Beeline network manager;pdf

Особенности выбора
нуклеозидной основы АРВТ
Клинические рекомендации
EACS 2014
Рекомендации по выбору схемы АРВТ у пациентов, ранее
не получавших лечения
Препарат из колонки А должен
сочетаться с препаратами из
колонки В
РЕКОМЕНДОВАНО
Колонка B
Примечания
ННИОТ/НИОТ
EFVa
RPVb
FTC/TDF or
3TC/ABCd
FTC/TDF ФКД
ABC/3TC ФКД
EFV/FTC/TDF ФКДa
RPV/FTC/TDF ФКДdb
Усиленные
ИП
ATV + RTVc
DRV + RTVc
FTC/TDF or
3TC/ABCd
ATV+RTV: 300/100 мг 1 р/д
DRV+RTV: 800/100 мг 1 р/д
EVG + COBI
FTC/TDF
RAL
FTC/TDF or
3TC/ABCd
Ингибиторы
интегразы
Колонка A
‡
EVG/COBI/FTC/TDF
ФКДe
RAL: 400 mg 2 р/д
aEFV:
не рекомендован для начала терапии у беременных женщин или женщин, не применяющих надежные методы контрацепции; отмена терапии
возможности
наступлением беременности; неактивен в отношении ВИЧ-2 и штамма 0 ВИЧ-1
Notпо
recommended
inперед
pregnancy
b ThebТолько
если ВН
< 100,000 копий/мл;
противопоказаны
– ингибиторы
помпы; антагонисты
H2RNA
рецепторов
STR of Atripla
(EFV/FTC/TDF)
is indicated
for treatment ofпрепараты
HIV-1 infected
adults with протоновой
virologic suppression
levels of HIV-1
<50 c/mLдолжны
on current
приниматься
за 12
до или через 12 ч после приема RPV.
combination
therapy
forчасов
> 3 months
cОдновременное применение с ИПП противопоказано у пациентов, ранее получавших лечение. Если его нельзя избежать, использовать
c Only
if HIV-1 RNA <100,000 c/mL; RPV/FTC/TDF STR is indicated for treatment of HIV-1 infected treatment-naive adults with HIV-1 RNA ≤100,000 c/mL
d ABC
лекарственный
мониторинг.
Доза
ИПП не
должна
превышать
20 мг омепразола
(или
эквивалента
этой дозы)
и должна
приниматься
с разрывом
не
contra-indicated
if HLA B*5701
positive.
Even
if HLA
B*5701 negative,
counseling on
HSR
risk still mandatory.
ABC
should be
used with caution
in
менееwith
12 часов
приема
ATV/r.
persons
a highотносительно
CVD risk and/or
persons
with a VL > than 100,000 copies/mL.
dABC противопоказан у пациентов, положительных по HLA B*5701. Даже если пациент негативен по HLA B*5701 рекомендовано
† Should
not be initiated in persons with eGFR <70mL/min. It is recommended that EVG/COBI/TDF/FTC should not be initiated in persons with eGFR <90mL/min
консультирование
по риску
реакции гиперчувствительности. ABC должен использоваться с осторожностью у пациентов с высокой вирусной
unless
this is the preferred
treatment
нагрузкой (ВН > than 100,000 копий/мл)
eSНе должен применяться у пациентов с СКФ < 70 мл/мин. Рекомендовано не применять EVG/COBI/TDF/FTC у пациентов с СКФ
< 90 мл/мн, если только данная опция не является предпочтительной у данного пациента.
a
Adapted from EACS 2014 Guidelines for the Treatment of HIV Infected Adults in Europe, June 2014. Available at
http://www.eacsociety.org/Portals/0/140601_EACS%20EN7.02.pdf
ФКД=фиксированная
комбинация доз
3
‡
DHHS 2014
Рекомендации по назначению терапии первой линии у
взрослых, ранее не получавших АРВТ(AI)a,b
Вне зависимости от исходной ВН и CD4
EFV/FTCc/TDF
ННИОТ
EVG/COBI/FTCc/TDF
Ингибиторы
интегразы
RAL (BID) +
FTCc/TDF
DTG +
FTCc/TDF
DTG +
3TCc/ABC
ATV + RTV +
FTCc/TDF
DRV + RTV +
FTCc/TDF
Усиленные ИП
Только для пациентов с исходным клиренсом креатинина
>70 мл/мин
Только для пациентов, негативных по HLA-B*5701
Для пациентов с исходной РНК ВИЧ <100,000 коп/мл
RPVd/FTCc/TDF
ННИОТ
Усиленные ИП
a Рейтинг:
Только для пациентов с исходным количеством CD4 >200
кл/мм3
EFV +
3TCc/ABC
Только для пациентов, негативных по HLA-B*5701
ATV + RTV +
3TCc/ABC
Только для пациентов, негативных по HLA-B*5701
A= Сильная степень доказательности; I = Данные рандомизированных клинических исследований;
Fдля небеременных женщин. При составлении режима для беременных женщин обращаться
c 3TCможет заменяться на FTC или наоборот
d CD4 >200 кл/мкл
b
к
перинатальному
DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. May 1, 2014. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/Guidelines
руководству
DHHS
21-й век: эра комбинированных препаратов,
препаратов новых классов
2000
Генерики
01
03
3TC-300
04
FPV
LPV/r
ddl
generic
Новые классы
06
07
08
FTC
ATV
ENF
FPV
Fusion
inhibitor
11
10
NVP XR*
LPV/r tabs
EFV/TDF/FTC
ZDV/3TC generic
RPV/TDF/FTC*
TDF/FTC
TDF
09
3TC generic
ZDV generic
3TC/ABC
ZDV/3TC/ABC
Новые агенты
05
SQV 500
EFV-600
ddl-EC
Комбинированные
препараты
02
DRV
TPV
RAL
ETR
RPV*
MVC
Integrase
inhibitor
CCR5 antagonist
*CHMP позитивное решение
Datamonitor. Forecast Insight: HIV. 2010.
US FDA AIDSINFO Drugs database. Available at
http://www.aidsinfo.nih.gov/default.aspx (Accessed November 12, 2011)
Время до модификации терапии в течение первого
года после начала комбинированной терапии
Модификации по любым причинам
1.00
1.00
ZDV-3TC и лопинавир/r (n=204)
TDF-FTC и лопинавир/r (n=216)
Вероятность изменения
терапии
Модификации из-за побочных
эффектов
TDF-FTC и атазанавир/r (n=144)
TDF-FTC и невирапин/r (n=50)
ZDV-3TC и эфавиренц (n=77)
0.75
0.75
TDF-FTC и эфавиренц (n=374)
ABC-3TC и эфавиренц (n=77)
p<0.001
0.50
0.50
p<0.001
0.25
0.25
0.00
0.00
0
3
6
месяцы
9
12
0
3
6
месяцы
Частота переключения или прекращения терапии была
наименьшей у пациентов в группе TDF/FTC + ATV/r
Elzi L, et al Arch Intern Med 2010;170:57–65
9
12
Пациенты с уровнем РНК ВИЧ 50 копий/мл
Через 48 недель лечения (%)
Зависимость эффективности ВААРТ
от количества таблеток
90
(r = –0.57, p = 0.0085)
80
70
60
50
40
30
ИП
НИОТ
ННИОТ
20
10
0
5
Размер символа прямо пропорционален
значимости результатов анализа
10
15
20
Количество таблеток препаратов в день
Bartlett, AIDS 2001;15:1369
ПРОТОКОЛЫ ННОИ 2013
Рекомендации по назначению терапии первой линии у
взрослых, ранее не получавших АРВТ(AI)a,b
Ф-АЗТ или АВС, или TDF,
или ZDV + 3ТС,
или TDF/FTC
+ EFV
Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и соавт. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения
Покровский
В.В., Юрин
О.Г., Кравченко А.В. и соавт. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения
больных
ВИЧ-инфекцией
2013
больных ВИЧ-инфекцией
2013 болезни. Актуальные вопросы.- 2013.-№6, Приложение.- 1-52 с.
// Эпидемиология
и инфекционные
// Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы.- 2013.-№6, Приложение.- 1-52 с.
‡
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Мета-анализ эффективности схем АРВТ
первой линии

Проспективные исследования длительностью
>48 недель




Больные, ранее не получавшие АРВТ
(n=40,124)
Эффективность ITT-анализ
База данных (до 12/2012): MEDLINE,
регистры клинических исследований,
абстракты с конференций, инструкции к
препаратам, синопсисы исследований
Конечные точки

Первичная


РНК ВИЧ <50 копий/мл
Вторичные


Длительность эффективности (48, 96, 144
недель); рекомендации DHHS
(предпочтительные против альтернативных);
исходный уровень РНК ВИЧ (>100 тыс. копий
против <100 тыс. Копий/мл)
Предикторы эффективности и неудачи
Исходная АРВТ
Всего
(%)
Основа НИОТ (%)
ZDV/3TC
FTC/TDF
d4T/3TC
ABC/3TC
d4T/ddI
TDF/3TC
27.0
25.2
9.9
13.7
5.9
4.9
3-й препарат в схеме (%)
ННИОТ
ИП/r
ИП
НИОТ
ИИ
48.6
24.2
14.2
4.4
5.4
Lee FJ, et al. 7th IAS Conference. Kuala Lumpur, 2013. Abstract WeAB0104.
Мета-анализ: Исходы в зависимости
от начальной схемы АРВТ
Рекомендации DHHS*
Всего
(n=40,124)
Реком-мые
(n=5677)
Средняя продолжительность (недели)
82
99
86
77
Эффективность АРВТ (%)
60
75
65
55
25
8.1
11.0
3.5
4.7
20
5.3
9.0
3.6
3.4
25
7.3
11.0
2.8
4.5
27
9.0
11.0
3.7
5.0
Отмена АРВТ (%)
Всего
НЯ
Решение больного
Неудача вирусол.
Другое
Альтернативные
Другие
(n=8556)
(n=25,891)
*Различие в средней эффективности рекомендуемых и альтернативных режимов - 10% (7.6-15.4; P<0.001).
Сходная эффективность между рекомендуемыми режимами АРВТ (DHHS), однако отмечена тенденция к большей
эффективности схем с RAL.
Lee FJ, et al. 7th IAS Conference. Kuala Lumpur, 2013. Abstract WeAB0104.
CNA30024: иммунологический ответ более
выражен на фоне абакавирсодержащего режима
по сравнению с группой зидовудина
Изменение общего количества СД4
клеток от исходных значений
p=0,005
Недели исследования
Среднее увеличение количества СД4 клеток на 48 неделю терапии:
кл/мкл и 155 кл/мкл, режимы с абакавиром и зидовудином,
соответственно (р=0,005)
DeJesus E et al. Clin Inf Dis. 2004; 39:1038-46
209
Клинические исследования у пациентов, ранее не получавших лечения:
Опубликованные данные*
‡
РНК ВИЧ <50 копий/мл на 48 неделе
*представлены различные исследования, результаты которых опубликованы в 2004-2013 гг. Не все режимы сравнивались напрямую
90
GS-103 STRIBILD (n=353)
SPRING-2 DTG (n=242)
GS-102 STRIBILD (n=348)
SINGLE DTG (n=414)
89
88
88
GS-103 ATV + RTV (n=355)
STaR RPV (n=394)
SPRING-2 DTG (n=169)
STARTMRK RAL (n=281)
GS-102 ATRIPLA (n=352)
ARTEMIS DRV + RTV (n=343)
ECHO/THRIVE RPV (n=550)
ECHO/THRIVE EFV (n=546)
STaR EFV (n=392)
STARTMRK EFV (n=282)
GS 934 EFV (n=244)
ARTEMIS LPV/r (n=346)
87
86
86
86
84
84
83
82
80
78
78
77
CASTLE ATV + RTV (n=440)
ABT 730 LPV/r qd (n=333)
CASTLE LPV/r (n=443)
ABT 730 LPV/r bid (n=331)
ASSERT EFV (n=193)
HEAT LPV/r (n=343)
HEAT LPV/r (n=345)
ASSERT EFV (n=192)
0
Основа НИОТ
FTC/TDF
3TC/ABC
82
82
76
76
71
68
67
10
20
30
40
50
59
60
70
80
Доля пациентов с РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 48 неделе, %
90
100
13
‡
GS 934
Дизайн исследования
Мультицентровое, открытое, рандомизированное исследование
эффективности (non-inferiority) в течение 144 недель
Ранее не получавшие
АРВТ пациенты
n=257
EFV** (1 р/д)
N=511
Любое исходное кол-во CD4
РНК ВИЧ > 10,000 коп/мл
Исходно нормальная
функция печени и почек
FTC/TDF (1 р/д)*
3TC/ZDV ФКД (2 р/д)
n=254
EFV** (1 р/д)
144 недели
Первичная конечная точка:
Вторичная конечная точка:
РНК ВИЧ < 400 к/мл (TLOVR) к 48 неделям
(не меньшая эффективность TDF + FTC против ZDV/3TC с EFV)
РНК ВИЧ < 400 к/мл (TLOVR) к 144 неделям
* FTC/TDF фиксированная комбинация доз (ФКД) использовалась с 96 по 144 неделю, с переводом далее на EFV/FTC/TDF (Атрипла)
** Замена EFV на NVP была разрешена при наличии выраженных НЯ со стороны ЦНС (не расценивалась, как неудача)
Arribas J, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;47:74-78
14
GS 934
Вирусологическая эффективность (ВН < 400 к/мл) на
протяжении 144 недель1
‡
% ответивших
84%
71%
73%
58%
p = 0.0022
95% ДИ: (+4%, +19%)
p = 0.004
95% ДИ: (+4.2%, +21.6%)
Недели
1. Arribas J, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;47:74-78
2. Gallant J, et al. N Engl J Med 2006;354:251-260
15
‡
GS 934
Вирусологический ответ в зависимости от исходной РНК
ВИЧ (144 недели)
РНК ВИЧ < 400 к/мл, %
100
80
∆ +13% P=0.004
71%
FTC/TDF+EFV
3TC/ZDV+EFV
73%
68%
58%
60
∆ +14% P=0.02
59%
57%
40
20
0
161/227
133/229
всего
95% ДИ: +4.2%, +21.6%3
73/107
67/117
исходно2
≤100,000 к/мл
1. Arribas J, et al. J Acquir Immun Def Syndr2008;47:535-540
2. Data on file. Gilead Sciences, Inc
3. Arribas J, et al. IAS 1007. Sydney. #WEPEB029
88/120
66/112
исходно2
>100,000 к/мл
16
CROI 2010
ACTG 5202 Дизайн исследования (96 недель)
Arm
A
ВИЧ-1 РНК ≥1000 к/мл
Любое кол-во CD4 клеток
Пациенты > 16 лет
ABC/3TC 1 р.в д.
EFV
1 р.в д.
1 р. в д.
B
ВААРТ ART
наивные
-naïve
пациенты
ABC/3TC QD
ABC/3TC
1 р.в.д.
TDF/FTC Placebo
1 р. в д. QD
N=1858
1857 включено
Рандомизация
Randomized 1:1:1:1
1:1:1:1
Стратификация на скрининге:
ВИЧ-1
РНК
(< или ≥ 100,000 к/мл)
Период набора пациентов:
2005-2007
Период наблюдения: сентябрь 2009, 96
нед. после последнего включенного
пациента
TDF/FTC QD
1 р. в д.
C
TDF/FTC
р. в д.
TDF/FTC 1QD
ABC/3TC 1 р.в д.
D
ABC/3TC QD
ABC/3TC
1 р.в.д
TDF/FTC 1 р. в д.
Daar E, et alPresentation 59LB
EFV
1QD
р.в д.
ATV/r
1 р.в д.
ATV/r
1 р.в д.
ABC/3TC в сравнении с TDF/FTC: Низкая вирусная нагрузка исходно
(Распределение по показателям вирусной нагрузки; n=1060)
Относительный
риск (ОР)
ABC/3TCв сравнении с TDF/FTC и:
EFV
ОР 1.23 (95% ДИ, 0.77,1.96)
ATV/r
ОР 1.25 (95% ДИ, 0.76,2.05)
-4
Лучше ABC/3TC
1
Darr, E. et al. 17th CROI, San Francisco, CA, 2010, presentation 59LB.
Лучше TDF/FTC
5
ABC/3TC в сравнении TDF/FTC: Высокая вирусная нагрузка исходно
(Распределение по показателям вирусной нагрузки; по данным Совета по
мониторингу безопасности )
Относительный
риск (ОР)
ABC/3TC в сравнении с TDF/FTC и:
EFV
ОР 2.46 (95% ДИ 1.20, 5.25)
ATV/r
ОР 2.22 (95% ДИ, 1.19, 4.14)
-4
Лучше ABC/3TC
1
Darr, E. et al. 17th CROI, San Francisco, CA, 2010, presentation 59LB.
Лучше TDF/FTC
5
‡
A5202
Время до вирусологической неудачи по исходной
вирусной нагрузке и CD4 (192 недели)
n=184; 29 VF
n=23; 5 VF
n=273; 28 VF
n=39; 6 VF
n=153; 10 VF
≥350
от 200 до <350
CD4
(клеток/мм3)
от 50 до<200
n=80; 19 VF
n=78; 23 VF
n=98; 35
VF
<50
≥350
от 200 до <350
от 50 до <200
<50
0
n=173; 24 VF
n=20; 2 VF
n=289; 29
n=55; 8
VF
VF
n=158; 19 VF
n=70; 9 VF
n=83; 17
n=80; 6
VF
VF
0.2
ABC/3TC
РНК ВИЧ < 100,000c/мл
РНК ВИЧ ≥ 100,000 c/mL
TDF/FTC
РНК ВИЧ < 100,000 к/мл
РНК ВИЧ >100.000 к/мл
0.4
0.6
0.8
1
Вероятность, что пациент останется без вируослогической неудачи
Исходно низкое кол-во CD4 или высокая ВН связаны с повышением риска
20
неудачи терапии на фоне приема ABC/3TC
Grant P, et al. CROI 2011. Boston. #535
Исследование GSK ASSERT
Вирусологическая эффективность (РНК ВИЧ <50 коп/мл)
на протяжении 48 недель
Разница в эффективности в пользу FTC/TDF = 11.6%
95% ДИ: +2..2% до +21.1%
FTC/TDF + EFV
100
90
100
3TC/ABC + EFV
71%
70
60
59%
50
40
95% ДИ для разницы
FTC/TDF – 3TC/ABC
30
2.2
20
10
21.1
11.6
0
4
12
24
Неделя
36
80
75
64
68
55
60
40
20
25%
0
0
Пациенты, %
Patients, %
80
0
48
≤ 100 000
> 100,000 коп/мл
Исходная РНК ВИЧ
“Наблюдалась значимая разница в эффективностью в пользу
FTC/TDF”
Post FA, et al. JAIDS 2010;55:49-57
21
‡
KivPre180610
Мета-анализ ГСК: к 48-ой неделе частота ВО составила более 87%
независимо от исходной ВН
% пациентов с
вирусологическим ответом
2600 пациентов, из них 1339 пациентов с ВН ≥100 000 копий/мл
n=
218
166
198 126
123
46
209
ABC/3TC + ATV/r (SHARE)
ABC/3TC + EFV (CNA30024)
*ABC/3TC + FPV/r (KLEAN)
ABC/3TC + EFV (ESS30009)
237
197 235
49
62
188 155
**ABC/3TC + LPV/r (KLEAN) ABC/3TC + LPV/r (HEAT)
ABC+3TC (QD) + EFV (CNA30021/ZODIAC)
Мета-анализ ГСК данных 6 исследований к 48-ой неделе (согласно критериям эффективности ACTG 5202)
Pappa K et al. 17th IAC 2008, Abstract THAB0304
Показатели «вирусной нагрузки» у стационарных
больных ВИЧ-инфекцией
• 1420 больных ВИЧ-инфекцией, проходивших
стационарное лечение в ИКБ №2 г. Москвы (2010 –
2012 гг.)
• <100 000 коп РНК ВИЧ/мл:
• 100 000 - 500 000 коп/мл :
• 501 000 - 1 000 000 коп/мл:
• >1 000 000 коп/мл:
695 б-х (48,9%)
337 б-х (23,7%)
250 б-х (17,6%)
39 б-х (2,7%)
Синергия TDF/FTC
‡
Сравнение различных исследований:
Факмакокинетика НИОТ
Период полувыведения в сыворотке/плазме
50
>60 ч
Внутриклеточный период полужизни
45
40
Часы
35
30
25
20
24 ч
15
12 ч
10
5
0
ZDV1
Одобрен
2 р/д
d4T2
ABC3
3TC1
Одобрен
Одобрен
Одобрен
1-2 р/д
1. Anderson PL, et al. AIDS 2003;17:2159-2168
2. CDC. MMWR Recomm Rep 2002;51:1-64
3. Piliero P, et al. ICAAC 2003. Chicago. #A-1797
1-2 р/д
1-2 р/д
ddI2
FTC4,5
TDF4,6
Одобрен
Одобрен
Одобрен
1-2 р/д
1 р/д
1 р/д
4. Mathias A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46:167-173
5. Wang LH, et al. IAC 2002. Barcelona. #4546
6. Hawkins T, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;39:406–411
25
Тенденции в изменении частоты мутаций K65R и M184V
в США
С 2003 по 2008 год наблюдалось существенное увеличение
использования FTC по сравнению с 3TC, а также широкое
распространение использования TDF и комбинированных препаратов.
Эти изменения коррелировали с уменьшением частоты резистентности.
26
‡
687RU12NP007
Реестр применения антивирусных препаратов при
беременности: АРТ в первом триместре не повышает частоты
врожденных пороков развития
Схема
Пороки
развития/живорождение
Распространенность (95% ДИ)
Ламивудин
122/3966
3.1% (2.6–3.7)
Зидовудин
120/3699
3.2% (2.7–3.9)
Ритонавир
35/1567
2.2% (1.6–3.1)
Тенофовир
27/1219
2.2% (1.5–3.2)
Нелфинавир
46/1196
3.8% (2.8–5.1)
Невирапин
26/1002
2.6% (1.7–3.8)
Лопинавир
18/816
2.2% (1.3–3.5)
Ставудин
19/799
2.4% (1.4–3.7)
Абакавир
25/781
3.2% (2.1–4.7)
Эмтрицитабин
18/764
2.4% (1.4–3.7)
Эфавиренц
17/644
2.6% (1.5–4.2)
Атазанавир сульфат
12/576
2.1% (1.1–3.6)
Диданозин
19/409
4.6% (2.8–7.2)
Индинавир
6/285
2.1% (0.8–4.4)
Ставудин, диданозин и эфавиренц не рекомендованы для применения при беременности. Другие антиретровирусные препараты можно
применять только если потенциальная польза перевешивает возможные риски.
Antiretroviral Pregnancy Registry Interim report (Dec2011). 1 Jan 1989–31 July 2011.
Возможность назначения нуклеоз(т)идных‡
аналогов при беременности
Препарат
Категория
Исследования
токсичности у беременных
Дефекты при
рождении
Рекомендации
Ламивудин
С
Два мета-анализа
более 15 РКИ
Два исследования
стоимость эффективность
Нет
Рекомендован
Телбивудин
В
Два РКИ
Нет
Рекомендован
Тенофовир
В
Нет исследований
Нет
Может быть
рекомендован
Энтекавир
С
Нет исследований
В исследованиях
на животных
Не
рекомендован
Адефовир
С
Нет исследований
В исследованиях
на животных
Не
рекомендован
Kumar A. et al. Indian J Gastroenterol. 2012; 31 (2): 43-54
ВИЧ и вирусные гепатиты
АРВ-препараты и ХГС, ХГВ
Видекс, или ставудин – митохондриальная токсичность –
молочнокислый ацидоз – панкреатит и поражение печени,
печеночная недостаточность при ЦП. Нельзя с
выраженным фиброзом, циррозом
Ставудин – гиперлактатемия и лактоацидоз - стеатоз печени
Видекс+ставудин - противопоказано у всех пациентов
(митохондриальнаятоксичность – жировая дистрофия
печени – прогрессирование фиброза печени)
Ретровир – анемия, не рекомендуется сочетание с
рибавирином
Абакавир и рибавирин – конкурирующее действие (только при
низких дозах рибавирина)
Тенофовир, ламивудин, эмтрицитабин – без ограничений
Ифавернз, невирапин – гепатотоксичность (8-16%),
Ифаверенз - психические расстройства (последовательное
назначение с ПегИФН)
ИП – без ограничений (не рекомендуется при циррозе печени
в случае, если по Ч-П > 9 баллов)
ИИт – ралтегравир – без ограничений
Исследование 102/103
Вирусологическая супрессия через 7 лет
Ответ
HBeAg- пациенты
(Исследование 102)
HBeAg+ пациенты
(Исследование 103)
6 лет
7 лет
6 лет
7 лет
HBV DNA < 400 копий/мл
Метод Intent-to-treat*, % (n/N)
81.4
(281/345)
77.3
(269/348)
62.5
(157/251)
60.3
(149/247)
HBV DNA < 400 копий/мл
Метод On treatment†, % (n/N)
99.6
(283/284)
99.3
(271/273)
98.8
(167/169)
99.4
(159/160)
*
†
LTE-TDF (выбывшие = отсутствие ответа / добавление FTC = отсутствие ответа)
Наблюдаемые (выбывшие = исключение / добавление FTC = включение)
♦ HBeAg потеря/сероконверсия - 55% и 40%, соответственно, через 7 лет
♦ 12% HBeAg+ пациентов имели элиминацию HBsAg (10% - сероконверсия)
♦ В течение всех 7 лет не наблюдалось резистентности к тенофовиру
Трувада (TVD = TDF + FTC) и эмтрицитабин (FTC) не имеют одобренного показания для лечения ХГВ
Marcellin P, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #926
Частота развития резистентности ВГВ к
аналогам нуклеоз(т)идом у наивных пациентов
(ТВV – M2041, L180M, L80V/1)
Не сравнительные исследования; разные популяции пациентов;
разный дизайн исследований
год 1
год 2
год 3
год 4
год 5
год 6
Поколение
препарата
1-е
2-е
3-е
LAM
24%
38%
49%
67%
70%
ADV
0%
3%
11%
18%
29%
TBV
ETV
TDF
4%
0.2%
0%
1.2%
0%
1.2%
1.2%
17%
0.5%
0%
EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20.
Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Heathcote E, et al. Abstract 483.
1.2%
‡
Международные рекомендации:
Сочетанная инфекция ВИЧ и ВГ В
EACS1
• Начало АРВТ сна основе TDF рекомендовано:
– Всем пациентам с сочетанной инфекцией ВГ В, нуждающимся в терапии ХГ В,
независимо от количества CD4 клеток
– Всем HBsAg- позитивным пациентам с количеством CD4 ниже 500 клеток вне
зависимости от течения ХГ В для предупреждения его активации в связи с
иммуносупрессией
DHHS2
 АРВТ рекомендована всем пациентам вне зависимости от количества CD4-клеток,
включая коинфицированных ВГ В
 Сочетанная инфекция ВГ В повышает безотлагательность терапии
 Предпочтительная схема должна включать TDF + FTC или TDF + 3TC в
качестве нуклеозидной основы
– Отмена препаратов с анти-ВГ В активностью может привести к реактивации
– Если необходима смена терапии в связи с вирусологической неудачей по ВИЧ и
1.
2.
в то же время у пациента имеется адекватное подавление репликации ВГ В,
противовирусная терапия эффективным препаратом должна быть продолжена
с присоединением других компонентов, позволяющих добиться подавления
репликации ВИЧ
EACS 2014 Guidelines for the Treatment of HIV Infected Adults in Europe, June 2014. Available at http://www.eacsociety.org/Portals/0/140601_EACS%20EN7.02.pdf
DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents May 1, 2014. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/Guidelines
33
Протоколы ННОИ:
Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ХГВ
По клиническим и иммунологическим показаниям АРВТ надо назначить:
[…] следующим категориям пациентов независимо от стадии заболевания,
количества CD4-клеток и уровня РНК ВИЧ:
[…] – больным ХГВ
Рекомендуемые схемы АРВТ:
• при нормальном уровне активности АЛТ или АСТ
или при повышении его не более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) – EFV или RPV (при наличии
противопоказаний к назначению EFV) в сочетании с TDF +
(3TC или FTC);
• при уровне активности АЛТ или АСТ более чем в 2,5
раза выше ВГН – бустированный RTV ИП или RAL в сочетании
с TDF + (3TC или FTC)
В.В. Покровский, О.Г. Юрин, А.В. Кравченко и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения
больных ВИЧ-инфекцией. «Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы» №6/2013.
34
Мета-анализ 10 исследований продемонстрировал высокую
эффективность тенофовира в лечении ХГ В у пациентов с
коинфекцией ВИЧ
100%
Доля пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой
ВГ В на фоне терапии тенофовиром: Результаты
метаанализа
80%
60%
40%
Тенофовир подавляет репликацию ВГВ до
неопределяемой у большинства ВИЧ/ХГВкоинфицированных пациентов (как у HBeAg+,
так и у HBeAg-)
20%
0%
0
1
2
HBeAg+
3
HBeAg-
4
5
Годы
Price H, Dunn D, Pillay D et al. PLoS One. 2013;8(7):e68152
35
Ретроспективное исследование эффективности и безопасности
тенофовира для лечения ХГ В с наличием и отсутствием устойчивости
к ламивудину у пациентов с коинфекцией ВИЧ на протяжении 5 лет
de Vries-Sluijs TE, Reijnders JG, Hansen BE et al. Gastroenterology.
2010;139(6):1934-41.
36
% резистентности к 3TC
Частота развития резистентности ВГВ к
ламивудину у больных ХГВ и смешанной
инфекцией ВИЧ+ХГВ
100
90
80
66
60
40
47
38
49
HIV-/HBV+
HIV+/HBV+
24
20
0
1
2
3
годы лечения 3TC
Lai C, et al. N Engl J Med. 1998;339:61-68.
Leung NWY, et al. Hepatology. 1999;30:59.
Chang T, et al. Antivir Ther. 2000;5:44A.
4
Энтекавир у ламивудин-рефрактерных пациентов:
предикторы успеха терапии
Процент пациентов (%)
HBV ДНК < 300 копий/мл) через 96 недель лечения в
зависимости от исходной вирусной нагрузки
100
80
73%
60
40
16%
20
0
Исходная
вирусная нагрузка
(n)
<107
n=8/11
Sherman M, et al. Hepatology. 2008;48(1):99–108.
≥107
n=21/130
Из 42 леченных энтекавиром пациентов, у которых была достигнута
авиремия < 300 коп/мл в течение 96 недель терапии, только у 1 пациента в
последующем развилась резистентность
Более низкая частота ответа на терапию ВГС у пациентов с ‡
сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС у пациентов, получавших
ABC, в сравнении с получавшими TDF

256 пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС,
отобранных в 15 испанских больницах

Все они получали ПЕГ-ИФН/рибавирин и АРВТ (ИП/ННИОТ
плюс либо ABC+3TC, либо TDF+3TC или FTC)
TDF+3TC/FTC
(n=186)
ABC+3TC
(n=70)
Возраст (годы)*
42 (38-45)
41 (39-44)
Мужчины, n (%)
149 (80)
50 (71)
15 (11-20)
12 (11-17)
Генотип 1, n (%)
95 (51)
46 (66)
Генотип 4, n (%)
26 (14)
6 (9)
156/30
NA
107 (58)
34 (49)
84 (45)
24 (34)
79 (42)
36 (51)
37 (20)
11 (16)
Параметр
Длительность ВГСинф. (годы)*
3TC/FTC, n
ННИОТ, n (%)
EFV, n (%)
ИП, n (%)
LPV/r, n (%)
*Медиана (Q1-Q3)
СВО=неопределяемая РНК ВГС 24 недели после завершения ПЕГИФН+рибавирина
Стойкий вирусологический ответ (СВО)
100
80
%
60
40
ABC+3TC
P=0.02
P=0.02
51
40
31
29
17
Всего
P=0.8
47
45
20
0
P=0.07
TDF+3TC or FTC
20
Генотип 1 или 4 Исх. РНК ВГС Исх. РНК ВГС
<600,000МЕ/мл ≥600,000 МЕ/мл

Нуклеозидная основа, содержащая TDF, являлась
независимым предиктором СВО (ОР с поправкой, 95%
ДИ: 2.6 [1.05-6.9]; P=0.03)

Вирусологические прорывы ВГС были более частыми
при применении ABC, чем при применении TDF (16% в
сравнении с 7%; P=0.05)

Не было отмен TDF в течение периода наблюдения

Возможна подавляющая конкуренция в
фосфорилировани между рибавирином и ABC,
приводящая к снижению эффективной дозы рибавирина
Mira JA, et al. JAC 2008;62:1365-1373
39
Клинические проявления токсичности НИОТ
Ставудин
(d4T)
•Периферическая полинейропатия (19-24%)
•Лактоацидоз и стеатоз печени (описаны случаи фатального исхода)
•Липоатрофия (до 30% за 2 года)
•Панкреатит (1%)
Диданозин
(ddI)
•Панкреатит (до 10%, описаны случаи фатального исхода)
•Периферическая полинейропатия
•Лактоацидоз (особенно в комбинации с d4T)
•Поражение сетчатки и зрит. нерва с серьезным нар-ем зрения (редко)
•Нецирротическая портальная гипертензия (редко)
Зидовудин
(AZT)
•Анемия (до 10% за 6 мес у пациентов, ранее не имевших анемии),
нейтропения
•Липоатрофия (до 23% за 2 года)
•Миопатия (редко)
Ламивудин
•Токсичность минимальна
Абакавир
•Токсичность минимальна, РГЧ (4-6%), риск сердечно-сосудистых
осложнений
Тенофовир
•Токсичность минимальна, нтерстициальный нефрит, остеопения –
остеопороз
1Songa PM et al. Symptomatic hyperlactatemia associated with nucleoside analogue reverse-transcriptase inhibitor use in HIV-infected patients: a report of 24 cases in a resource-limited setting (Uganda). Clin Infect
Dis 45: 514 – 517, 2007
2Reisler RB et al. Incidence of pancreatitis in HIV-1-infected individuals enrolled in 20 Adult AIDS Clinical Trials Group studies: lessons learned. J Acquir Immune Defic Syndr 39: 159 – 166, 2005 3 – Пресс-релиз FDA ,
Анемия
Независимые факторы риска развития
анемии при ВИЧ-инфекции
 СПИД-ассоциированные заболевания в анамнезе
(ЦМВИ, атипичный микобактериоз, туберкулез и др.)
 CD4 клетки <200 кл/мкл
 Высокая вирусная нагрузка
 Женский пол, беременность
 Возраст
 Низкий индекс массы тела
 Применение препаратов для лечения ВИЧ-инфекции,
оппортунистических и сопутствующих заболеваний (AZT,
ганцикловир, амфотерицин, рибавирин)
 Комбинированная противовирусная терапия ХГС
(Пег-Интерферон + Рибавирин)
Volberding P.A., Levine A.M., Dieterich D., Mildvan D., Mitsuyasu R., Saag M. Anemia in HIV infection: clinical impact and
evidence-based management strategies. Clin Infect Dis 2004; 38: 1454-63
http://lifeblood.anaemiaworld.com/en/graphic/images/section_01/05_causes_of_anemia.jpg
Лабораторный клинико-биохимический профиль пациентов
до назначения лечения
Канестри В.Г., Зимина В.Н., Кравченко А.В. и соавт. Инфекционные болезни, №1, 2012
Характеристика нежелательных явлений в группах сравнения
ПТТ+АРВТ
ПТТ
АРВТ
АBC-содержащие ФКД и коинфекция ВИЧ/ТБ:
преимущества и ограничения применения
ABC/3TC
Кивекса - препарат первой линии начала АРТ совместно с ПТБТ1
+
+
+
+
+
Отсутствие лекарственных взаимодействий с
рифампицином
Снижение количества таблеток – повышение
приверженности (1 таблетка 1 раз в день)
Нет лекарственных взаимодействий
Высокая эффективность вне зависимости от вирусной
нагрузки, как в комбинации с ННИОТ, так и с ИП2,3
Высокая эффективность и безопасность в сочетании с
RAL у больных, получающих ПТБТ c рифабутином4
1 - Покровский В.В. и соавт., Протоколы ННОИ, Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. №6 2013
2 - Sax PE, et al. NEJM 2009;361:2230-40; 3 - Tan DHS et al., J Acquir Immune Defic Syndr 2011 Sep 1; 58:38-46;
4 – Кравченко А.В. et al. PE14/21. EACS 2013, Oct 16-19, Brussels, Belgium
Терапия сочетанной инфекции ВИЧ/ВГС:
АZT повышает риск развития анемии и необходимости
снижения дозы рибавирина
3
3,14
1,96
2
1
0
AZТ
Без АZТ
Alvarez D et al. 12th CROI (Abstract #: P-192). Boston, 2005
Снижение дозы
рибавирина на 4 неделе
Пациенты со снижением
дозы рибавирина
Снижение Hb (г/дл)
Снижение Hb на 4 неделе
60 %
52 %
40 %
20 %
20 %
0%
АZТ
Без АZТ
Уменьшение дозы рибавирина
увеличивает риск рецидива
• Доза ПегИФН может быть снижена не ранее 12 недель
без увеличения риска рецидива
• Поддержание как можно более высокой дозы
рибавирина (≥ 12 мг/кг/день) в течение всего периода
лечения минимизирует рецидивы
• Снижение дозы рибавирина ассоциируется с
постепенным увеличением риска рецидива с 11%
до 60%
Hiramatsu N, et al. J Viral Hepatitis. 2009,16:586-94
Когорта ART-CC: Переключение или
прерывание первого режима АРВТ
•
18 когортных исследований(n=15,008) в Европе и Северной Америке,
•
5-летний анализ переключения и прерывания
•
58% пациентов были переключены или прервали АРВТ в среднем через 8.3
месяца
 2/3 переключений & 1/3 прекращения приема
Бустированные ИП
ННИОТ
TDF/FTC
ABC/3TC
60
40
46%
37%
30
20
10
0
45%
50
Переключение
Abgrall S, et al. CROI 2011. Boston. #578; oral presentation
Percentage (%)
Процент (%)
50
52%
40
30
25%
20
10
0
Переключение
ZDV/3TC
Пациенты сообщают о существенном отрицательном
психосоциальном воздействии липодистрофии
Изменение внешнего вида
•
Чувство собственного
достоинства 
•
Уверенность в себе
•
Социальная изоляция 
•
Депрессия 
•
Качество социальных и
сексуальных отношений 
Потенциальные
последствия
•
•
•
•
Приверженность лечению

Развитие резистентности 
Потеря контроля над
репликацией ВИЧ
Неудача лечения
«Липодистрофия оказывала на меня большее
воздействие, чем собственно ВИЧ»
Corless IB, et al. AIDS Patient Care STDS 2005; 19:577–586. Marin A, et al. 3rd IAS Conference on HIV
Pathogenesis and Treatment 2005; Abstract WePe12.7C34. US Department of Health and Human Services.
October 29, 2004. Guaralidi G, et al. HIV Clin Trials 2003; 4:99–106. Power R, et al. Sex Transm Infect 2003; 79:137–141
Collins E, et al. AIDS Read 2000; 10:546–550
Факторы риска развития липоатрофии 1,2,3,4
• Наиболее частая причина развития липоатрофии применение некоторых НИОТ (тимидиновые аналоги)
(ставудин >17 мес, OR=2,5)
•Исходно низкий уровень CD4+
(при CD4 < 100 кл/мкл OR=4,2)
• Низкий индекс массы тела (OR=2,4)
•Возраст (40-49 лет OR=1,93; >50 лет OR=2,24)
1 - Lichtenstein KA. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005; 39:395-400;
2 - Moyle, G. et al. The Rave Study. ICAAC, 2005
3 - Lichtenstein K et la, JAIDS 2003, 32:48–56
4 – Meller J. et al HIV Medicine 2003, 4, 293–301
Влияние на сердечно-сосудистую
систему
Обобщение ключевых исследований TDF
Связь применения НИОТ с риском инфаркта миокарда (ИМ)
(отдельные исследования – непрямое сравнение)
Время
на
ABC
(мес)
Возраст
События
n
Всего,
n
Влияние
TDF на
ССР
Влияние
ABC
На ССР
Когорта
38
941
>49,000
---
ДАa
Когорта
49
ИМ
580
33,308
НЕТ
ДАa
<6 мес
1.70
(1.17-2.47)
РКИ
45
(39-51)
ИМ, подтв.
(19)
2,752
НЕТ
ДАa
24
4.25
(1.39-13.0)
STEAL4
РКИ
45.7
±8.8
ИМ
(3)
357
НЕТ
ДАa
96
2.79
(1.76-4.43)
QPHID 5
СК
47
(22-67)
ИМ
(125)
7,053
НЕТ
ДАa
6
1.79
(1.16-2.76)
Danish 6
Когорта
39
(33-47)
ИМ
(67)
НЕТ
ДАb
>6
2.00
(1.07-3.76)
VA (Choi) 7
Когорта
48
ССС C
(501)
10, 931
НЕТ
ДАa
6
1.64
(0.88-3.08)
Swiss 8
Коготра
Not Given
ССЗ e
(350)
11,625
НЕТ
ДА
>1 - 6
3.36
(2.04-5.53)
MAGNIFICENT9
СК
50
(22-85.5)
571
НЕТ
ДА
Продолжае
тся
1.56
(1.17-2.07)
Исследова
ние
Дизай
н
D:A:D 2014 1
D:A:D 2
SMART 3
ССЗ
e (571)
QPHD: Квебекская база данных по общественному здоровью; VA Администрация ветеранов
пациентов ранее получали лечение перед назначением ABC
пациентов ранее не получали лечение перед назн. ABC
cИМ, нестабильная стенокардия, сердечно-сосудистая катастрофа,
застойная сердечная недостаточность, заболевание периферических сосудов
dС поправкой
e MИМ, нестабильная стенокардия, чрескожное коронарное вмешательство,
АКШ, фатальная ИБС
aВсе/большинство
bВсе/большинство
2,952
Рискd ИМ
(95%ДИ)
1.97
(1.68-2.33)
ССР = сердечно-сосудистый риск
ССС= сердечно-сосудистое событие
ССЗ= сердечно-сосудистое заболевание
РКИ= рандомизированные контролируемые исследования
СК= исследования «случай-контроль»
1. Sabin. CROI 2014 Poster LB747 ; 2. Worm. JID 2010:201:318-30; 3. SMART/INSIGHT Study Group. AIDS 2008; 4. Martin A, et al. CID 2009; 5. Durand M, et al. JAIDS 2011; 6. Obel N et al. HIV Medicine 2010; 11:130-136. 7. Choi
AI, et al. AIDS. 2011; 25:1289. 8. Young J et al, IAS 2013; 9. Rotger M et al, CID 2013
52
‡
‡
Обобщение ключевых исследований TDF
Связь применения НИОТ с риском инфаркта миокарда
(ИМ) (отдельные исследования – непрямое сравнение)
Собы
тия
n
Исследован
ие
Дизайн
Возраст
FHDB 1
СК
47
(41-54)
(289)
ALLRT/
ACTG 2
Когорта
37
(27-50)
(36)
VA (Bedimo) 3
Когорта
46
(278)
FDA 4
МетаРКИ
36-42
(24)
ИМ
ИМ
ИМ
ИМ
Всего,
n
Влияние
TDF на
ССР
Влияние
ABC
На ССР
Время
на
ABC
(мес)
Рискd ИМ
(95%ДИ)
74,958
НЕТ
НЕТb
>6
1.27e
(0.64-2.49)
НЕТ
НЕТb
72
0.70
(0.3 -1.6)
19,424
НЕТ
НЕТa
24
1.18
(0.92-1.50)
9,868
НЕТ
НЕТ
19
1.02
(0.56-1.84)
5,056
FHDB: Французская больничная база данных по ВИЧ; VA: администрация ветеранов
dС поправкой
eБез поправки на употребление кокаина ОР 2.0 (1.07-3.76)
ССР = сердечно-сосудистый риск
ССС= сердечно-сосудистое событие
ССЗ= сердечно-сосудистое заболевание
РКИ= рандомизированные контролируемые исследования
СК= исследования «случай-контроль»
1. Lang S, et al. Arch Intern Med. 2010; 2. Ribaudo HJ, et al. CID 2011; 3. Bedimo RJ, et al. CID 2011; 4. Ding X et al. JAIDS. 2012
53
‡
D:A:D Study
Связь применения НИОТ с инфарктом миокарда(ИМ)
Относительный риск ИМ с поправкой в
зависимости от применения НИОТ
1.9
Недавнееa
применение
1.70
ОР & 95% ДИ
1.5
Кумулятивный
показатель
ОР за год & 95%
ДИ
1.14
1.2
1.04
1.07
1.0
0.8
0.6
AZTb
ddI
d4Tb
3TCb
ABC
TDFb
Число ИМ:
523
331
405
554
221
139
Число ЧЛН:
138,108
74,407
95,320
152,009
53,300
39,157
ЧЛН=человеко-лет наблюдения
Worm et al, JID 2010; Feb 1;201(3):318-30
ДИ – доверительный интервал; ОР – относительный риск
NB! Применение НИОТ ассоциировано с ИМ, если ОР (95% ДИ) >1.0
aПрименяется до сих пор или прекращено в течение последних 6 мес
bНе было выявлено связи между ИМ и применением АРВТ
54
D:A:D
Недавнее применение ABC или ddI повышает риск инфаркта миокарда
(ИМ) среди групп пациентов с различным риском ишемической болезни
сердца (ИБС)
Частота ИМ при недавнем* применении ABC или ddI в зависимости
от предсказанного 10-летнего риска ИБС
Стратификация в зависимости от
недавнегоt* использования ddI
Stratified by recent* ABC use
Без недавнего приема ddI
Без недавнего приема ABC
Недавний прием ddI
Частота (на 1000
человеко-лет)
Rate (per 1000 PY)
35
30
25
20
15
10
5
0
Общий
Низкий Умеренный Высокий Неизвестен
Предсказанный 10-летний риск ИБС
Недавний прием ABC
35
30
25
20
15
10
5
0
Общий
Низкий Умеренный Высокий Неизвестен
Предсказанный 10-летний риск ИБС
* Недавний = продолжающийся прием или прекращенный в течение последних 6 мес
Sabin C et al. CROI 2008; Boston. #957c.
‡
‡
Переключение на FTC/TDF в исследовании SWIFT
Медиана изменения
отисходного уровня на 48
неделе (мг/дл)
Переключение ассоциировалось со значимым снижением
содержания общего холестерина и ЛПНП на 48 неделе
5
P =<0.001*
P =0.007*
P =0.26
2
0
-5
-1
-3
-7
-10
-0
ЛПВП
-9
ЛПНП
-15
-20
-25
P =0.074
FTC/TDF
-21
3TC/ABC
-18
ТГ
ОХ
Изменение риска по Фрамингемской шкале от исходного уровня
на 48 неделе
Общая популяция
исследования
10-летнее среднее (СО)
Пациенты с событиями ИБС,
предшествовавшими скринингу
2- летнее среднее (СО)
Campo R et al. CID 2013
FTC/TDF
n=138
Pкритерий
3TC/ABC
n=136
Pкритерий
- 1.2% (4.39)
0.006
- 0.3% (4.00)
0.40
FTC/TDF
n=56
- 0.4% (1.32)
3TC/ABC
n=50
0.024
СО=стандартное отклонение
- 0.2% (1.43)
0.29
56
‡
Заключение по влиянию на сердечно-сосудистую
систему
 В большом количестве исследований не было показано связи TDF
с сердечно-сосудистым риском 1-13
 В некоторых исследованиях10-14 показана корреляция между
приемом ABC и:
 Частотой сердечно-сосудистых заболеваний
 Увеличением риска ИМ
 Повышением риска по Фрамингемской шкале
 Переключение с ABC/3TC на TDF/FTC может снизить уровень
общего холестерина и снизить риск ИМ по Фрамингемской
шкале14,17
1. Sabin. CROI 2014 Poster LB747; 2. Worm. JID 2010:201:318-30; 3. SMART/INSIGHT Study Group. AIDS 2008; 4. Martin A, et al. CID 2009; 5.
Durand M, et al. JAIDS 2011; 6. Obel N et al. HIV Medicine 2010; 11:130-136.; 7. Choi AI, et al. AIDS. 2011; 25:1289.; 8. Young J et al, IAS 2013; 9.
Rotger M et al, CID 2013.; 10. Lang S, et al. Arch Intern Med. 2010; 11. Ribaudo HJ, et al. CID 2011; 12. Bedimo RJ, et al. CID 2011; 13. Ding X et al.
JAIDS. 2012; 14. Campo R et al. CID 2013; 15. The SMART/INSIGHT Study Groups, AIDS 2008.; 16. Chini M, et al. IAS 2011; Rome. #TUPE239; 17.
Campo R, et al., ICAAC 2011. Chicago. Poster #H2-786
57
Влиияние на почки
‡
Сравнение между исследованиями
Нежелательные явления со стороны почек (НЯ)
у ранее не леченых пациентов в проспективных исследованиях TDF
TDF
Отмена изза НЯ,
почки %
Серьезные
НЯ, почки
%
Тубулопатия
%
Наблюден
ие
(недели)
GS-903 (EFV)
299
0
<1%
0
144
GS-934 (EFV)
257
0
0
0
144
GS-102 (TDF for HBV)
250
0
<1%
0
144
GS-103 (TDF for HBV)
176
0
0
0
144
ABT-730 (LPV/r)
664
0
NR
0
96
ARTEMIS (DRV + RTV or LPV/r)
689
0
0
NR
96
ECHO/THRIVE (RPV or EFV)
1096
0
1%
0
96
STARTMRK (RAL or EFV)
563
NR
0
NR
48
QDMRK (RAL)
770
NR
<1%
NR
48
ASSERT (EFV)
193
0
0
0
48
GEMINI (SQV + RTV or LPV/r)
337
0
<1%
NR
48
CASTLE (ATV + RTV or LPV/r)
878
<1%
NR
<1%
96
HEAT (LPV/r)
345
<1%
<1%
1.4
96
ARTEN (ATV/r or NVP)
569
<1%
<1%
NR
48
ACTG 5202 (ATV + RTV or EFV)
925
1%
NR
NR
96
ABT-418 (LPV/r)
190
<1%
1%
0
96
BATON (ATV + RTV)
100
1%
NR
0
48
ALERT (FPV/ATZ + RTV)
106
2.8%
NR
NR
48
GS-216-0105, 0114 (ATV/r or ATV/co)
771
1.6%
<1%
<1%
48, 96
STRIBILD 102, 103, 104 (EVG/co, EFV or ATV/r)
1479
<1%
<1%
<1%
48
исследования
Всего
10,657
0-2.8%
0-1.0%
0-1.4%
*This slide depicts data from multiple studies published from 2004-2012.
Not all regimens have been compared head-to-head in a clinical trial.
48-144
59
‡
ИсследованиеBICOMBO
Изменения функции почек от исходного к 12 месяцам
терапии
Испанское мультицентровое, открытое, рандомизированное, 48-недельное
исследование non-inferiority
ABC/3TC
n
TDF/FTC
Медиана (IQR)
n
Медиана(IQR)
∆ Креатинин, мг/дл
124
-0.03
(-0.1,-0.04)
129
-0.02
(-0.1, 0.03)
∆ СКФ (CG),
мл/мин
107
1.3 (-5, 7)
129
-0.5 (-5, 9)
Примечание: Лишь у 1 пациента (группа Трувады) зарегистрировано повышение
Креатинина плазмы >= 2 мг/дл
Gatell JM, et al., IAS 2007; WESS102
60
Исследование GSK ASSERT
Скорректированное среднее изменение рСКФ (MDRD) от
исходного1
‡
Изменение рСКФ от исходного ,
мл/мин/1,73 м2
Мультицентровое, открытое, рандомизированное, спонсированное GSK, 96-недельное
исследование
8
3TC/ABC против FTC/TDF с EFV у ранее не получавших лечения
6
Adjusted mean
change values
4
1.48
2
0
-1.15
-2
-4
3TC/ABC
FTC/TDF
-6
-8
0 4
Subjects at visit, n
3TC/ABC:
192
FTC/TDF:
193
12
24
155
173
p=0.060
p=0.4352
36
48
60
72
84
96
135
159
126
146
123
137
120
133
110
131
На 48 неделе не отмечено ни одной отмены из-за нарушения функции почек.
(не описано для 96 недель)
1. Moyle G, et al. LIPO 2010; London. Oral #23
2. Post FA, et al. JAIDS 2010;55:49-57
61
‡
Инструкция по применению препарата Виреад
Предупреждение и предостережение по поводу почек
Инструкция по препарату Виреад, раздел 4.4
Смотрите полную инструкцию с подробным предупреждением
Влияние на почки
Тенофовир в основном выводится почками. Почечная недостаточность, нарушение функции,
повышение креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая синдом Fanconi)
были описаны при использовании тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см.
секцию 4.8).
Монитринг функции почек
Рекомендуется оценивать функцию почек (клиренс креатинина и сыворотчного фосфата) у всех
пациентов до начала терапии тенофовиром дизопроксилом фумаратом и также мониторинг должен
осуществляться после 2 и 4 недель терапии, после трех месяцев и каждые три – шесть месяцев в
последующем у пациентов с факторами риска почечной патологии. У пациентов с повышенным
риском поражения почек требуется более частый мониторинг функции почек.
Ведение пациентов с почечной патологией
Если фосфат сыворотки < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до < 50
мл/мин у взрослого пациента получающего тенофовир дизопроксила фумарат, функция почек
должна быть оценена еще раз в течение одной недели, включая оценку концентрации сахара крови,
сывороточного калия и сахара мочи (см. раздел 4.8, проксимальная тубулопатия). Следует
рассмотреть прерывание терапии тенофовиром у взрослых пациентов с клиренсом креатинина < 50
мл/мин или снижением калия сыворотки до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание приема
тенофовира слеует также рассмотреть в случае прогрессирующего снижения функции почек когда
никакой другой причины не обнаружено
Viread SmPC July2014
62
Влияние на костную ткань
‡
Инструкция по применению препарата Виреад
Bлияние на кости
Инструкция по применению препарата Виреад, раздел 4.4
Смотрите полную инструкцию с подробным предупреждением
Влияние на кости
в 144-недельном клиническом исследовании, которое сравнивало тенофовир со ставудином в
комбинации с ламивудином и эфавирензем применявшихся у ранее не получавших лечения ВИЧ+
пациентов, было отмечено незначительное снижение минеральной плотности костей (МПК) в
области бедра и позвоночника в обеих терапевтических группах. Снижение МПК позвоночника и
изменения костных биомаркеров от исходного было значимо выше в группе, получавшей
тенофовира дизопроксила фумарат к 144 неделе исследования. Снижение минеральной плотности
бедренной кости было значимо выше в этой группе вплоть до 96 недели. Однако не было отмечено
повышения риска переломов или доказательств клинически значимых изменений костной ткани на
протяжении всех 144 недель.
Костная патология (редко приводящая к переломам) может быть связана с проксимальной
тубулопатией (см. раздел 4.8).
Viread SmPC July2014
64
‡
Изменение среднего значения МПК в клинических
исследованиях режимов с TDF (ВИЧ+ и ВИЧ-)
*На данном слайде обобщены результаты многих исследований , опубликованные в 2004-2011. Не все режимы сравнивались напрямую
GS-9031
A5224s3
0
-1
-2
-3
iPrEx4
1
МПК позвоночника
Change in hip BMD, %
Change in spine BMD, %
1
ASSERT2
-1
-2
-3
-4
-5
-5
24
48
72
96
Применение TDF, недели
1. Gallant JE et al. JAMA 2004;292:191-201.
2. Moyle G, et al., LIPO 2010; London. Oral #23.
3. McComsey G, et al. JID 2011;203:1791-1801
4. Mulligan K, et al. CROI 2011. #94LB.
5. Liu A, et al. CROI 2011. #93
МПК, бедренная кость
0
-4
0
MSM PrEP5
0
24
48
72
96
Применение TDF, недели
Исследования у ВИЧ+ пациентов: GS-903, ASSERT, A5224s
Исследования у людей без ВИЧ (HIV PrEP): iPrEX, MSM PrEP
65
‡
Риск переломов в рандомизированных исследованиях
Исследование
ACTG
52023
ACTG
52243
STEAL4
Длитель
ность
Режим АРТ
96 нед
FTC/TDF против
3TC/ABC
269
385
N
1857
Всего
переломов
n (%)
Комментарии
80 (4,3%)
10 переломов не были связаны с
травмой; не было разницы между
режимами(P = 0,73)
96 нед
FTC/TDF против
3TC/ABC
15 (5,6%)
Все переломы были связаны с травмой;
не было разницы между группами (P =
1,00)
96 нед
TDF против ABC
4 (1,0%)
По 1 перелому зарегистрировано в
обеих группах
*На данном слайде обобщены результаты многих исследований , опубликованные в 2005-2013. Не все режимы сравнивались напрямую
• Рандомизированные контролируемые исследования сравнения
TDF с ABC продемонстрировали схожую низкую частоту
переломов
1. Powderly W, et al. CROI 2005; Boston. #823
2. Madruga J, et al. HIV10 2010; Glasgow. #86
3. McComsey G, et al. JID 2011;203:1791-1801
4. Martin A, et al. ClD 2009;49:1591-1601
5. Rockstroh JK, et al. JAIDS 2013
6. Data on file. Gilead Sciences.
66
‡
Заключение
 TDF рекомендован EACS и DHHS1,2,а также Российским обществом
инфекционистов10
 В ряде исследований TDF продемонстрировал преимущество перед ABC у
пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой
3,4
 Для TDF не обнаружено сигналов повышения риска ССЗ, в частности ИМ 5
 У пациентов, которых переключили с ABC на TDF, было отмечено снижение
концентрации липидов6
 TDF рекомендован EACS и DHHS для лечения и гепатита В и ВИЧ у
пациентов с коинфекцией1,2 , а также входит в российские протоколы10
 Частота ХЗП и проксимальной тубулопатии при приеме TDF низка
7,8
 Было показано, что прием TDF приводит к снижению МПК, однако это
снижение незначительно, стабилизируется со временем и не приводит к
повышению частоты переломов 2,9
1 EACS 2014 Guidelines for the Treatment of HIV Infected Adults in Europe, June 2014. Available at http://www.eacsociety.org/Portals/0/140601_EACS%20EN7.02.pdf
2. DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents May 1, 2014. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/Guidelines;
3. Grant P, et al. HIV Clin Trials 2013;14(6):284–291; 4. Lee F, et al. 2014 PLoS ONE 9(5): e97482; 5. Worm et al, JID 2010; Feb 1;201(3):318-30;
6. Campo R et al. CID 2013; 7. Ryom L, et al. CROI 2012; Seattle. Poster #865; 8. Smith K, et al. AIDS 2009;23:1547-1556 9. Madruga J, et al. HIV10 2010. Glasgow. #86
67
10 Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и соавт. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией 2013
// Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы.- 2013.-№6, Приложение.- 1-52 с.
Эволюция АРВТ
CBV
3TC
DDC
AZT
1987
DLV
d4T
DDI
ННИОТ
Ингибиторы слияния
Ингибиторы R5
Ингиб. интегразы
1997 1998 1999
NFV
НИОТ
TDF
Trizivir
1991 1992 1993 1994 1995 1996
ИП
ABC
EFV
NVP
SQV
RTV
IDV
Atripla
T-20
RAL
ETR
FTC
ATV
DTG
RPV
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
LPV
APV
Truvada
Kivexa
QUAD
2011 2012
2013
DRV
MVC
FPV
Aviplera
TPV
1. Available at: www.emea.europa.eu/ Accessed Apr 2012. 2. HIVID PI update June 2006:
www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/DrugShortages/ ucm086099.pdf. Accessed Apr 2012; 3.
Retrovir SmPC Jan 2012: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/10419. Accessed Apr 2012; 4.
Videx SmPC June 2009: www.medicines.org.uk/EMC/medicine/11322/SPC/Videx
++25mg+Chewable+or+Dispersible+Tablet/. Accessed Aug. 2013

Download Report