Москва, Яузский б;doc

Диагноз лекарственноустойчивого ТБ, МЛУ, ШЛУ
19-й Международный курс «Kонтроль за ситуацией по туберкулёзу»
Taрту, 21. 08. 2014
Манфрeд Данилович
Университетская клиника г. Тарту
Национальная противотуберкулезная программа Эстонии
Женщина, 25 лет
• Госпитализирован в 05.09.
2011
• Чувствовала себя больной
в течение 6 месяцев
• Жалобы на сухой kaшель
одышку, потеря веса, t 38
• Имел контакт с TB
больным (MЛУ)
• РТГ: – инфильтрат с
распадом, очаги
Sept, 2009
• Микроскопия мокроты + (08.09.2011)
• На следующий день получен ответ срочного
молек. Теста (HAIN Test) : устойчивость на
рифампицин и изониазид
• Лечение : CA, OF, PT, CY, PAS
• (20.09. 2011) MGIT -ТЛЧ :
– Устойчивость
– S, R, H, E, Z, OF, PTH, KA
• Чувствительный :
– AM, CA and Linezolid
– (Не проводим рутинно ТЛЧ к ПАСК, циклосерину, )
• Лечение :
• 20.09.2011- 04.2013 (20
месяцев )
– Sol. Capreomycin 0,75 gr (10
месяцев)
– Moxifloxacin 400 mg
– Paraaminosalicylic acid 8,0 gr
– Cycloserine 0,5 gr
– Linezolid 600 mg (4 месяц)
– Clarithromycin 1,0 g
Бактериовыделение прекратилось
после 2,5 месяцев
01.2011
Multidrug-resistant TB/ МЛУ-ТБ
In 2012, the overall proportion of TB cases with
multi-drug resistance in the EU/EEA was 4.6%
(range 0–25.5%).
Figure 7: Percentage of
multidrug resistance among all
confirmed TB cases by country,
EU/EEA, 2012
< 1%
1 to 1.9%
2 to 4.9%
5 to 9.9%
≥ 10%
Not included or
not reporting
6
Бактериологическое подтверждение впервые
выявленных случаев легочного ТБ, ЕС/ЕЭЗ, 2012
ECDC -Report 2013
8
Диагностические ТЛЧ к рифампицину и изониазиду
Target: 100% of TB cases tested for susceptibility to first-line drugs
(isoniazid and rifampicin) among new pulmonary TB cases.
Status 2012: For 77.6% of culture-confirmed TB cases, DST results for
first line drugs were reported; seven countries met the 100% target.
Figure 8: Percentage of new pulmonary
TB cases tested for susceptibility to
first line drugs, by country, EU/EEA,
2012
< 50%
50 to 84.9%
85 to 99.9%
100%
Not included or not
reporting
9
10
11
12
13
14
15
• МЛУ и ШЛУ ТБ являются
серьезными индикаторами
неудач программы борьбы с ТБ.
Эффективное лечение MЛУ-TБ – мера по
сохранению жизни
Ранняя диагностика как TБ так и ЛУ-TБ это
ключ к эффективному Tб контролю
Новейшие технологии для
быстрого обнаружения
устойчивости к ТБ препаратам
становятся приоритетом в
исследованиях по ТБ
• Имеется срочная необходимость
расширения и ускорения доступа в странах к
новым, быстрым технологиям, способным
диагностировать МЛУ-ТБ зa 2-ч до 2- дня
вместо традиционных методик, при которых
на диагностирование может уходить до
четырех месяцев.
• Пути развития устойчивости, виды
резистентности
• Причины и основные факторы риска для
лекарственной устойчивостью (ЛУ)
• Выявление и группы риска для ЛУ
• Основные диагностические методы МЛУ-ТБ
МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ
•
•
ТБ с множественной лекарственной устойчивостью
(МЛУ-ТБ) вызывают бактерии, устойчивые, по
меньшей мере, к изониазиду и рифампицину, самым
эффективным противотуберкулезным препаратам.
МЛУ-ТБ развивается либо в результате первичного
инфицирования устойчивыми бактериями, либо в ходе
лечения пациента.
ТБ с широкой лекарственной устойчивостью
(ШЛУ-ТБ) – это форма ТБ, вызываемая бактериями,
устойчивыми к изониазиду и рифампицину (то есть
МЛУ-ТБ), а также к какому-либо из фторхинолонов и
какому-либо из противотуберкулезных инъекционных
препаратов второй линии, амикацину, канамицину или
капреомицину.( ВОЗ -2006)
Cмертность от ШЛУ-ТБ/ ВИЧ туберкулеза
52 of 53 (98%) patients died (умерли)
1.1
1.0
Median survival: 16 days
Средная выживаемость: 16 дней
1 month survival: 28%
Выживаемость поcле 1 месяца 28%
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.1
0.0
-.1
0
30
60
90
120
150
180
Days since Sputum Collected
Дни после сбора мокроты
210
240
Процесс диагностики
Diagnosis of TB
Cимптомы
Onset of symptoms
1 визит к медикам
First visit to
medical provider
Задержка пациента
Patsient delay
Диагноз
Diagnosis
Задержка врача
Doctor delay
Лечение
Treatment
Задержка
лечения
Treatment delay
L. Pehme, 2007
Причины лекарственной устойчивости при ТБ
• Mикробиологические, клинические и программнообусловленные предпосылки развития ЛУ при ТБ,
• основной причиной является человеческий фактор.
• С позиций микробиологии ЛУ представляет собой результат
генетической мутации, в результате которой бактерии-мутанты
становятся нечувствительными к определенному препарату.
• Неадекватная или ошибочно выбранная схема химиотерапии
приводит к тому, что ЛУ мутант становится доминирующим у
пациента, болеющего ТБ.
• Правильно проводимая химиотерапия препаратами
первого ряда у больных с ЛУ ТБ является самым верным
способом профилактики развития лекарственной
устойчивости.
Два важнейших факторов риска для
ШЛУ ТБ
• Неудача лечения противо ТБ режимом,
•
содержащим инъекционный препарат
второго ряда и фторхинолон
Тесный контакт с ШЛУ ТБ пациентом
или пациентом, которий был не успешно
лечен режимом содержащим лекарства
второго ряда
Классификация МЛУ-ТБ на основе
предшествовавшей химиотерапии
• Впервые выявленные больные
• Пациенты, лечившиеся ранее только
препаратами первого ряда
• Пациенты, лечившиеся ранее
препаратами второго ряда
Факторы способствующие развитию
ЛУ-ТБ
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Нет системы контролированного лечения
Нет содействия с больным
Не проводится обучение больного
Не выяснены факторы риска ЛУ-ТБ
Не обеспечено быстрое обследование
Назначен несоответствующий режим лечения
Добавляется новый медикамент если больной не
улучшается или ухудшается
Не пользуются комбинированными
медикаментами
Назначают профилактическое лечение больному с
симптомами болезни
Целевые группы риска для ЛУ-ТБ
(требующие тестирования лекарственной чувствитльности)
• Отсутствие эффекта от повторного курса химиотерапии
• Контакт с известным больным ТБ
• Больные с моно-или полирезистентностью
• Отсутствие эффекта лечения больных I категории
• Неэффективность лечения проведенной в частном секторе
• Лечение проводимая без ДОТ
• Бактериовыделители на 2 или 3 месяце лечения
• Рецидивы и лечение после перерыва
• Пребывание в учреждениях где МЛУ-ТБ более
•
•
распространенный
Сопутствующие заболевания
ВИЧ инфекция *(скорость тестов !)
Начальное обследование
•
•
•
•
Включает полный анамнез
Физикальное обследование
Лабораторные анализы
Рентгенологические обследования.
– Анализы, которые проводятся перед началом
лечения:
• почечные пробы, креатинин, электролиты,
анализ крови, тромбоциты, ВИЧ тест, тест на
беременность.
• Проводится выявление состояний, которые
требуют специального внимания: как диабет,
печёночные, почечные болезни, болезни
щитовидной железы, психические состояния,
приём алкоголя, наркотиков, ВИЧ инфекция.
Анамнез
•
•
•
Стандартное определение типа пациента:
•
•
•
•
•
•
новый больной
больной после неудачного лечения
больной, возобновляющий лечение после перерыва
рецидив
переведенный из другого учреждения
прочие больные (включая случаи хронического ТБ)
Медицинский и социальный анамнез
Зарегистрированные и подозреваемые
контакты пациента с больными МЛУ-ТБ
История заболевания туберкулезом
•
•
•
•
•
•
•
Дата первичного установления диагноза
Даты начала и окончания всех предыдущих курсов
лечения, их исходы; сведения о соблюдении больным
режима лечения
Результаты микроскопических и культуральных
исследований
Результаты исследований лекарственной
чувствительности ТМ
Побочные эффекты лечения и аллергические реакции на
противотуберкулезные препараты
Хирургические вмешательства
Локализация ТБ: легочный ТБ, внелегочный, либо и то, и
другое (для внелегочного ТБ указать локализацию)
Выявление больных с ВИЧ инфекцией
•
•
•
•
•
Критерии
диагностики
и
лечения
у
ВИЧ
инфицированных нуждаются в уточнении, так как
диагностика ТБ у ВИЧ инфицированных сложная.
Эта группа пациентом часто КУБ отрицательные или
имеют внелёгочные формы болезни.
Рекомендовано обследование KТ и посевом на МТ для
улучшения выявляеммости
Применение быстрых диагностических методов для
выявления ЛУ
В местностях с высоким распространением ШЛУ ТБ,
ВИЧ
инфицированные
пациенты
должны
обследоваться быстрыми тестами на чувствительность
МТ к инъекционному препарату второго ряда и
фторхинолону.
Имидж-диагностика туберкулеза
•
•
Традиционный рентген грудной клетки все
еще остается наиболее часто используемым
методом скрининга, диагностики и
контрольного наблюдения за лечением у
пациентов с легочным туберкулезом.
Однако компьютерная томография (КТ)
является более чувствительной по сравнению с
традиционным рентгеном грудной клетки при
выявлении ранних патологических изменений
паренхимы или увеличений медиастинальных
лимфатических узлов, а также при
определении активности заболевания
Data from ERS, Borstel TB course in 2010
Микробиологическая
диагностика туберкулеза
Диагноз МЛУ-ТБ используя качественную
диагностику посевами и ТЛЧ
•
Лабораторная сеть с качественными исследованиями на
мазок, посев, ТЛЧ
• Точные, своевременные результаты исследований
• Национальная или региональная консультативная
лаборатория
• Внутренний и внешний контроль качества
• Надзор над лекарственной устойчивостью
• Новые методы обследований
• Участие в международной лабораторной сети по контролю
качества.
Принципы тестирование ТЛЧ
• Рутинное тестирование ТЛЧ перед началом
•
•
•
•
химиотерапии показано проводить у всех больных
Программы, основывающие лечение на
тестировании ЛУ(индивидуализированная
химиотерапия), должны предусматривать
повторное тестирование ЛУ во всех случаях
Для начального скрининга ЛУ ТБ, быстрые
методы ТЛЧ рекомендованы, если они доступны
Для пациентов с риском ШЛУ ТБ необходимо
проводить ТЛЧ на изониазид, рифампицин,
инъекционный препарат второго ряда и
фторхинолон
Клиническая значимость тестирования к
препаратам II ряда остается недостаточно
установленной
ТЛЧ ко второму ряду
• Рекомендуется в соответствующих
условиях для:
– Аминогликозидов, Фторхинолонов,
Полипептидов
• Не рекомендуется проводить рутинно к
ПАСК, протионамиду, циклосерину,
клофазимину, амоксиклаву, кларитромицину,
линезолиду)
Требования ВОЗ к лабораториям по
посевам и ТЛЧ
• Автоматизированные жидкие среды (2007)
Используются в противовес общего плана для
усиления лаб. сети начиная с
национального/центрального уровня
• Быстрое определение вида в комбинации с
ТЛЧ ко второму ряду посевом (2008) должно
проводиться для определенных лекарств на
центральном уровне
Доступно на
http://www.who.int/tb.dots/laboratory/policy/en/print.html
Новые молекулярные методы ( ММ )
•
•
•
Разработка новых ММ, позволила осуществлять быструю
идентификацию и выявление генетических мутаций и
полиморфизмов, отвечающих за лекарственную
чувствительность.
Tесты,
–
–
INNO LiPA Rif.TB; Innogenetics, Ghent, Бельгия)
GenoType MTBDR), и Genotype MTBDRsl-Hain Lifescience,
Была дана оценка картриджной системе обработки
образцов одноразового использования, объединенной с
ПЦР в режиме реального времени для выявления
устойчивости к рифампицину в образцах мокроты
(GeneXpert MTB/RIF assay; Cepheid, ).
Автоматизированная Технология амплификации нуклеиновых кислот
в режиме реального времени для быстрого и одновременного
выявления туберкулеза и устойчивости к Рифампицину.
XPERT TБ-MЛУ
• простая 1-шаговая подготовка образца
• время до результата < 2 ч
• произв одительность: >16 тестов / день / модуль
• не нуждается в кабинете биологической безопасности
• встроенный контроль
• специфичен для MTБ
• чувс. схожая с посевом
• определение риф-чувствительности через rpoB gene
• тест-катриджи для GeneXpert
• разные GeneXpert модули можно комбинировать на 1
рабочей станции
• ~1 день требуется на обучение
Возможные ограничения Xpert
MTБ/Риф технологии
• Нет данных по работе аппарата на районном уровне
• Если определена устойчивость к Риф среди населения
с низкой распространенностью МЛУ, оценку
необходимо подтвердить
• Необходимо выполнить посев для ТЛУ, чтобы
оценить чувствительность других лекарств
• Необходимо выполнить контрольный посев для
мониторинга (конверсия посева)
• Требуется бесперебойный и стабильный источник
электроэнергии и ежегодное калибрование
Лабораторные методы диагностики
Лабораторная служба в Эстонии
• Диагностическая возможность выявить быстро ТБ
МЛУ/ШЛУ
• Транспорт образцов обеспечивается
• Тест ЛУ для всех диагностических случаев и в ходе
наблюдения
– BACTEC MGIT- 960
– Тестирование на ЛУ препаратов 2 ряда:
Капреомицин, амикацин, пиразинамид, канамицин, протионамид и офлоксацин
• Общегосударственный мониторинг лекарственной
устойчивости
• Молекулярные методы доступны
• Быстрый, эффективный диагноз ТБ МЛУ (HAIN MTBDRPlus Assay)
• GeneXpert
•
•
•
Возможности для использования теста
IGRA в клинических условиях
В клинических условиях иммунная диагностика
ЛТБИ проводится для выявления людей с риском
развития ТБ.
Однако до настоящего времени прогностическая
ценность положительного результата IGRA в
отношении развития ТБ у людей с подавленным
иммунитетом не известна.
Таким образом, рекомендации в пользу
использования IGRA по сравнению с ТКП для
оценки риска активного ТБ у кандидатов на
лечение антагонистами ФНО основаны на
потенциальном превосходстве в выявлении людей
с латентной инфекцией.
Факторы, оказывающие негативное
влияние на результаты IGRA
•
•
•
•
•
•
•
ВИЧ-инфекция
Низкий уровень CD4 Т-клеток
Хроническая почечная недостаточность
Лечение лекарственными препаратами,
подавляющее иммунитет
Общая лимфопения
Снижение реактивности T-клеток
Количественное сокращение Т-клеток
Госпитализация больных
•
•
•
Госпитализация больных МЛУ ТБ считалась строго
необходимой на первых этапах накопления опыта их
лечения.
Однако, в последующем было показано, что
химиотерапия в домашних условиях с привлечением
обученного контингента и общественного
медицинского персонала может обеспечить получение
таких же результатов, как и лечение в госпиталях.
При этом теоретически можно допустить, что лечение
в домашних условиях снизит вероятность
распространения внутри госпитальной инфекции.
План\Алгоритм для скриининга МЛУ-ТБ
Тестирование на
ВИЧ
Больной с подозрением на ТБ
Бактериоскопия
AFB +
AFB -
Скоростной тест RIF
Hain Test
GeneXpert
Bactec/MGIT
RIF
RIF
чувствитульныи
резистентный
Negative
RIF
Positive
Скоростной тест RIF
Hain,
RIF
RIF
чувствитульныи
резистентный
Лечение чувствит.
Тесты на
Лечение чувствит.
TБ
Лекарства II ряда
TБ
Тесты на
Лекарства II ряда
Новые методы обследований
WHO Global TB Report, 2012
WHO Global TB Report, 2012
1
Figure 2: Pleurocentesis is performed while the patient is being monitored (circa 1930).
Figure 3: Creation of a pneumothorax: Ignoring physiologic principles, air (luft) is introduced
into the chest (circa 1930).
Rakovich G CMAJ 2010;182:179-179
Rakovich G CMAJ 2010;182:179-179
©2010 by Canadian Medical Association
©2010 by Canadian Medical Association
Спасибо за внимание!