Прогнозирование и профилактика преэклампсии

Ранний скрининг на
преэклампсию.
Тищенко Галина
г. Москва
02.06.2014
1
© 2009 PerkinElmer
Что такое преэклампсия?
Преэклампсия - это патологическое состояние развивающееся во
время беременности.
Клинические появления:
 Артериальная гипертензия (Диастолическое АД >90 мм рт. ст.)
 появление белка в моче(>0,3 г/24ч -СУТОЧНАЯ ПОРЦИЯ)
 симптомы развиваются после 20 недель гестации
(ISSHP Guideline for PE definition)
В общей популяции частота ПЭ составляет 5-10 %,
Эклампсия – 0,05%
Является частой причиной:





материнской смертности (в мировой структуре 12%, в
развивающихся странах до 30%)
досрочных родов
задержки внутриутробного развития (ЗУВР)
развития сердечно-сосудистой патологии у ребенка в
будущем
До 18% случаев антенатальной гибели плода связано с
гипертензионными осложнениями беременности.
По данным 2011 г. в России доля преэклампсии и
эклампсии в структуре материнской смертности достигает
10%!
2
Преэклампсия - серьезное осложнение беременности
Этиология преэклампсии
Точная этиология ПЭ достоверно не
известна
Основными причинами принято считать:
Нарушение сосудистой инвазии
трофобласта
Нарушение цитоморфологии
спиральных артерий
 Фетоплацентарная недостаточность
Клетки трофобласта
Эндометрий
3
Вид преэклампсии:
Преэклампсия раннего начала
(тяжелая форма преэклампсии)


Связана с нарушением плацентации
Является причиной преждевременных
родов до 34 недель беременности
 Осложнения связанные с
преждевременными родами и ЗУВР
 Причина материнской
заболеваемости/смертности
Преэклампсия позднего начала
(легкая форма преэклампсии)
 Вероято связано с дисметаболическим
синдромом
 Нарушение метаболизма глюкозы
 Дислипидемия
 Повышенный ИМТ
Встречается реже, но является более грозным
осложнением. На эту форму приходится до 80%
экономических затрат.
Скрининг на преэклампсию раннего начала наиболее
важен, т.к. возникновение заболевания на ранних сроках
беременности увеличивает риск перинатальной
заболеваемости и смертности, ранние и поздние
послеродовые осложнения
4
(Irgens et al 2001, Von Dadelszen et al 2003, Witlin et al 2000, Yu et al 2008)
Мы предлагаем выявлять риск, а не констатировать заболевание.
СКРИНИНГ
 Возможность планирования ведения
беременности с учетом высокого
риска ПЭ
 Своевременная диагностика ПЭ и ЗУВР
 Определение сроков начала
превентивного курса для наибольшей
эффективности
 терапия аспирином
5
При диагностике
 Госпитализация в специализированные
стационары
 Симптоматическая терапия
 Родоразрешение по показаниям
После манифестации патологии назначают
лечение заболевания, а не профилактику.
Ранний скрининг дает возможность улучшить исход!
Скринин на ПЭ на 11-13 недели беременности
С.Nicolaides
Материнский анамнез:
риск априори
+
Биофизические маркеры*
+
Расчетный
риск
Биохимические маркеры
6
*Пульсационный индекс маточных артерий,
Среднее артериальной давление
Модель, предложенная FMF
Как можно прогнозировать развитие преэклампсии?
Учитывать анамнестические данные со стороны матери
Известные факторы риска:
 Афро-американская этническая принадлежность
 Первые роды
 Высокий индекс массы тела
 Наличие преэклампсии в анамнезе, наличие ПЭ у
сестёр или матери беременной.
S
Гемодинамические параметры:

Доплеровское исследование маточных артерий
(пульсационный индекс, PI) для измерения маточноплацентарного кровотока

Ведение протоколов Доплеровского исследования
маточно-плацентарного кровотока в 1-ом триместре
http://www.fetalmedicine.com/eclampsia/pre-eclampsia.htm

Измерение среднего АД

Биохимические маркеры (Низкая чувствительность и
невысокая специфичность; при 30% выявляемости , 10 %
ложноположительных результатов)
Совместный учет вышеуказанных
параметров дает наибольшую
информативность!
7
D
mean velocity
Body & arm
position
Что такое PlGF?
PlGF=Placental Growth factor, плацентарный фактор роста(ПФР),
важный биомаркер для ранней диагностики ПЭ.
Уровень концентрации PlGF в крови женщин с высокой вероятностью
развития ПЭ выраженно снижен уже в первом триместре
беременности
PlGF:
PlGF продуцируется плацентой
Является сосудистым
эндотелиальным фактором роста
Уровень PlGF низкий
при высоком риске
развития преэклампсии
(vascular endothelial growth factor - VEGF)
обнаруживается в меньших
концентрациях в сыворотке крови
женщин, склонных к развитию ПЭ
8
Биомаркер преэклампсии
Другие маркеры.
sFlt-1(soluble fms-like tyrosine kinase 1;
ингибитор сосудистого эндотелиального
фактора роста)

Измерение free-VEGF и sFlt-1 в
материнской крови с 11 по 13 неделю
беременности не информативно для
прогнозирования вероятности развития ПЭ в
текущую беременоость
(Akolekar Prenat Diagn 2010:30:191-197)

Существенное увеличение уровня sFlt-1
может быть выявлено только за 5 недель до
клинических проявлений ПЭ
(Levine et al 2004)
PAPP-A
 PAPP-A не может является значимым
предиктором ПЭ, в сравнении с PlGF, т.к.
последний маркер имеет более узкий
доверительный интервал.
9
(Poon et al Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 35:662-670)
sEng (soluble endoglin)
 sEng (и sFlt-1) более достоверны во
втором триместре, чем в первом.
(sEng & sFlt1 literature review on preeclampsia (PE) by Howard Cuckle, 19 July
2009)
 Большинство исследований не нашли
подтверждений, что sEng можно
рассматривать как предиктор ПЭ в 1-ом
триместре
Rana, S et al (2007), Kusanovic, et al
(2009),Lynch, A.M. et al(2010),Romero, R et al
(2008).
Inh-A (Ингибин А)
 InhA также не является достоверным
маркером, для прогнозирования
развития ПЭ, сопоставим со
значениями PAPP-A. (Cuckle, Placenta in
press)
 Не включался в проспективное
исследование проф. К. Николаидеса.
PlGF лучший маркер для 1-ого триместра
Почему измеряют уровень PlGF?
sEng
Факторы ангиогенеза при нормальном течении беременности и при ПЭ
PlGF
sFlt-1 = sVEGFR-1
Концентрация sFlt-1 и
sEng значительно
выше нормы в поздние
сроки беременности.
Romero et al 2008
Долгосрочные исследования показали, что
концентрация PlGF выраженно снижена уже
в 1-ом триместре (на протяжении всей
беременности сохраняются пониженные
значения).
(Levine 2004, Chaiworapongsa 2005 Romero 2008,
10
Лучший маркер первого триместра
Clinically validated – Nicolaides prospective study
Выявляемость = 93%,
Ложно-+результаты= 5%
Модель:
Крупное проспективное
исследование
 ~60 000 беременных женщин
(обычная популяция)
 >14,000 PlGF образцов
исследованно на оборудовании
PerkinElmer.
11
Заключение:
Использование комбинация маркеров
отличный инструмент для расчета
риска развития Тяжелой формы ПЭ.
Detection rate PE for FPR 5%
100
93%
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Early PE
<34 wks
Fetal Diagn Ther. 2012 Aug
PerkinElmer предлагает наиболее комплексный подход для диагностики преэклампсии.
PerkinElmer первая компания разработавшая комплексное
практическое решение для диагностики преэклампсии.
12
ИСТОРИЯ АСПИРИНПРОФИЛАКТИКИ
COCHRANE REVIEW 2007
 Первые публикации в 1970-х (Lancet)
(Goodlin, the Lancet Jul 1, 1978),(Crandon & Isherwood,The Lancet June 23, 1979),(Masotti et al Lancet Dec 8, 1979)
 Первое рандомизированное исследование
опубликовано в 1985.
 150 мг – начало лечения ~12 н.б.
 Положительный результат! (Beaufils et al The Lancet April 13, 1985)
 Крупное рандомизированное исследование:


50-60 мг – начало терапии ~ 20 н.б.
Отсутствие или умеренные эффект.
spirin 150 mg – started
13
CLASP
ECPPA
The Lancet 1994
Mar 12;343
Br J Obstet
Gynaecol. 1996
Jan;103(1):39-47
18.3 н.б.
60 mg
Italian study of
ASA Lancet. 1993
N Eng J Med
Feb 13;341(8842):
1998 Mar
12;338(11):701-5
22.1 н.б.
21.4 н.б.
20.4 н.б.
60 mg
50 mg
60 mg
 59 исследований (34 560 женщин)
Выводы:
Незначительные преимущества Аспиринпрофилактики.
• Снижение риска развития ПЭ около 17%.
Мета-анализ данных Bujold & Roberge
Аспирин ≤ 16 н.б. уменьшает
риск
ПЭ ~ 50%
ЗВУР ~ 55%
Аспирин >16 н.б. снижает риск
ПЭ ~ 10%
Bujold, Obstet Gynecol. 2010
Перинатальная гибель:
Референсные значения: 0.41 (0.19 – 0.92)
Roberge UOG 2013
14
Аспирин ≤ 16 н.б. перевести
тяжелую форму ПЭ в легкую
форму ПЭ Roberge, et al Fetal Diagn Ther. 2012
Преждевременная ПЭ 89%
Профилактика Аспирином
позволяет отсрочить развитие
ПЭ на 8-9 дней (= увеличение
массы плода на 187 г
внутриутробно).
Roberge, et al unpublished data
Терапия аспирином– доказанная возможность снижения риска на 50%
Dr. Bujold
Метаанализ:
Выявление беременных женщин
с риском развития преэклампсии
и начало лечения низкими дозами
аспирина до 16 недель
беременности позволяет более
чем вдвое снизить риск развития
преэклампсии, преждевременных
родов или задержки
внутриутробного развития плода
(ЗВУР).
15
Последние данные по аспирино-профилактике
НАЗНАЧЕНИЕ АСПИРИНА С ЦЕЛЬЮ
ПРОФИЛАКТИКИ ТЯЖЕЛОЙ ФОРМЫ ПЭ
Fabricio Da SilvaCosta
Заключение:
Низкие дозы Аспирина улучшают функцию трофобласта и профилактируют развитие
тяжелой формы ПЭ за счет увеличения продукции PlGF и специфических цитокинов и
подавления процессов апоптоза.
16
Профилактика ПЭ, ЗВУР,
Перинатальной смертности
Низкие дозы Аспирина с 12 н.б.
Преэклампсия
< 16 wks
(n=1,479)
> 16 wks
(n=10,673)
0.47 (0.36-0.62)
0.78 (0.61-0.99)
0 .2 .4 .6 .8 1 1.2 1.6 2.0
Мета-анализ профилактики
Аспирином
31 рандомизированное
исследование, 32 217 пациентов
• ПЭ 0.90 (95% CI 0.84-0.97)
Задержка развития плода
< 16 wks
(n=1,064)
> 16 wks
(n=7,196)
0.46 (0.33-0.64)
0.98 (0.88-1.08)
0
.4
.8 1
1.4 1.8
Askie et al, Lancet
2007
Перинатальная гибель
< 16 wks
(n=1,308)
0.41 (0.19-0.92)
0.93 (0.73-1.19)
> 16 wks
(n=9,557) 0 .2 .4 .6 .8 1 1.2 1.4
17
Bujold et al., 2010; Roberge et al., 2013
European Funded : 6m€ ($8m) multi-center study
Purpose of clinical trial
Principal investigator
To examine if the prophylactic use of low-dose aspirin from the first-trimester of
pregnancy in women at increased risk for PE can reduce the incidence and
severity of the disease
Professor Kypros Nicolaides, UK
Trial design
A double-blind randomised placebo-controlled trial.
Study population
Women who are deemed to be at high-risk for preterm PE based on screening 11-13+6
weeks' gestation by a combination of maternal medical history and characteristics,
maternal serum PAPP-A, and PlGF, MAP and uterine artery PI.
Screening population 31,200 - all-comers. 10% high risk group will be randomised for
aspirin
Sample size
18
IMP, dosage and route of
administration
Aspirin, 150mg, oral
Participating countries
UK, Spain, Belgium, Italy, Germany
Duration of the ASPRE project
36 months, start December 2013
Экономическая выгода скрининга на ПЭ
Тяжелая ПЭ
Встречаемость в 3 раза
чаще чем Синдром
Дауна
Белее опасно для матери, чем для
плода
Приемущества раннего
назначения Аспирина
Синдром Дауна 1/600
До 80% затрат на осложнения
беременности приходится на ПЭ
раннего начала/Тяжелую форму ПЭ
Затраты в UK 180 млн £ :
Лечение Аспирином
(предупреждает развитие ПЭ
до 37 н.б.)
Тяжелая преэклампсия
1/200 – 1/100
В Объединенном
Королевстве число
беременных в популяции
600,000 случаев
• 1000 с Т21
• 3000-6000 Тяжелая
ПЭ (нарушения и у
матери и у ребенка)
•В 89% предотвращает
досрочные роды, вызванные
ПЭ
Тяжелая форма ПЭ 144 млн £ :
Родоразрешение + Реанимация
(Roberge 2012)
новорожденных
• Позволяет пролонгировать
Затраты на 1 случай = 24 000 £
ПЭ позднего начала/Легкая форма ПЭ беременность на 9,7-12 дней
• Позволяет ребенку
Затраты на 1 случай = 1 500 £
внутриутробно набрать в весе
дополнительные 150-195 г
(Roberge 2012, Bahkti &Vaiman 2010)
19
Regulatory approved AFP and PlGF for 1stT T21 screening
20
FMF accreditated assays
21
Добавление третьего биохимического маркера PlGF улучшает
скрининг 1-го триместра.
Наборы для определения Фактора роста плаценты сертифицированны
компанией PerkinElmer для использования при расчете риска развития
тяжелой формы ПЭ и для расчета риска по синдрому Дауна в комбинации с
маркерами первого триместра free ß-hCG, PAPP-A.
Недавно опубликовано большое проспективное исследование:
•
12,154 случаев нормальной беременности и 44 беременности с Т 21 .
•
На 11-13+6 н.б. измерялись: маркеры из сыворотки крови беременных PLGF,
св.ß-hCG, PAPP-A и УЗ-маркер ТВП.
•
У беременных с плодом с синдромом Дауна определено PlGF MoM 0.61
Добавляя PLGF в комбинированный тест для расчета риска в 1-м триместре
с cut-off 1:100 уменьшаются ложно-положительные результаты с 2.7% до
2.6% и увеличивает выявляемость с 85% до 88%.
Заключение: Включение третьего биохимического маркера PLGF улучшает
выявляемость по синдрому Дауна в скрининге первого триместра.
Pandya et al, 2012
22
Что это означает на практике
Выборка : 100,000 скринированных женщин. Распространенность T21
1/700, ожидаемая заболеваемость 143 плода с синдромом Дауна.
модель
Cut-off
выявляемо
сть
Кол-во
случаев T21
Ложнополож.
Кол-во
инвазий
Комб.скрининг
1/200
89%
127/143
4.8%
4,800
Комб.скр.+ PlGF
1/100
88%
126/143
2.6%
2,600
Заключение: Для выявления 1 дополнительного случая T21, число инвазивных
тестов увеличивается на 2 200 процедур.
С учетом осложнений инвазивных процедур 1из 200 (Cut-off 1/200) = потенциально 11
здоровых плодов могут пострадать, а число дополнительно выявленных случаев
синдрома Дауна увеличится на 1 дополнительный случай.
23
Таким образом по объективным причинам лишено смысла увеличение %
выявляемости (Detection Rate). Перспективным является снижение % ложноположительных результатов, что может быть достигнуто введением дополнительного
маркера PlGF.
Определение плацентарного фактора роста (PlGF) на DELFIA® Xpress
Скрининг на ПЭ в первом триместре
IVD набор
Для количественного определения PlGF из сыворотки
крови матери с использованием анализаторов DELFIA.
Используется для диагностики раннего развития ПЭ в
сочетании с другими методами для скрининга
беременных в 1 триместре.
Подходит для системы расчета рисков по методу проф.
Хорварда Какла
https://www.screeninfo.co.uk/
Определение риска ПЭ – Медианы для PlGF
на ДЕЛФИИ Экпресс!
 Cuckle https://www.screeninfo.co.uk/
 FMF
https://courses.fetalmedicine.com/calculator/
pe?locale=en
24
Информационный сайт по преэклампсии
www.perkinelmer.com/pre-eclampsia
25
для более подробной информации.
Узнайте больше!
Kypros Nicolaides
Professor, King’s College Hospital London.
Founder of Fetal Medicine Foundation, FMF
2 Июня
16 Июня
26
2
Доступны видео-лекции, веб-семинары
Видео по теме ПЭ (Ahmet Baschat and Kypros Nicolaides)
 http://las.perkinelmer.com/ApplicationsSummary/Applications/
Pre-eclampsia_Info.htm?M=GS

Видео по теме ПЭ (FMF Kypros Nicolaides)
 http://www.youtube.com/watch?v=L92av42Cd3Y
Терапия Аспирином для профилактики развития ПЭ
 http://www.thedoctorschannel.com/video/3510.html
27
скрининг на ПЭ может помочь беременным женщинам
Скрининг на ПЭ может помочь правильно
спланировать ведение беременности у
женщин из группы высокого риска.
 Возможность назначения широкого
спектра терапии (например назначение
низких доз аспирина)
 Усиленный мониторинг состояния
беременных группы высокого риска
 Ранняя диагностика первых признаков
проявления заболевания
 Ожидаемая вероятность развития
ЗУВР
28
здоровая
беременность