Сумма (тыс. рублей);pdf

На правах рукописи
Правдин Сергей Федорович
Математическое моделирование структуры
и функции левого желудочка сердца
05.13.18 — Математическое моделирование,
численные методы и комплексы программ
Автореферат
диссертации на соискание учёной степени
кандидата физико-математических наук
Екатеринбург — 2015
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт математики и механики им. Н.Н. Красовского Уральского отделения Российской академии наук, Федеральном государственном
бюджетном учреждении науки Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук.
Научный руководитель:
Бердышев Виталий Иванович, доктор физикоматематических наук, профессор.
Научный консультант:
Панфилов Александр Викторович, кандидат
физико-математических наук, профессор
Гентского университета (Бельгия).
Официальные оппоненты: Шардаков Игорь Николаевич, доктор физикоматематических наук, профессор, ФГБУН
Институт механики сплошных сред УрО РАН,
заведующий лабораторией интеллектуального
мониторинга.
Липанов Алексей Матвеевич, доктор технических наук, профессор, ФГБУН Институт механики УрО РАН, главный научный сотрудник
лаборатории физико-химической механики.
Ведущая организация:
ФГБУН Институт математических проблем
биологии Российской академии наук, г. Пущино.
Защита состоится 18.02.2015 г. в 1430 часов на заседании диссертационного
совета Д 212.285.25 на базе ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» по адресу: 620000,
Екатеринбург, пр. Ленина 51, к. 248, Зал заседаний диссертационных советов.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГАОУ ВПО
«Уральский федеральный университет имени первого Президента России
Б.Н. Ельцина», http://dissovet.science.urfu.ru/news2/
Автореферат разослан
года.
Ученый секретарь
диссертационного совета
Д 212.285.25
д.ф.-м.н. Пименов В.Г.
2
Актуальность темы. Структура и функционирование самых разных
биологических объектов (от органических молекул до биосферы) становится
в последние десятилетия предметом исследования не только «традиционных»
наук о живом, но и таких молодых и интенсивно развивающихся, как математическая анатомия, физиология [13] и математическая биология [14]
в целом. В рамках всемирного проекта «Виртуальный человек» множество
групп исследователей из разных стран создают математические и вычислительные модели различных частей человеческого организма: клеток, тканей,
органов, систем органов. Одной из важных составляющих этой работы является создание и исследование моделей сердца человека.
Из четырёх камер сердца функционально наиболее важной является
левый желудочек (ЛЖ), который обеспечивает кровообращение по большому кругу. Чтобы создать интегративную модель ЛЖ, надо было объединить
модели, описывающие клеточные процессы, с анатомической информацией о
форме и архитектонике ЛЖ. В настоящее время существует несколько моделей клеток миокарда человека, но описание анатомии сердца с учётом сложного хода мышечных волокон и расположения мышечных слоёв в ЛЖ, то
есть архитектоники желудочка, остаётся не решённой до конца задачей.
Чтобы «собрать» из этих моделей модель ЛЖ с учётом только мышечной
ткани, даже абстрагировавшись от наличия в нём соединительной ткани и
кровеносных сосудов, необходимо достаточно точно задать его форму и архитектонику.
Вычислительные анатомические модели сердца можно подразделить
на два больших класса: эмпирические (см., например, [15]) — в них архитектоника сердца напрямую измеряется с помощью различных экспериментальных методик (наиболее важные методики: магнитно-резонансная томография
[16], компьютерная томография [17], микроскопия [18]) — и теоретические —
в них поле направлений волокон генерируется некими алгоритмами (см., например, [19]).
Эмпирические модели имеют три серьёзных недостатка. Во-первых,
такие модели являются «слепками» конкретных сердец, в них общие черты
сердец животных данного вида неотделимы от особенностей данного конкретного сердца. Во-вторых, необходимые экспериментальные могут быть получены только post mortem, то есть на данном этапе развития экспериментальных
методов получить эмпирическую модель сердца живого человека невозможно. В-третьих, эмпирические модели не имеют таких параметров, которые
позволили бы менять геометрию и архитектонику сердца в численном эксперименте, например, моделировать патологию при наличии модели нормального сердца.
3
Теоретические модели желудочков сердца, как правило, включают
описание только хода волокон, но не мышечных слоёв. Модель [20] позволяет
найти нормали к мышечным слоям, но авторы не строят сами поверхности.
Цель данной работы — разработка математической и компьютерной
модели структуры ЛЖ сердца с учётом сложного хода волокон в нём, численных методов и основанных на них комплексов программ для проведения
численных экспериментов на модели.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Разработать аналитическую математическую модель анатомии и архитектоники миокарда ЛЖ сердца.
2. Разработать численную схему решения задачи реакции-диффузии, моделирующей электрофизиологическую активность сердечной мышцы, на
вновь созданной модели с учётом её особенностей.
3. Разработать комплекс программ для проведения численных экспериментов на модели.
4. Верифицировать построенные модели, методы и программы.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Метод спиральных поверхностей [24, 22] позволяет построить адекватную реальности математическую модель геометрии и архитектоники
миокарда ЛЖ сердца.
2. Упрощённая осесимметричная математическая модель миокарда ЛЖ
позволяет воспроизвести черты архитектоники ЛЖ уровня биологического вида.
3. Усовершенствованная несимметричная математическая модель миокарда ЛЖ позволяет воспроизвести особенности структуры желудочка конкретного животного или человека.
4. Численный метод решения задачи Коши для системы реакции-диффузии на симметричной модели с краевыми условиями отсутствия потока потенциала через границу позволяет перейти в области сложной
формы к простым сеткам на прямоугольной области.
5. Разработанный комплекс программ для задания архитектоники на базе
предложенных анатомических моделей позволяет проводить численные
эксперименты, связанные с исследованием влияния формы ЛЖ на его
структуру.
4
6. Созданный комплекс программ для моделирования электрического возбуждения миокарда ЛЖ, в том числе на параллельных ЭВМ, позволяет проводить численные эксперименты, связанные с изучением влияния
структуры ЛЖ на его электрофизиологические свойства.
Научная новизна.
В области математического моделирования:
1. На основе экспериментальных данных предложен новый метод спиральных поверхностей и с его помощью создана и верифицирована не имеющая аналогов аналитическая осесимметричная математическая модель
структуры ЛЖ.
2. Впервые на трёхмерной математической модели подтверждено, что рост
угла вращения волокон в миокарде влияет на проведение возбуждения
в сердце, компенсируя анизотропность миокарда и ускоряя распространение волны электрического возбуждения.
3. Впервые разработана с помощью метода спиральных поверхностей и верифицирована с помощью современных данных ДТ-МРТ обобщённая,
неосесимметричная модель ЛЖ.
В области численных методов:
5. Разработаны новые численные методы построения сеток и решения
задач электрофизиологии (метод решения задачи Коши для систем
реакции-диффузии, описывающих распространение электрического возбуждения по миокарду) на данной модели с учётом её особенностей.
В области создания комплекса программ:
6. Разработан новый комплекс программ (на языке Cи), который позволяет проводить численные эксперименты на построенных моделях, в том
числе на современной вычислительной технике параллельного действия.
Научная и практическая значимость. Использование математического моделирования в данной работе демонстрирует, что модели могут
служить самостоятельным источником новых знаний и важным инструментом исследования физиологических явлений. Именно в численных экспериментах на математических моделях левого желудочка сердца подтверждена справедливость теоретических предложений анатомов о моделировании
структуры миокарда ЛЖ в виде семейства вложенных поверхностей.
Разработанная математическая модель анатомии ЛЖ легко комбинируется с моделями кардиомиоцитов (Алиева–Панфилова [23], TNNP [26] и
5
др.), моно- и бидоменными моделями сердечной ткани и с моделями механической активности миокарда (уже проведено не вошедшее в диссертацию
внедрение модели пассивного миокарда Гуччионе [27], Хантера [28], модели
активной силы «Екатеринбург–Оксфорд» [29]), что позволяет проводить с её
помощью разнообразные численные эксперименты в области математической
физиологии, включая электрофизиологию и биомеханику.
Разработан программный комплекс, который позволяет изучать построенную модель: строить спиральные поверхности, волокна на них, вычислять углы наклона волокон, сравнивать их с данными эксперимента. Кроме
того, с его помощью можно проводить численные эксперименты на построенной модели: решать задачу Коши для систем реакции-диффузии (реализовано для моделей Алиева–Панфилова [23] и для ионной модели TNNP [26];
для обычных и параллельных ЭВМ).
Степень достоверности. Проведённое качественное и количественное сравнение углов наклона волокон в обеих построенных моделях анатомии
сердца с экспериментальными данными показало, что данные модели воспроизводят углы наклона и ход волокон в целом достаточно близко к результатам
экспериментов. Достоверность результатов электрофизиологических расчётов подтверждается согласием данных, полученных на анатомической трёхмерной модели органа, с данными литературы, полученными на простейших
трёхмерных моделях ткани [21].
Сходимость численных методов подтверждается выполнением критерия устойчивости Куранта–Фридрихса–Леви с учётом того, что использованный шаг по времени в 2 раза меньше максимально допустимого по критерию.
Личный вклад. Автором разработаны осесимметричная и несимметричная математические модели строения левого желудочка сердца, проведена их верификация путём сравнения с данными эксперимента, предложены
новые численные методы построения сеток и решения задачи Коши для систем реакции-диффузии на осесимметричной версии модели, разработан программный комплекс для компьютерного моделирования электрофизиологической активности миокарда. Кроме того, автор провёл все численные эксперименты на моделях, визуализировал и проанализировал результаты численных экспериментов. Автор принимал активное участие в формулировке
протоколов экспериментов и анализе полученных результатов.
Публикации. Основные результаты по теме диссертации изложены в
12 печатных изданиях, 3 из которых изданы в журналах, рекомендованных
ВАК [1, 2, 10], 8 — в тезисах докладов [5, 6, 8, 9, 7, 10, 11, 12], а одна программа
для ЭВМ зарегистрирована в Роспатенте [4].
6
Благодарности. Автор благодарит научного руководителя В.И. Бердышева, научного консультанта А.В. Панфилова и своих коллег из Института
математики и механики им. Н.Н. Красовского УрО РАН П.А. Васёва, А.А.
Кошелева, А.В. Созыкина, Ю.Н. Субботина, О.В. Ушакову, М.А. Черноскутова, С.В. Шарфа, из Института иммунологии и физиологии УрО РАН В.С.
Зверева, Л.Б. Кацнельсона, В.С. Мархасина, О.Э. Соловьеву, из Гентского
университета (Бельгия) Б. Верхегхе, А. Вершельда, А. Дефау, Х. Диркса, Г.
Ноотенса, из Ханчжоуского нормального университета (Китай) Б.-В. Ли за
содействие при проведении исследований и ценные замечания в ходе обсуждения работы.
Диссертационная работа была выполнена при поддержке грантов 09M-14-2001, 12-M-14-2009 УрО РАН, 1F2B8M/JDW/2010-2011/10-BTL-RUS-01
Фламандского сообщества Бельгии, 01SF1511 Гентского университета (Бельгия), 13-01-96048 РФФИ и Правительства Свердловской области.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения,
трёх глав, заключения, списка сокращений и условных обозначений, словаря
терминов и списка использованной литературы. Полный объем диссертации
100 страниц текста с 43 рисунками и 2 таблицами. Список литературы содержит 133 наименования.
Содержание работы
Во введении обосновывается актуальность исследований, проводимых в рамках данной диссертационной работы, приводится обзор научной
литературы по изучаемой проблеме, формулируется цель, ставятся задачи,
сформулированы научная новизна и практическая значимость представляемой работы.
В первой главе строится математическая модель усреднённого осесимметричного левого желудочка сердца, включающая аналитическое описание хода волокон в миокарде.
Нами разработана процедура формирования модели левого желудочка
(ЛЖ) в виде трехмерного тела вращения, в соответствии с оценками, полученными в [22](см. рис. 40 там же), промежуточного между толстостенным
конусом и толстостенным полуэллипсоидом. Главной особенностью этого тела
является его плотная упаковка непересекающимися линиями, моделирующими мышечные волокна.
Основополагающей идеей явилось заполнение тела вначале поверхностями, а затем каждой поверхности — некоторыми кривыми, не пересекающимися между собой.
7
Пусть заданы: r — внутренний радиус ЛЖ на экваторе; l — толщина стенки ЛЖ на экваторе; z — высота полости ЛЖ; h — толщина стенки
ЛЖ на верхушке (рис. 1). В [22] на основе экспериментальных данных была
предложена модель формы стенки ЛЖ. В модели используется безразмерный параметр ε ∈ [0, 1], задающий форму стенки ЛЖ (от конуса при ε = 0
до эллипсоида вращения при ε = 1). Мы можем выписать параметрические
уравнения внешней (эпикард) и внутренней (эндокард) поверхностей ЛЖ —
поверхности вращения в цилиндрических координатах (ρ, ϕ, z):
ρendo,epi (ψ) = ra,b (ε cos ψ + (1 − ε)(1 − sin ψ)) ;
zendo,epi (ψ) = za,b (1 − sin ψ),
где ra = r, rb = r + l; za = d, zb = d + h; «широта» ψ изменяется от 0 до 90°.
Свяжем с моделью ЛЖ специальную систему координат (СК)
(γ, ψ, ϕ), в которой γ ∈ [γ0 , γ1 ] задаёт положение точки в толще стенки желудочка (от эндокарда при γ = γ0 до эпикарда при γ = γ1 ), ψ ∈ [0, π/2] – аналог
географической широты, ϕ ∈ [0, 2π) – аналог географической долготы.
Переход от специальных координат (γ, ψ, ϕ) в цилиндрические (ρ, φ, z)
осуществляется по формулам:
ρ = (r + γl) (ε cos ψ + (1 − ε)(1 − sin ψ)) ,
φ = ϕ,
z = (d + γh) (1 − sin ψ) + (1 − γ)h.
В специальной СК спиральные поверхности (СП) имеют уравнения
вида
ϕ = ϕ0 + γϕmax ,
где ϕ0 ∈ [0, 2π) задаёт разные поверхности, а ϕmax > π – угол закрутки СП.
Уравнение волокон как образов хорд на полукруге радиуса K =
= ϕmax (r + l)/π имеет вид:
Y
Φ
ρ(Φ) =
· r+l
,
(1)
sin Φ
π
ϕ(Φ) = ϕmax Φ/π,
(2)
z(Φ) = zsp (ρ(Φ), ϕ(Φ)),
(3)
где разные значения параметра Y ∈ (0, K) отвечают разным волокнам,
Y
Y
Φ ∈ arcsin , π − arcsin
,
K
K
zsp (ρ, ϕ) — явное уравнение СП в цилиндрической СК.
8
Рис. 2: Заполнение спиральной поверхРис. 1: сечение поверхностей эндо-
ности кривыми-образами хорд полукру-
карда (сплошная линия) и эпикарда
га, вид сверху. Вверху: вся поверхность;
(пунктирная линия).
внизу: нижняя часть поверхности (область верхушки сердца).
Рис. 3: Спиральная поверхность и два волокна на ней. Слева — вид снизу, справа — вид
спереди
9
Примеры спиральной поверхности и волокон на ней приведены на
рис. 2, 3.
В работе [22] указаны средние значения необходимых параметров:
rb = 3,3 см, l = 1 см, zb = 6 см, ϕmax = 3π, h = 1 см, ε = 0,85.
Разработанная модель была верифицирована следующим образом. Мы
сравнили три угловые характеристики нашего поля направлений с данными
эксперимента также из работы [22]: истинный угол наклона волокна α, винтовой угол α1 и продольный угол α2 (терминология Д. Стритера). Сравнение
было проведено в трёх участках ЛЖ: в верхней, средней и нижней его частях.
Методика сравнения по каждому углу и в каждой части ЛЖ была единообразна и заключалась в сравнении этих углов вдоль отрезка, ортогонального
к эпикарду (такая методика принята в анатомических исследованиях).
Результаты верификации показали, что есть хорошее качественное согласие нашей модели с анатомическими данными, приведёнными в статье
Стритера [22]: каждый раз угол α был максимален на эпи- и эндокарде и
уменьшался приблизительно до 0◦ в середине стенки ЛЖ. Угол α1 монотонно убывал примерно от +60◦ до −60◦ и был равен 0◦ также в середине стенки
ЛЖ. Угол α2 убывал от эпикарда до середины стенки ЛЖ от 0◦ до −90◦ ,
при этом скорость убывания возрастала как в нашей модели, так и в данных
Стритера. В середине стенки ЛЖ этот угол скачком менялся на +90◦ в силу
его определения. После этого, во внутренней половине стенки ЛЖ, угол α2
со всё уменьшающейся скоростью убывал до 0◦ .
Наша модель также успешно повторяет характерное пространственное
взаиморасположение волокон в толще стенки ЛЖ, которое Стритер рассмотрел в радиальном направлении и сравнил с японским веером [22].
Мы также подогнали параметры модели под усреднённые данные о
растянутом ЛЖ собаки, используя данные из [25]. Результаты сравнения
винтового угла α1 говорят о достаточно хорошем приближении моделью экспериментальных данных.
Таким образом, предлагаемая модель адекватно воспроизводит направление волокон миокарда в ЛЖ.
Вторая глава диссертации посвящена расчёту электрофизиологической активности миокарда ЛЖ на симметричной анатомической модели с
использованием ионной монодоменной модели кардиомиоцита.
Для описания процесса возбуждения сердечной ткани мы использовали модель электрофизиологической активности миокардиальных клеток желудочка сердца человека из работы [26]. Эта модель описывает динамику
трансмембранного потенциала u = u(r, t) с помощью системы дифференци10
Рис. 4: Истинный угол наклона волокна α в средней (по высоте) зоне ЛЖ. Сплошная
красная линия соответствует данным нашей модели, пунктирные синие линии — экспериментальным данным из [22]. Ось абсцисс — положение точки в толще стенки ЛЖ, 0 соотв.
эндокарду (трабекулярная зона ЛЖ не принята во внимание), 1 — эпикарду
Рис. 5: Винтовой угол α1 (слева) и продольный угол α2 (справа) в средней по высоте зоне
ЛЖ. Обозначения те же, что и на рис. 4
11
z
d0
основание, ψ = 0
h
эн
до
ка
рд
,
γ=
1
γ
Z
ψ=
ψ=l
1
l
0
,γ
ард
к
эпи
=γ0
ρ
de
ρ=r0
ρ=re
Рис. 6: меридиональное сечение модели
А
В
Б
Г
Рис. 7: Углы наклона волокон в модели и по данным эксперимента. Межжелудочковая
перегородка, область верхушки (ψ = 45◦ ), человек. А, горизонтальное сечение ЛЖ, точки
— точки миокарда из томограммы, прямая — нормаль к эпикарду, сплошная (пунктирная)
кривая — эпикард (эндокард) в модели. Б, меридиональное сечение ЛЖ, сплошная линия
— эпикард, пунктирная — эндокард, точки — точки миокарда из томограммы. В, Г, углы
α, α1 . Ось абсцисс — положение точки в толще стенки ЛЖ (0 — эндокард, 1 — эпикард).
12
альных уравнений реакции-диффузии:
∂u
Iion
= div(D grad u) −
,
∂t
Cm
(4)
Iion = IKr +IKs +IK1 +Ito +IN a +IbN a +ICaL +IbCa +IN aK +IN aCa +IpCa +IpK , (5)
∂w
= G(u, w).
∂t
Здесь внутриклеточные процессы управляются переменной Iion = Iion (r, t),
суммой ионных трансмембранных токов; Cm — ёмкость клеточной мембраны; w = w(r, t) – вектор остальных фазовых переменных; G – некоторая
вектор-функция правых частей уравнений системы (кроме уравнения для
потенциала); слагаемое div(D grad u) называют лапласианом. Матрица диффузии D меняется от точки к точке, и именно с её помощью моделируется
анизотропия миокарда. Как и в [26], матрица диффузии D = Dij вычислялась, исходя из единичного вектора направления волокна v по формуле
Dij = D2 δi,j + (D1 − D2 )vi vj ,
(6)
где D1 и D2 — коэффициенты диффузии вдоль и поперёк волокна, δi,j —
символ Кронекера.
Для интегрирования уравнений сетка была задана равномерной в специальной криволинейной СК (γ, ψ, ϕ). Такая сетка резко неравномерна в Декартовой системе координат, поэтому было проведено разрежение сетки. Для
каждого эпикардиального ψ-уровня γ = γ1 , ψ = ψj , был вычислен коэффициент разрежения Qj ∈ N, так что лишь узлы с индексами по ϕ, равными 0,
Qj , 2Qj , . . . , участвовали в «реальных» вычислениях на всех γ-уровнях. После этого мы вычисляли значения в пропущенных узлах с помощью линейной
интерполяции по соседним узлам на том же γψ-уровне.
Расчёты мы проводили также в специальной системе координат. Уравнения реакции-диффузии содержат лапласиан потенциала div(D grad u), поэтому для их интегрирования нам пришлось записать его для независимых
переменных (γ, ψ, ϕ).
Для точечной стимуляции мы увеличивали значение потенциала u от
уровня потенциала покоя −86,2 мВ до u = 0 мВ на первом шаге по времени в
одной из трёх небольших областей. В серии экспериментов A это была область
на эпикарде в районе верхушки; в серии B — в середине (по высоте) эпикарда;
в серии C — в середине эндокарда. Все остальные значения фазовых переменных были равны значениям покоя. Мы рассчитывали распространение волны
до тех пор, пока в каждом из узлов хотя бы раз не было выполнено условие
u > −80 мВ, и запоминали времена прихода волны в каждый узел.
13
Мы варьировали коэффициенты диффузии, области начального возбуждения и ход волокон миокарда с целью определить, каким образом изменение анизотропных свойств миокарда сказывается на прохождении волны
возбуждения в стенке ЛЖ.
Использованное граничное условие «поток u через границу равен нулю» (nD grad u = 0, n – нормаль к границе ЛЖ) обусловило применение
нами метода фиктивных узлов. Мы добавили серию узлов над экватором,
снаружи от эпикарда и внутри полости ЛЖ.
Были использованы следующие исходные данные. Коэффициент диффузии вдоль волокна был равен D1 = 0.3. Три варианта областей начального
возбуждения: верхушка, эпикард; середина стенки по высоте, эндокард; середина стенки по высоте, эпикард. Два варианта соотношения между коэффициентами диффузии «вдоль волокна»: «поперёк волокна» – 1:0.111 и 1:0.25.
Четыре варианта геометрической модели ЛЖ: угол вращения касательной к
волокну в толще стенки на экваторе был равен 174, 133, 69, 16 град.
Расчёты были проведены на сетке с шагом 0.2–0.3 мм (в среднем около
0.25 мм; γ-уровней было 40, ψ-уровней – 300, до разрежения ϕ-уровней было
800).
Для численного интегрирования дифференциальных уравнений ионной модели по времени был использован явный метод Эйлера.
Шаг по времени для случая изотропии был установлен равным
0.005 мс, для всех случаев анизотропии – 0.01 мс.
Для вычисления «геометрического расстояния» между узлами мы полагали D1 = D2 . «Электрофизиологическое расстояние» (ЭФР) от зоны стимуляции до узла определяется как время прихода волны возбуждения в этот
узел. ЭФР было найдено при различных соотношениях коэффициентов диффузии.
Узлы были сгруппированы по геометрическому расстоянию до источника: i-я группа характеризовалась расстояниями от (i − 1)∆l до i∆l, где
1 6 i, ∆l = 2 мс. Было вычислено среднее время прихода волны в каждой
группе.
Для распараллеливания расчётов были использованы технологии MPI
и OpenMP.
В итоге получены следующие результаты: 1) при постоянном поле направлений волокон увеличение коэффициента диффузии поперёк волокна
приводит к уменьшению ЭФР; 2) уменьшение угла вращения волокна в толще
стенки приводит к росту ЭФР между узлами; 3) вращение волокон в стенке
сопровождается увеличением скорости распространения волн возбуждения и
нивелирует замедляющий эффект малого коэффициента анизотропии D2 .
14
Наша модель позволяет легко модифицировать архитектонику ЛЖ,
изучать влияние анизотропии на распространение волн электрического возбуждения в миокарде.
В третьей главе проведено обобщение осесимметричной модели на
несимметричный случай.
Форма реального ЛЖ разных животных и человека может быть как
достаточно близкой к телу вращения, так и существенно неосесимметричной.
Например, ЛЖ собаки можно условно поделить на две части: выпуклую свободную стенку и значительно вдающуюся в верхнюю часть его полости межжелудочковую перегородку.
Для задания формы ЛЖ была использована модифицированная специальная СК (γ, ψ, ϕ) из главы 1.
Переход от специальных координат к цилиндрическим (ρ, ϕ, z) осуществляется согласно формулам (рис. 6):
ρ(ψ, γ, ϕ) = ρspl (ψ, r0 (ϕ) − γd0 (ϕ), re (ϕ) − γde (ϕ),
l1 (ϕ) + γ(l0 (ϕ) − l1 (ϕ)), p(ϕ)),
z(ψ, γ) = Z − (Z − 
hγ) sin ψ − hγ0 , p
 re − (re − r0 ) · 1 − ψ ,
если ψ < l,
p i l
h
ρspl (ψ, r0 , re , l, p) =
 re · 1 − ψ−l
,
иначе,
π/2−l
где r0,e (ϕ) — радиус ЛЖ на эпикарде основания, экватора; d0,e (ϕ) — толщина
стенки ЛЖ на эпикарде основания, экватора; l0,1 (ϕ) — «широта» ψ экватора
на эндокарде, эпикарде; Z — высота ЛЖ при γ0 = 0, γ1 = 1; h — толщина
стенки ЛЖ на верхушке при γ0 = 0, γ1 = 1. Для подгонки углов наклона
волокон на эпи- и эндокарде мы используем параметры γ0,1 и пересчитываем
значения параметров, задающих форму стенки ЛЖ, аналогично процедуре
из главы 1 (см. разделы 1.5 и 3.2 диссертации).
Миокард ЛЖ в модели состоит из волокон, лежащих на СП. Уравнение СП в специальных координатах:
ϕ(γ, ϕ0 , ϕmax ) = ϕ0 + γϕmax ,
где ϕmax — угол закрутки СП (одинаков для всех СП), разные СП отвечают
разным значениям ϕ0 ∈ [0, 2π).
Следуя теоретическому предположению Петтигрю [24]и его практической реализации [5], мы смоделировали волокна миокарда как образы хорд
Y = const, Y ∈ [0, 1) полуокружности P = 1, Φ ∈ [0, π], параллельных
её диаметру, на спиральной поверхности. Каждую отдельную хорду мы параметризовали с помощью полярного угла Φ ∈ [Φ0 , Φ1 ], где Φ0 = arcsin Y,
15
Φ1 = π − arcsin Y. Отображение точки (P, Φ) на хорде в точку на СП задано
формулами:
γ(Φ) = Φ/π,
π
ψ(P) = (1 − P) · .
2
Таким образом, образ диаметра полукруга — это волокно, начинающееся на
эпикарде, спускающееся вниз до верхушки (Φ = π/2), а затем поднимающееся
и заканчивающееся на эндокарде. Образы более коротких хорд начинаются
и заканчиваются всё ближе к верху ЛЖ и имеют меньшую длину.
Мы провели подгонку формы модельного ЛЖ к форме одного реального ЛЖ сердца собаки и человека на основе данных диффузионно-тензорной
магнито-резонансной томографии (ДТ-МРТ), свободно доступных в Интернете по адресу
http://gforge.icm.jhu.edu/gf/project/dtmri_data_sets/docman/
Вначале мы построили ось Oz ЛЖ, затем рассекли его N = 20 (для собаки)
или N = 24 (для человека) меридиональными полуплоскостями ϕi = 2πi/N,
i = 0, 1 . . . N − 1, проходящими через эту ось, и вручную нашли значения
необходимых параметров r0 , re , d0 , de , l0 , l1 , p в каждом сечении. После этого
с помощью кусочно-линейной интерполяции были найдены функции r0 (ϕ),
re (ϕ), d0 (ϕ), de (ϕ), l0 (ϕ), l1 (ϕ), p(ϕ).
Сопоставление теоретической модели с данными эксперимента было
проведено путём сравнения углов наклона волокон, пересекающих нормали
к эпикарду, по методике, изложенной в [22]. Мы вычисляли угол α истинного
наклона волокна и винтовой угол α1 . Результаты сравнения показали хорошее
количественное согласие данных по обоим углам во всей свободной стенке
ЛЖ, включая добавленную в модель (по сравнению с [5]) область между
основанием и экватором ЛЖ.
В заключении обсуждены основные результаты и приведены выводы
из работы, которые заключаются в следующем:
1. Предложенный метод спиральных поверхностей позволяет построить
адекватные реальности аналитические математические модели структуры ЛЖ сердца различных животных и человека, которые могут быть
использованы при изучении широкого спектра проблем современной математической анатомии и физиологии сердца.
2. Разработанные в диссертации численные методы генерации трехмерных
расчётных сеток и решения задач Коши для систем реакции-диффузии
16
позволяют эффективно применять современную вычислительную технику, в том числе многопроцессорные и многоядерные параллельные
компьютеры и кластеры, для решения поставленных исследователемфизиологом задач.
3. Созданные комплексы проблемно-ориентированных программ позволяют проводить вычислительный эксперимент с использованием предложенных моделей анатомии ЛЖ и различных моделей электрофизиологической активности клеток сердечной мышцы как на традиционных
пресональных компьютерах, так и на суперкомпьютерах с применением
технологий распараллеливания программ OpenMP и MPI.
Представленные модели могут быть использованы в исследовании как
электрофизиологической, так и механической активности ЛЖ сердца, причём несимметричная модель — в случае не только нормального, но и патологически изменённого желудочка.
Публикации автора по теме диссертации
Статьи, опубликованные в научных изданиях, определённых
ВАК:
[1] S.F. Pravdin, V.I. Berdyshev, A.V. Panfilov, L.B. Katsnelson, O. Solovyova,
V.S. Markhasin. Mathematical model of the anatomy and fibre orientation
field of the left ventricle of the heart // Biomedical Engineering Online, 12:54,
2013. 21 p.
[2] С.Ф. Правдин. Неосесимметричная математическая модель анатомии левого желудочка сердца // Российский журнал биомеханики. Вып. 17, № 4
(62). 2013. С. 84–105. = Pravdin S.F. Non-axisymmetric mathematical model
of the cardiac left ventricle anatomy // Russian Journal of Biomechanics. Vol.
17, № 4 (62). 2013. Pp. 75–94.
[3] S.F. Pravdin, H. Dierckx, L.B. Katsnelson, O. Solovyova, V.S. Markhasin,
A.V. Panfilov. Electrical wave propagation in an anisotropic model of the
left ventricle based on analytical description of cardiac architecture // PLOS
One. 2014. PLoS ONE 9(5): e93617. doi:10.1371/journal.pone.0093617
Свидетельства о регистрации программ:
[4] С.Ф. Правдин. Программа расчёта электрофизиологической активности
левого желудочка сердца / Свидетельство об официальной регистрации
17
программы для ЭВМ № 2014614919, дата регистрации 13.05.2014, дата
поступления заявки 19.03.2014, номер заявки 2014612379.
Другие публикации:
[5] С.Ф. Правдин, В.И. Бердышев, Л.Б. Кацнельсон, О.Э. Соловьёва, В.С.
Мархасин. Статическая математическая модель архитектоники левого
желудочка сердца человека // Тезисы докладов 42-й Всероссийской молодежной школы-конференции «Современные проблемы математики».
С. 323–325. Екатеринбург: ИММ УрО РАН, 2011.
[6] С.Ф. Правдин, А.В. Панфилов, Л.Б. Кацнельсон, О.Э. Соловьёва, В.И.
Бердышев, В.С. Мархасин. Математическая модель архитектоники и
электрической активности левого желудочка сердца человека // Тезисы
докладов Международной конференции «Современные проблемы математики, информатики и биоинформатики». С. 58. Новосибирск: СО РАН,
2011.
[7] С.Ф. Правдин, В.И. Бердышев, А.В. Панфилов, Л.Б. Кацнельсон, О.Э.
Соловьёва, В.С. Мархасин. Трехмерная математическая модель электромеханической функции левого желудочка сердца человека // Тезисы
конференции «Математическая биология и биоинформатика». С. 39–40.
2012.
[8] С.Ф. Правдин, А.В. Панфилов, В.И. Бердышев, Л.Б. Кацнельсон, О.Э.
Соловьёва, В.С. Мархасин. Математическая модель миокарда левого желудочка сердца человека: верификация и расчёт электрического возбуждения // Тезисы докладов Международной (43-й Всероссийской) молодежной школы-конференции «Современные проблемы математики». С.
383–385. Екатеринбург: ИММ УрО РАН, 2012.
[9] S.F. Pravdin, L.B. Katsnelson, O.E. Solovyova, A.V. Panfilov, V.I. Berdyshev, V.S. Markhasin. 3D mathematical model of the structure and
function of the human heart left ventricle // Proceedings of the Conference
“Biological motility: fundamental and applied science”, 2012, pp. 168–169.
[10] С.Ф. Правдин, Л.Б. Кацнельсон, О.Э. Соловьёва, В.С. Мархасин, А.В.
Панфилов. Численное исследование влияния анизотропии миокарда на
его электрофизиологические свойства // Тезисы докладов Международной (44-й Всероссийской) молодежной школы-конференции «Современные проблемы математики». С. 128–131. Екатеринбург: ИММ УрО РАН,
2013.
18
[11] С.Ф. Правдин. Неосесимметричная модель формы и архитектоники левого желудочка сердца // Тезисы докладов Международной (44-й Всероссийской) молодежной школы-конференции «Современные проблемы
математики». С. 131–134. Екатеринбург: ИММ УрО РАН, 2013.
[12] Х. Диркс, С.Ф. Правдин, А.В. Панфилов. Численное исследование динамики филаментов в модели левого желудочка сердца // Тезисы докладов
Международной (45-й Всероссийской) молодежной школы-конференции
«Современные проблемы математики и её приложений». С. 254–256. Екатеринбург: ИММ УрО РАН, 2014.
Цитированная литература:
[13] J.P. Keener, J. Sneyd. Mathematical Physiology. New York: Springer, 1998.
[14] J.D. Murray. Mathematical Biology. I: An Introduction, 3rd edition. New
York: Springer, 2002.
[15] V. Gurev, T. Lee, J. Constantino, H. Arevalo, N.A. Trayanova. Models of
cardiac electromechanics based on individual hearts imaging data: Imagebased electromechanical models of the heart // Biomech Model Mechanobiol.
2011. Vol. 10. Pp. 295–306.
[16] S.H. Gilbert, G.B. Sands, I.J. LeGrice, B.H. Smaill, O. Bernus, M.L. Trew.
A framework for myoarchitecture analysis of high resolution cardiac MRI
and comparison with diffusion tensor MRI. In Engineering in Medicine and
Biology Society (EMBC), 2012 Annual International Conference of the IEEE,
pp. 4063–4066, 2012.
[17] O.V. Aslanidi, T. Nikolaidou, J. Zhao, B.H. Smaill, S.H. Gilbert, A.V. Holden,
T. Lowe, P.J. Withers, R.S. Stephenson, J.C. Jarvis, J.C. Hancox, M.R.
Boyett, and H. Zhang. Application of micro-computed tomography with
iodine staining to cardiac imaging, segmentation, and computational model
development // Medical Imaging, IEEE Transactions on, 32(1):8–17, 2013.
[18] M.L. Trew, B.J. Caldwell, G.B. Sands, I.J. LeGrice, and B.H. Smaill. Threedimensional cardiac tissue image registration for analysis of in vivo electrical
mapping // Ann Biomed Eng, 39(1):235–248, 2011.
[19] J.D. Bayer, R.C. Blake, G. Plank, and N.A. Trayanova. A novel rule-based
algorithm for assigning myocardial fiber orientation to computational heart
models // Ann Biomed Eng., 2012.
[20] R.F. Schulte, F.B. Sachse, C.D. Werner, O. D¨ossel. Rule Based Assignment of
Myocardial Sheet Orientation // Biomedizinische Technik, 45-2:99-102, 2000.
19
[21] R.J. Young, A.V. Panfilov. Anisotropy of wave propagation in the heart can
be modeled by a Riemannian electrophysiological metric // Proc. Natl. Acad.
Sci. USA. 2010. Vol. 107. Pp. 14964–14967.
[22] D.D.J.R. Streeter. Handbook of physiology. Sec. 2. Vol. I. The Heart. In:
Handbook of physiology. Sec. 2. Vol. I. The Heart. Bethesda, Maryland: Am.
Physiol. Soc, 1979. Pp. 61–112.
[23] R.R. Aliev, A.V. Panfilov. A simple two-variable model of cardiac excitation
// Chaos, Solitons and Fractals. 1996. Vol. 7, № 3. Pp. 293–301.
[24] J. Pettigrew. On the arrangement of the muscular fibers of the ventricular
portion of the heart of the mammal // Proc. Roy. Soc., London. 1860. Vol.
10. Pp. 433–440.
[25] P.M.F. Nielsen, I.J. LeGrice, B.H. Smaill, P.J. Hunter. Mathematical model
of the geometry and fibrous structure of the heart // Am. J. Physiol. 1991.
Vol. 260. Pp. H1365–H1378.
[26] K.H.W.J. Ten Tusscher, D. Noble, P.J. Noble, A.V. Panfilov. A model for
human ventricular tissue // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. Vol.
286. Pp. H1573–H1589.
[27] J.M. Guccione, A.D. McCulloch, L.K. Waldman. Passive Material Properties
of Intact Ventricular Myocardium Determined From a Cylindrical Model //
Journal of Biomechanical Engineering, 1991, vol. 113, pp. 42–55. PubMed ID:
2020175.
[28] P.J. Hunter. Myocardial constitutive laws for continuum mechanics models
of the heart. Adv Exp Med Biol., 1995, vol. 382, pp. 303–18.
[29] V.S. Markhasin, O. Solovyova, L.B. Katsnelson, Y. Protsenko, P. Kohl,
D. Noble. Mechano-electric interactions in heterogeneous myocardium:
development of fundamental experimental and theoretical models // Prog.
Biophys. Mol. Biol., 2003, vol. 82, 207–22010.1016/S0079-6107(03)00017-8.
Подписано в печать
.
.2014. Формат 60 × 84 1/16.
Бумага писчая. Печать на ризографе. Усл. печ. л. 1,3.
Тираж 100 экз. Заказ
20