффекта составил
0,78 (95 % ДИ – 0,6–0,95). Согласно
общепринятому подходу, эффект менее
0,2 рассматривается как незначительный, 0,5 – как средний и более 0,8 –
как выраженный. Однако при учете
только крупномасштабных исследований или исследований, характеризующихся высоким качеством, показатели
размера эффекта снижались. Проведя
мета-анализ 20 РКИ влияния ХС на
боль у 3846 больных ОА коленных и
тазобедренных суставов, Reichenbach и
соавт. [8] тоже выявили довольно высокие показатели эффективности проведенной терапии – - 0,75 (-0,99 до -0,5).
В представленной работе, которая
имела дизайн открытого проспективного исследования, авторы выявили
статистически значимое улучшение
показателей боли, скованности, ФН и
общего WOMAC по сравнению с исходными данными уже через две недели,
хотя изменения и не достигли уровня
клинической значимости (улучшение
показателя более чем на 20 %). Однако
уже ко второму месяцу терапии все
значения индекса WOMAC (боль, скованность, ФН) снизились на 43 %, 41 и
37 % соответственно. Эффект от проводимой терапии отмечен 90 % пациентов, в 3 % случаев присутствовал
положительный эффект, однако после
отмены НПВС этот эффект исчезал.
В РКИ, проведенном в США (n =
1583) [9], авторы в целом не обнаружили клинически значимого влияния
ХС и глюкозамина на показатели боли
(эффект считался клинически значимым при снижении уровня боли на
ФАРМАТЕКА № 7 — 2013
63
Клинические исследования
20
%)2.по
сравнению
плацебо. Однако
Рис.
Общая
оценкас пациентами
комбинированное
применение
эффективности терапии ХС, % ХС и
глюкозамина лицами с умеренными и
выраженными болями оказалось более
эффективным по7 сравнению с плацебо
(79,2 против 54,3 % соответственно;
р = 0,002).
31
Недостаточная эффективность применения ХС может быть обусловлена
различными причинами: особенностью самого препарата, его химической структурой, степенью очистки, способом введения препарата,
а также активностью заболевания и
степенью деструктивных изменений
в суставе.
Следует отметить, что ХС обладает высоким профилем безопасности.
Ни в одном из проведенных клинических исследований не было выявлено каких-либо значимых побочных
эффектов, в т. ч. и при длительном
применении. EULAR рассматривает ХС в качестве одного из самых
безопасных лекарственных препаратов терапии ОА. При использовании
внутримышечных форм отмечено увеличение числа локальных побочных
эффектов по сравнению с пероральными. В нашем исследовании в 8 (11 %)
случаях были выявлены небольшие
гематомы в месте введения препарата, что указано в инструкции по
применению Хондрогарда; кожный зуд; папулезная сыпь – в 4 (6
%); болезненные уплотнения в
месте инъекции – в 2 (3 %); чувство
жара после инъекции – в 1 (1 %);
тошнота, диарея – в 1 (1 %) случае. Серьезные НЯ отсутствовали.
Таким образом, препарат Хондрогард,
представляющий собой раствор ХС
натрия для внутримышечного применения, обладает достоверным симптоматическим эффектом, уменьшая
боль, скованность и улучшая функциональные показатели. Преимущество
препарата состоит в быстром наступлении эффекта при внутримышечном
применении, возможности отмены
или снижения дозы НПВС на фоне
лечения и хорошей переносимости.
Препарат Хондрогард может быть рекомендован в качестве терапии лицам,
страдающим ОА, как первое средство,
дающее более быстрый эффект с последующей заменой его на пероральные
формы.
59
ЛИТЕРАТУРА
1. Lane NE, Brandt K, Hawker G и соавт. OARSIFDA initiative: defining the disease state
of
osteoarthritis.
Osteoarthritis
Cartilage
2011;19(5):478–82.
205–11.
13. Sugahara K, et al. Structural analysis of unsatu-
7. McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson
rated hexasaccharides isolated from shark carti-
DT. Glucosamine and chondroitin for treat-
lage chondroitin sulfate D that are substrates for
ment of osteoarthritis: a systematic qual-
the exolytic action of chondroitin ABC lyase. Eur
ity assessment and meta-analysis. JAMA
J Biochem 1996;239:871–80.
2. Клинические
рекомендации. Ревматология /
Хороший
Удовлетворительный
Под ред. Е.Л.
Насонова. М., 2010. 326 с.
НетG,
эффекта
3. Zhang W, Nuki
Moskowitz RW, et al. OARSI
8. Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, et al.
extraction of chondroitin sulfate from skate car-
recommendations for the Management of
Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of
tilage and concentration-desalting by ultrafiltra-
hip and knee osteoarthritis Part III: changes
the knee or hip. Ann Intern Med 2007;146(8):
in evidence following systematic cumulative
580–90.
2000;283(11):1469–75.
14. Lignot B, Lahogue V, Bourseau P. Enzymatic
tion. J Biotechnol 2003;103:281–84.
15. Volpi N. Quality of different chondroitin sul-
update of research published through January
9. Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al. Glucosamine,
fate preparations in relation to their therapeu-
2009. Osteoarthritis Cartilage 2010;18(4):
chondroitin sulfate, and the two in combination
tic activity. J Pharm Pharmacol 2009;61(10):
476–99.
for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med
4. Hochberg MC, Altman RD, April KT, et
2006;354(8):795–808.
1271–80.
16. Volpi N. Oral absorption and bioavailability of
Rheumatology
10. Volpi N, ed. Chondroitin sulfate: structure,
2012 Recommendations for the Use of
role and pharmacological activity. Amsterdam:
male
Nonpharmacologic
Academic Press, 2006.
2003;11(6):433–41.
al.
American
college
of
and
Pharmacologic
ichthyic origin chondroitin sulfate in healthy
volunteers.
Osteoarthritis
Cartilage
Therapies in Osteoarthritis of the Hand, Hip and
11. Fuentes EP, Diaz VB. Oligosaccharide map-
17. Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin
Knee. Arthritis Care & Res 2012;64(4):465–74.
ping of chondroitin sulfate obtained from dif-
sulfate (Condrosulf) and its constituents in
5. Клинические рекомендации. Ревматология /
ferent animal sources. Acta Farm Bonaerense
healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage
Под ред. Е.Л. Насонова. М.,2010. 329 с.
1998;17:135–42.
2002;10(10):768–77.
6. Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, et al. A meta-
12. Luo XM, et al. Chicken keel cartilage as a
18. Ronca F, Palmieri L, Panicucci P, Ronca G. Anti-
analysis of chondroitin sulfate in the treatment
source of chondroitin sulfate. Poult Sci 2002;81:
inflammatory activity of chondroitin sulfate.
of osteoarthritis. J Rheumatol 2000;27(1):
1086–89.
Osteoarthritis Cartilage 1998;6 Suppl A:14–21.
64
ФАРМАТЕКА № 7 — 2013