Логика иммунных процессов - Биологический факультет МГУ

МФК-2014
ВВЕДЕНИЕ В ИММУНОЛОГИЮ
Логика иммунных процессов
ГАРИБ Фируз Юсуфович
доктор медицинских наук профессор
[email protected]
+(909) 650-39-69
Кафедра иммунологии МГУ
10.09.2014
1. Возбудители инфекционных
заболеваний у человека
Вирусы
Прионы
Бактерии
Грибы
Простейшие
Синонимы:
Возбудитель болезни
Инфекционный агент
Паразит
Патоген
Проявления инфекции
Клинически выраженное заболевание
(манифестная форма)
 Латентное (скрытое) течение
 Носительство инфекции
 Инфекционная болезнь чаще всего протекает
циклически, ее развитие проходит через
ряд этапов:
o инкубационный,
o продромальный,
o нарастания симптомов,
o разгара болезни,
o угасания клинических проявлений болезни,
o выздоровления (реконвалесценции).

Натуральная
оспа
В мире от оспы
погибло больше
300 млн
человек
Похороны жертв чумы в Турне
(«Burying Plague Victims of Tournai»)
Фрагмент иллюстрации из рукописи, называемой «Хроники Гилля Майзета»
(«Annals Gilles de Muisit», 1272–1352 гг.), настоятеля монастыря святого
праведника Мартина. Рукопись хранится в Библиотеке короля Альберта I,
Брюссель. Показанные художником события относятся к чуме «черной смерти»
в бельгийском городе Турне в 1349 г.
Иллюзия победы над миром микробов
• В середине ХХ века возникла иллюзия возможности
полного искоренения инфекционных болезней.
Поводом для этого были выдающиеся открытия
 Создание методов иммунодиагностики инфекций
 Создание антибактериальных и противовирусных
препаратов
 Разработка вакцин и лечебных сывороток
Искоренена натуральная оспа, взята под контроль
заболеваемость брюшным тифом, чумой, холерой,
сыпным тифом. Стали управляемыми дифтерия,
полиомиелит, корь, коклюш, эпидемический паротит.
Заболеваемость и смертность от инфекций снизилась
в сотни раз!
Горькие плоды иллюзий
• У мирового сообщества появилась
уверенность, что инфекционные болезни
уже не представляют реальной угрозы.
Потому системы эпидемиологического
надзора перестали быть приоритетными.
• Однако, события последующих десятилетий
убедительно свидетельствовали, что
остановить процесс распространения
инфекционных заболеваний не удалось.
• Сосуществование мира микробов с
человечеством вступило в новую фазу.
Новые и глобальные инфекции
(40 инфекций за 35 лет после ликвидации оспы)
Вирус Эбо́ла
• Общее название для вирусов, вызывающих
геморрагическую лихорадку Эбола у высших
приматов. Вирус Эбола стал причиной
нескольких широко освещённых эпидемий со
времени открытия вируса в 1976 г.
• В настоящий момент ситуация с
распространением болезни Эбола по
территории Африки близка к
катастрофической.
Лихорадка Эбола
Симптомы
• Для лихорадки Эбола характерны внезапное
повышение температуры, выраженная общая
слабость, мышечные и головные боли, а также
боли в горле. Зачастую это сопровождается
рвотой, диареей, сыпью, нарушением функций
почек и печени, а в некоторых случаях как
внутренними, так и внешними кровотечениями.
Лабораторные тесты выявляют низкие уровни
белых кровяных клеток и тромбоцитов наряду с
повышенным содержанием ферментов печени.
• Инкубационный период составляет 2-20 дней
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Острая респираторная инфекция
3 905 000
Туберкулез
3 000 000
Диарея (в т.ч. дизентерия)
2 473 000
Малярия
1 500 000 - 2 700 000
СПИД
1 500 000
Гепатит B
1 156 000
Корь
1 010 000
Коклюш
355 000
Столбняк
310 000
Трипаносомоз (сонная болезнь)
150 000
Общее количество умерших от инфекций ≈ 17 миллионов
(при 59 миллионах ежегодных смертей во всем мире).
Портреты «знаменитых» патогенов
Вирус гриппа
Микобактерия
туберкулеза
Сальмонелла
Малярийный
плазмодий
ВИЧ/СПИД
Вирус гепатита В
Вирус кори
Бордетелла
(коклюш)
Клостридия
столбняка
Трипаносома
Вирус герпеса
Трихомонус
Прионы- возбудители губчатой энцефалопатии,
старческого слабоумия, болезни Альцгеймера и др.
• Губчатое поражение
мозга при прионовой
инфекции
До 70-х годов доминировали
бактериальные инфекции, но
к концу прошлого столетия
главенствующими стали
вирусные инфекции.
ВИЧ- инфекция приобрела
глобальное распространение
и создала реальную угрозу
существования человечества
СПИД
Словно бы
заглянув в
грядущее
столетие
мировых войн,
революций и
экологических
бедствий, автор,
отрицает
возможность
их преодоления
Крик Эдвард Мунк 1893
ВИЧ-инфицированные матери заражают
до 10 % новорожденных!
При ВИЧ-инфекции заболевание развивается
у 4-10 % инфицированных детей
Основные функции иммунной системы
Главная функция системы иммунитетаэто защита организма от
чужеродных и опасных
агентов - инфекций и опухолей
Кроме того, иммунная реакция развивается против
неинфекционного материала - генетически
чужеродного - растительного и животного
происхождения и
даже собственного –аутоантигенов!
Основные лимфоидные
органы и ткани
Лимфатическая система человека
• Иммунный ответ против микробов
происходит в лимфатических узлах и
селезенке
Клетки-участники иммунных реакций
Дендритная клетка
Лимфоцит
Иммунитет
Способность организма
распознавать и удалять «чужое»
С.А.Недоспасов
Маркеры «своего»- молекулы HLA I класса
Эпителиальная
клетка
Мышечная
клетка
HLA
HLA I класса
I класса
Нервная клетка
Лейкоцит
Функции клеток иммунной системы
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Фагоциты (мононуклеары и полинуклеары) распознают, поглощают и
разрушают патогенные микрорганизмы и антигены
Дендритные клетки презентуют антигенные детерминанты Т- и В-клеткам,
определяют тип ответа-клеточный, гуморальный, воспалительный, толерантный
В- и Т-лимфоциты специфически распознают, разрушают зараженные клетки,
микробы, опухоли и сохраняют иммунную память
В- и плазматические клетки производят антитела
Т-лимфоциты хелперы содействуют разным типам ответа:
– Th17-воспалительному;
– Th1-клеточному (макрофагально-цитотоксическому);
– Th2- гуморальному (антительному)
Т-регуляторные клетки (Treg) подавляют, т.е. выключают ответ, содействуют
поддержанию толерантности к аутоантигенам
Цитотоксические Т-клетки (Т-киллеры, CTL) разрушают собственные клетки
организма, которые заражены вирусами или другими внутриклеточными
паразитами
Натуральные киллеры (NK-клетки) распознают и разрушают зараженные и
опухолевые клетки
Базофилы, тучные клетки, нейтрофилы и тромбоциты индуцируют воспаление
в тканях
Виды иммунитета
Факторы врожденного иммунитета
Макрофаг,
фагоцитирующий
бактерии.
Фагоциты
происходят от амеб
и имеют возраст
3 миллиарда лет!
Нобелевский лауреат Илья Ильич МЕЧНИКОВ (1845—1916) с
любящей супругой Ольгой
Нобелевская медаль Мечникова
(1908 г.)
Система мононуклеарных фагоцитов
«Силы быстрого реагирования»
Атака натурального киллера на клетку,
не экспрессирующую молекулы МНС I класса
Активи
рующи
й
рецепт
ор
Ингибирующий рецептор
Нормальная клетка
Зараженная вирусом клетка
Удаление вирусом лиганда для ингибирующего
рецептора натурального киллера
Ранние этапы воспалительного ответа
БАКТЕРИИ
Выход лейкоцита из
сосуда
Врожденный и адаптивный иммунный
ответ
Дендритные клетки и
макрофаги процессируют и
презентуют характерные
молекулярные структуры
патогенов - антигены
Т-лимфоцитам
Сроки реагирования на патоген в реакциях
врожденного и адаптивного иммунитета
ВРОЖДЕННЫЙ
АДАПТИВНЫЙ
В-КЛЕТКИ
АНТИТЕЛА
ВРОЖДЕННЫЙ
ИММУНИТЕТ
Т-Т- КИЛЛЕРЫ
Т- КЛЕТКИ
ЧАСЫ
ДНИ
Главные парадигмы:
1.Врожденный –
(адаптивный)
приобретенный
2.Гуморальный – клеточный
С.А.Недоспасов
Локализация патогенов в клетке
Внеклеточная
Внутриклеточная:
Эндосомальная
Цитоплазматическая
Адекватный тип иммунного ответа
Гуморальный
Клеточный-воспалительный (Тh1-
Клеточный-цитотоксический
(Th2-клетки,
В-клетки, антитела)
клетки, цитокины, макрофаги)
(Цитотоксические Т-лимфоциты)
Защита от патогенов:
бактерий, вирусов,
микобактерий, трипаносом,
простейших, грибов, глист лейшманий, легионелл, йерсиний
и т.д.
вирусов, риккетсий, хламидий,
лямблий и т.д.
А.А.Ярилин, 2010
Динамика адаптивного иммунного ответа
против микробов
Врожденный и адаптивный иммунный ответ
против вирусов
Фибробласты
Гемопоэз
Эндотелиальные клетки
TNF IL-1
TGF
PDGF
Гипоталамус
TNF
IL-1
ДК / Макрофаг
M-CFS, TNF,
GM-CFS,
G-CFS, IL-1, IL6,11,12
IL-1,6, TNFa
Нейтрофил
IL-1, IL-6,
IL-8, IL-10,
IL-12, IL-15,
IFNab, TNFa
IL-8, TNFa
IL-3,4,10,13,
IFNγ, TNFb
Покоящийся Тh
IL-10,4
Активированный Влимфоцит
IL-3,6,7,
GM-CSF.
Стволовая
клетка
IL-3,4,10
IL-3, 5
Покоящийся Влимфоцит
Эозинофил
IFNγ, IL-2,12,15
IL-4
TGFb,
IL-2,4,5,13,
IFNg,
В-клетка памяти
IL-6
Тучная клетка
IL-12
Активированный Тh
NK
IL-2
IL-2
IL-2, IL-7,
IL-15,
IL-2
Т киллер
Плазматич. клетка
Treg
Т-клетка
памяти
А.П. Ризопулу, О. Лавриненко, 2013
Внимание!
Подготовка адаптивного иммунного
ответа на патогены ведется
постоянно, что проявляется в
формировании Т- и В-лимфоцитов
с многочисленными
антигенспецифическими
рецепторами к патогенам
Удаление аутореактивных В- и Т- клеток
Постоянно до контакта с
антигеном из зародышевой
клетки образуется множество
лимфоцитов с рецепторами к
разным антигенам, в т.ч. и к
аутоантигенам.
Аутореактивные Т- клетки
удаляются в тимусе, а
аутореактивные В-клетки
удаляются в костном мозге при
негативных селекциях.
Остаются лимфоциты с
рецепторами к «чужим
антигенам», которые
формируют клон лимфоцитов,
специфичных к определенной
антигенной детерминанте
Клиническая иммунология
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Иммунные реакции против патогенов
Инфекции иммунной системы
Первичные и вторичные иммунодефициты
Иммунопатология
Гипервоспаление
Аллергия
Опухолевый рост
Осложненная беременность
Трансплантации органов
и
тканей и др.
• Иммунодиагностика
• Иммунокоррекция
• Иммунопрофилактика- вакцины, сыворотки и др.
Профилактика и лечение
иммунологических болезней
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Иммуноглобулины
Цитокиновая терапия
Перенос генов
Глюкокортикоиды
Нестероидные противовоспалительные средства
Антигистаминные препараты
Иммунотерапия аллергических болезней
Иммуномодуляторы
Антагонисты протеинкиназы
Моноклональные антитела
Вакцины
Генная ДНК-вакцина индуцирует синтез
микробных антигенов в организме
человека и вызывает иммунитет
Моноклональные антитела нейтрализуют конкретные
патогенные молекулы организма, например,
поддерживающие хроническое воспаление при
ревматоидном артрите
Мышиная вариабельная зона
связывается с CD20
на В-клетках
Ритуксимаб
(Мабтера) химерные
(человек-мышь)
моноклональные
антитела к СD 20
рецептору
Человеческий каппа-содержащий
регион
Человеческий IgG1
ПРИВЫЧНОЕ НЕВЫНАШИВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ
ВЫЗВАНО НЕДОСТАТОЧНОЙ ТОЛЕРАНТНОСТЬЮ ИММУННОЙ
СИСТЕМЫ МАТЕРИ ПО ОТНОШЕНИЮ К ПЛОДУПЛОД ОТТОРГАЕТСЯ
Клеточный микрохимеризм- обмен клетками матери и
ребенка при беременности
Вероятная польза
Для ребенка
- зрелые иммунокомпетентные клетки
матери способствуют созреванию и
«обучению» иммунной системы
Для матери
- клетки ребенка, проникшие в
материнский организм,
способствуют поддержанию
толерантности матери к антигенам
плода, что способствует
сохранению беременности
Вероятный вред для ребенка и матери
-многолетнее носительство клеток с
чужим генотипом может
индуцировать аутоиммунную
болезнь и неоплазии
Врожденная мутация в гене гамма-цепи
рецептора ИЛ-2 приводит к тяжелому комбинированному
иммунодефициту, который устраняется переносом
нормального гена со стволовыми клетками ребенка
Срочная пересадка сердца, совместимого по HLA
между донором и реципиентом
«Усе готово, больной!»
«Неожиданное» заключение
 При использовании эффективных вакцин блокируется
распространение инфекций , поэтому, длительное отсутствие
селективного давления возбудителей на популяции людей
приводит к накоплению людей с дефектами иммунной
системы.
 Частичные «победы», например избавление от чумы или
оспы, с одной стороны-благо (сокращается смертность), а с
другой стороны-беда (поскольку перестает работать
естественный отбор).
 Тем самым создаются благоприятные условия для
возвращения возбудителей инфекционных болезней, обычно
не развивающихся у людей с эффективно функционирующей
иммунной системой (туберкулез, проказа и др.).
 Появляются новые инфекции
 История биосферы учит, что микробную жизнь человек
победить не может.
А бороться надо!
• Обама глубоко
задумался над
судьбой
человечества,
но…
сломал палец в
носу.
Печально.
Будем оптимистами!
д.м.н. профессор Гариб Фируз Юсуфович
Кафедра иммунологии биологического факультета МГУ
[email protected]