Атлас новых профессий;pdf

Интенсивная терапия
ревматических заболеваний
Профессор Соловьев С.К.
НИИР им.В.А.Насоновой
III школа ревматологов Киргизская республика 2014 г
Цели интенсивной терапии РЗ
1. Быстрое подавление активности
2. Улучшение жизненного прогноза
Скорость воздействия ИТ – минуты, часы
Глубина воздействия – основные звенья патогенеза
Задачи ИТ:
 Купирование острых, угрожающих жизни ситуаций
 Изменение характера течения заболевания
Методы:
 От однократного до программного применения
Клинические состояния определяющие неблагоприятный
жизненный прогноз при ревматических заболеваниях
СКВ, Системные васкулиты







Прогрессирующая почечная недостаточность
геморрагический пневмонит
поперечный миелит
церебральная кома
перитонит
гематологический криз
“молниеносный васкулит” с поражением кожи, слизистых оболочек, образованием язв
Полимиозит/дерматомиозит

Поражение дыхательной мускулатуры
Ревматоидный артрит

Васкулит
Болезнь Шегрена



Криоваскулит
Нефрит
Лимфома
Системная склеродермия


Склеродермическая почка
Прогрессирующий легочный фиброз
МЕТОДИКИ ИТ
ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ЛЕЧЕНИИ РЗ

МЕГАДОЗЫ МЕТИПРЕДА И ЦИКЛОФОСФАНА (пульстерапия)

ИНФУЗИИ ИММУНОГЛОБУЛИНА

АНТИ-В КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ (РИТУКСИМАБ)

ПЛАЗМАФЕРЕЗ, ЦИТОФЕРЕЗ, ГЕМО И
ПЛАЗМАСОРБЦИЯ, ИММУНОСОРБЦИЯ
Пульс-терапия
Определение:
Внутривенное введение метипреда (6метилпреднизолон) в дозах от 15 до 30 мг на кг
массы тела
Ударные дозы метипреда (пульс-терапия) в
лечении критических состояний







Септический шок
Астматический статус
Анафилактический шок
Острый инфаркт миокарда
Отек мозга
Криз отторжения
Системные ревматические заболевания
Первое сообщение о применении пульстерапии в ревматологии

Cathcart ES et al.
“BENEFICIAL EFFECT OF
METHYLPREDNISOLONE PULSE
THERAPY IN DIFFUSE PROLIFERATIVE
LUPUS NEPHRITIS”
Lancet, 1976
Человек, открывший эру
глюкокортикоидных гормонов
Philip Showalter Hench
Открытие чрезвычайно высокой эффективности
Кортизола при РА явилось прорывом в лечении
этого заболевания и послужило основанием для
присуждения в 1950 году Нобелевской премии по
медицине американским ученым Хенчу, Кендалу и
Рейхстену
Глюкокортикоидные гормоны до сих
пор остаются самыми мощными из
существующих
противовоспалительных препаратов…”
Е.Л.Насонов, 1998, 2006
Механизм действия ГК
Противовоспалительный
Иммуносупрессивный
Высокие и сверхвысокие дозы
Выбор препарата для пульс-терапии
преднизолон
метипред
Эквивалент дозы
1
0.8
Длительность действия
До 36 час
До 72 час
Связывание с белками плазмы
Альбумин и глобулины
77% с альбумином
Противовоспалительный эффект
Снижение сосудистой
проницаемости
Тоже
Нейтрофилы
Подавление миграции в очаг
воспаления
Более выражено до 72 час
Лимфоциты
Дозозависимая лимфопения 4-6 час
Лимфопения до 48 час, подавляет
бластогенез и активацию
лимфоцтов
Моноциты
подавление мигации и активации
макрофагов, подавление синтеза
гистамина и простагландинов
Более выражено
Гуморальный иммунитет
Подавление ф-ции В-лимфоцитов и
Tлимфоцитов CD4+/Th1
Более длительно, до 3 месяцев
Повышение клиренса ЦИК
Метипред®
«Орион Корпорейшн» Финляндия



Синтетический 6-methylprednisolone
Обладает выраженным противовоспалительным, иммуносупрессивным и
противоаллергическим действием
Оптимальный препарат для проведения
ПУЛЬС-ТЕРАПИИ
Методика проведения
пульс-терапии

В/в инфузии 3 последовательных дня

Разведение в 250 мл 0.9%NaCl
Скорость введения 35-45 мин
Только по показаниям добавляются
антикоагулянты, мочегонные, седативные и
гипотензивные препараты
При гипопротеинемии в комбинации с
альбумином



Пульс-терапия Метипредом®
при СКВ
Эффективность
Подтверждена
клиническими
исследованими

ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ
Эффективность при
описании случаев









Нейролюпус
Гемолитический
уремический с-м
Пневмонит
Легочная гипертензия
Панкреатит
Перитонит
Тромбоз венозных
синусов
Панникулит
Гематологический криз
Особенности назначения ударных доз метипреда у
больных СКВ

Наиболее оптимальный путь купирования
обострений СКВ

Назначение на ранних стадиях болезни не только для
снижения активности, но и для улучшения
жизненного прогноза

Программное применение комбинации МП и ЦФ в
индукционную фазу терапии волчаночного нефрита,
пневмонита, цереброваскулита

При неблагоприятном жизненном прогнозе или
«критической ситуации»: молниеносный васкулит,
сочетание цереброваскулита и нефрита - синхронно
с плазмаферезом
Волчаночный нефрит
Частота нефрита при СКВ составляет
50-80%
 У 25-50% больных поражение почек
появляется на ранних стадиях
 5-летняя выживаемость больных с
ОПВН – 72%, ДПВН – 67%
 Потребность в проведении гемодиализа
и в пересадке почки возникает у 5-22%
больных
 Первые 5 лет после трансплантации у
1-3% больных встречаются рецидивы ВН

IV-class LN: 5- летняя выживаемость
(J.Cameron 1998)
Годы
Выживаемость%
1953-1969 без
патогенетической
терапии
1970-1979 высокие дозы ГК
системно;
Пульс-терапия
1980-1983 +
17
55 (в 3 раза)
80
cyclophosphamide
1990-1995 + MMF, CYS,
комбинации с ПТ
82
Эффективность комбинации пульс-терапии
метипредом и циклофосфаном
при люпус-нефрите
Индукционная терапия волчаночного
нефрита
Схема индукционной терапии:
Шаг первый: если нет противопоказаний – 3-х дневная
пульс-терапия МЕТИПРЕД 3 г + ЦИКЛОФОСФАН 1 г

Шаг второй: Ежемесячно в\в 1000 мг метипреда и 1000 мг
ЦФ 6 месяцев
1.
2.
3.
Метипред внутрь 1 мг\кг 2 недели, 0.6 мг\кг 2-4 недели
Метипред 24 мг внутрь 6 месяцев
При невозможности назначения циклофосфана – СеллСепт
по 2-3 г в день
Острый волчаночный пневмонит






Частота 1-9%
Клинические проявления
напоминают инфекционную
пневмонию
Острое начало
Лихорадка
Кашель
Одышка
Гипоксемия
Кровохаркание (редко)
Диагностика: бронхоскопия,
биопсия



Диффузное повреждение альвеол
Интерстициальный отек
гиалинизация мембран
Рентген, МРТ

Множественные альвеолярные
инфильтраты

Симметричные или
односторонние

Нижние отделы легких
Интенсивная терапия геморрагического
альвеолита


Экстренный перевод в реанимационное отделение
При необходимости ИВЛ

Незамедлительно - пульс-терапия метипредом (не
менее 3 г за 3 дня) и циклофосфаном – 1 г

ВВИГ, антибиотики, противогрибковые
Плазмаферез


ПРИ ОТСУТСТВИИ ЭФФЕКТА – РИТУКСИМАБ
1000-2000 мг
ВАСКУЛИТ
Дифференциальный диагноз
 Кожные инфекции
 Токсический (лекарственный) дерматит
 АФС
 ДВС
 ТТП
НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫЕ ПРИЧИНЫ:
Криоглобулинемия,
Гипергаммаглобулинемия
пурпура
Околоногтевые некрозы, инфаркты
Некротизирующий васкулит,
пневмонит,артрит, нефрит
Другие проявления васкулита



Ливедо-васкулит
Синдром Рейно
капилляриты
Интенсивная терапия васкулита
1.
2.
3.
4.
5.
Циклофосфан – «золотой стандарт» в\венно от
сверхвысоких доз (2-5 г суммарно) до 200 мг в неделю в\м
несколько месяцев
Метипред: средние или низкие дозы внутрь (4-16 мг\день)
Пульс-терапия метипредом при патологии ЦНС или
нефрите, при кожном васкулите одновременно с
циклофосфаном в\в 250 мг
При неэффективности Ритуксимаб по 500 мг х 4 инфузии
Плазмаферез, ВВИГ
Через 2.5 месяца после начала
Терапии: плазмаферез, метипред,
циклофосфан, иммуноглобулин
Поражение ЦНС при СКВ «нейролюпус»
классификация ACR 1999
ЦНС












Асептический менингит
Цереброваскулит
Демиелинизирующий с-м
Головная боль
Двигательные нарушения
(хорея)
Миелопатия
Судорожный с-м
Острое помешательство
Тревожное сосояние
Когнитивные нарушения
Быстрая смена настроения
Психоз
периферическая







Guillian-Barre
Автономная нейропатия
Мононейропатия
Миастения gravis
Невриты ч\м нервов
Плекситы
Полинейропатия
нейролюпус
В первый год от начала СКВ
~ 30% могут иметь 1-2 симптома НЛ
Чаще встречается при остром течении у детей и
подростков
ВАЖНО:
Дифференцировать с другими причинами:
глюкокортикоидный психоз, АД,
инфекция,тиреотоксикоз,уремия, стресс и т.д.
Терапия при нейролюпусе
антидепрессанты, противосудорожны, седативные
Стандарты патогенетической терапии
отсутствуют
При поражении ЦНС (психоз, судороги, миелит)
 Ударные дозы метипреда (3-5 г) и
циклофосфана (1-3г)
 Плазмаферез
 ВВИГ, антикоагулянты
 Ритуксимаб 500-2000 мг
Лейкопения, тромбоцитопения
Лейкопения




Частота 45-65%, чаше в раннем
детском возрасте
Причины: метикаментозная,
инфекции, цитокининдуцированный апоптоз
Аутоиммунная
Супрессия фактора роста
Тромбоцитопения



Как первый признак СКВ в 25%
случаев у детей
Причины: аутоиммунная,
микроангиопатия (тромбозы),
гемо-фагоцитарный синдром
Метикаментозная
Терапия
При аутоиммунной анемии и тромбоцитопении назначаются высокие дозы
метипреда внутрь 40-48 мг\д + пульс-терапия, при отсутствии эффекта
ВВИГ 0.5-1.0 г\кг – 2-5 дней или Ритуксимаб 1000 мг. Допускается переливание
отмытых эритроцитов, плазмы и тромбоцитов
При хроническом течении
средние дозы метипреда, СеллСепт, азатиоприн, плаквенил
ТЕХНОЛОГИИ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ
ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ



ГЕМОСОРБЦИЯ
ЛИМФОЦИТОФЕРЕЗ
ГРАНУЛОЦИТОФЕРЕЗ
- сорбционный
- центрифужный






ПЛАЗМАФЕРЕЗ
ЦЕНТРИФУЖНЫЙ
КОНТЕЙНЕРНЫЙ
(дискретный)
КАПИЛЛЯРНЫЙ
МЕМБРАННЫЙ
ИММУНОСОРБЦИЯ
МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ПЛАЗМАФЕРЕЗА ПРИ
РЗ



Эксфузия плазмы от 1.5 до 2 литров,
замещение альбумином, СЗП (при
гипопротеинемии)
Интервалы между сеансами 1-3 дня
НЕ МЕНЕЕ 3 сеансов в первую сессию с
целью быстрого подавления
активности
СИНХРОННАЯ ИНТЕНСИВНАЯ
ТЕРАПИЯ





Последовательное (синхронное) применение
плазмафереза, ударных доз МП и ЦФ, ВИГ
Механизм действия основан на элеминации
аутоантиел, ЦИК, цитокинов, продуктов
воспаления и подавлении
антителсинтезирующей функции лимфоцитов
Не развивается с-м “РИКОШЕТА”
Впервые применена при “критических”
проявлениях СКВ
Программное применение у б-ных СКВ в
течение 1 года улучшает выживаемость при
неблагоприятном жизненном прогнозе
Программа ИТ
1 2 3
12
24
36
48
дни
недели
- 1г метилпреднизолона
- 1г циклофосфана
- плазмаферез
Выживаемость у больных СКВ
после применения СИТ и пульс-терапии
1,2
1,0
СИТ
,8
,6
ПТ
,4
,2
0
20
40
60
80
100
Продолжительность жизни (месяцы)
120
Интенсивная терапия Ревматоидного артрита
Цели назначения ударных доз метипреда




Улучшение жизненного прогноза у
больных с васкулитом (+ циклофосфан)
Уменьшение стероидозависимости и
улучшение качества жизни (при
неэффективности или невозможности
базисной терапии)
Обеспечение более эффективного
применения базисных средств (“bridge”)
При торпидном, прогрессирующем
течении: синхронно с ПФ и мегадозами
метотрексата
INFLIXIMAB и пульс-терапия Метипредом
Механизмы действия и эффективность при обострении РА
P.C.Tailor (2000), H.S.Nossent (2001), P.P.Youssef (95-97,01)
МП(пульс)
A-TNF
Блокирование миграции гранулоцитов
+
+
Уменьшение инфильтрации
синов.CD3T,CD22B,CD68
+
+
Экспрессия IL8, MCP-1
+
+
Снижение цитокинов в плазме
+
+
ACR-50 через 3 месяца после начала
лечения
30%
30%
Продолжительность эффекта
3 мес
3 мес
Стоимость лечения (NK)
2 200
48 000
Синхронная ИТ у больных РА : метипред+метотрексат+плазмаферез.
Улучшает ли эффективность лечения плазмаферез?
I - основная группа:
МТ 20-10
мг в нед. в\м
1 неделя
2 неделя
3 неделя
II - контрольная группа
7-ой день
I этап
плазмаферез
4 неделя
30-ый день
II этап
250мг МП
40мг МТ
11 месяцев
МТ 20-10
мг в нед.в\м
III этап
1000 мг МП
100 мг МТ
ACR критерии улучшения РА у больных двух групп после ИТ
ЧЕРЕЗ 6
МЕСЯЦЕВ
ЧЕРЕЗ 12
МЕСЯЦЕВ
II
I
I
20%
50%
1
I
20% 3
14
7
7
4
I
13
70%
I
II
1
8
50%
5
7
70%
4 2
100%
7
0
Побочные эффекты и
осложнения Пульс-терапии






Побочные эффекты
Часто: тахикардия, гиперемия, возбуждение
Редко: брадикардия, гипотония, икота
Осложнения
Редко: артриты коленных суставов
Крайне редко: анафилаксия, внезапная
смерть
Интенсивная терапия не предназначена для решений любых проблем
лечения больных ревматическими заболеваниями.
Основная задача – в кратчайшие сроки максимально подавить
активность заболевания, предотвратить прогрессирование и улучшить
долгосрочный жизненный прогноз.