Противопаркинсонические средства ЛЕКЦИЯ

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Болезнь Паркинсона («дрожательный паралич») – хроническое прогрессирующее
нейродегенеративное заболевание неясной этиологии, обусловленное поражением
базальных ядер головного мозга. В основе патогенеза болезни Паркинсона лежит
деградация дофаминергических нейронов черной субстанции (substantia nigra pars
compacta), что приводит к нарушению регуляции моторных центров. На фоне ослабления
тормозных дофаминергических влияний преобладающими становятся возбуждающие
глутаматные и холинергические процессы, что клинически проявляется такими
неврологическими нарушениями, как экстрапирамидная ригидность скелетных мышц,
брадикинезия, тремор покоя, постуральная неустойчивость, нарушение походки и др.
Постепенно могут возникать психические нарушения и расстройства умственной
деятельности (брадифрения). Направлениями фармакологической коррекции при
паркинсонизме являются восстановление динамического равновесия между
нейромедиаторными системами, вовлеченными в регуляцию функций базальных ядер, а
также профилактика поражения и гибели нейронов черной субстанции. Лекарственные
средства, применяемые для лечения болезни Паркинсона, классифицируют по принципу
действия.
Средства, усиливающие дофаминергические процессы
1. Непрямые дофаминомиметики
Леводопа (L-3,4-дигидроксифенилаланин) – пролекарство, метаболический
предшественник дофамина. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и в
ЦНС с помощью центральной ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин.
Образовавшийся дофамин выделяется пресинаптическими терминалями нейронов черной
субстанции и стимулирует дофаминовые D2-рецепторы полосатого тела (striatum).
Усиление образования и выделения дофамина ведет к восстанавлению тормозной
дофаминергической регуляции моторных центров и устранению или ослаблению явлений
паркинсонизма.
Леводопа является наиболее эффективным средством для лечения болезни
Паркинсона. При систематическом применении препарат значительно уменьшает
гипокинезию и ригидность, менее выраженно – тремор. В связи с тем, что применение
леводопы не предотвращает гибель дофаминергических нейронов черной субстанции, к
действию препарата постепенно развивается привыкание. Центральные побочные эффекты
леводопы – тошнота, рвота, бред, галлюцинации – связаны с повышением содержания
дофамина в других структурах головного мозга (триггерная зона рвотного центра,
мезолимбическая и мезокортикальная система).
Значительная часть препарата (70-90%) не достигает ЦНС, подвергаясь метаболизму
в периферических тканях, чем обусловлены его периферические побочные эффекты:
ортостатическая гипотензия, тахиаритмии и экстрасистолии, др. Для профилактики
периферических побочных эффектов леводопу применяют в комбинации с карбидопой
(Синемет, Наком) или бенсеразидом (Мадопар) – ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы, не
проходящими через гематоэнцефалический барьер. Такие сочетания уменьшают
образование дофамина на периферии и повышают количество леводопы, поступающей в
ЦНС.
2. Прямые дофаминомиметики
Бромокриптин (Парлодел) – агонист дофаминовых D2-рецепторов. Обладает
отчетливой противопаркинсонической активностью. К типичным побочным эффектам
бромокриптина относится также торможение продукции пролактина и гормона роста.
Бромокриптин применяют, как правило, в сочетании с леводопой.
Ропинирол (Реквип) – агонист дофаминовых D2- и D3-рецепторов. По
эффективности при паркинсонизме превосходит бромокриптин.
3. Ингибиторы МАО-В
Селегилин (Депренил) – селективный необратимый ингибитор МАО-В. Блокируя
данный фермент, селегилин подавляет процессы инактивации дофамина, что ведет к его
накоплению и усилению дофаминергических влияний. Имеются данные, что в
эксперименте селегилин обладает нейропротекторным эффектом, однако для изучения
данного компонента действия при болезни Паркинсона требуется специальное
исследование в клинике.
Средства, угнетающие глутаматергические процессы
1. Антагонисты NMDA-рецепторов
Мидантан (Симметрел) – блокирует глутаматные NMDA-рецепторы и тем самым
снижает активирующие влияния кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум,
преобладающие на фоне недостаточности дофамина. Мидантан устраняет или уменьшает
гипокинезию, в меньшей степени – ригидность и тремор.
Средства, угнетающие холинергические процессы
1. Центральные холиноблокаторы
Тригексифенидил (Циклодол) – оказывает как центральное, так и периферическое
холиноблокирующее действие. Противопаркинсонический эффект циклодола связан с
блокадой постсинаптических М1-холинорецепторов базальных ганглиев и устранением
активирующих холинергических влияний на моторные центры. Циклодол наиболее
эффективно уменьшает тремор и в меньшей степени – ригидность, мало влияя на
гипокинезию.
Все перечисленные противопаркинсонические препараты не относятся к средствам
этиотропной терапии. Они лишь устраняют или ослабляют синдром паркинсонизма, и
поэтому их лечебный эффект сохраняется только во время их применения.