null;doc

ОПТИМИЗАЦИЯ СОСТАВА ОСНОВООБРАЗУЮЩИХ
КОМПОНЕНТОВ МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ФОРМ БУТАМИНОФЕНА
А. В. Лишай
Герпетическая инфекция занимает одно из ведущих мест среди вирусных заболеваний человека. Вирусы семейства Herpesviridae способны
поражать практически все органы и системы организма, вызывая латентную, острую и хроническую рецидивирующую формы инфекции. С
1982 г. для лечения больных применяется ацикловир. Однако средства
на основе ацикловира, которые имеют широкое применение при лечении
герпетических заболеваний, не всегда способны подавлять очаг поражения ввиду появления резистентных к ацикловиру штаммов вируса [1].
Очевидно, что при развитии резистентности необходимо применение
других противовирусных препаратов.
В исследованиях, проводимых на кафедре радиационной химии и химико-фармацевтических технологий БГУ под руководством О.И. Шадыро, соединения, способные регулировать вероятность и направленность
протекания свободнорадикальных процессов в биосистемах, показали
себя активными ингибиторами репродукции вирусов простого герпеса,
не уступающими по эффективности ацикловиру. В ходе исследований
был создан оригинальный антивирусный препарат «Бутаминофен» [2].
В настоящее время разработана и разрешена к медицинскому применению лишь одна лекарственная форма (ЛФ) бутаминофена – мазь для
лечения герпетических заболеваний кожи и слизистых оболочек. В качестве компонентов мазевой основы используются масло вазелиновое и
вазелин медицинский. Известно, что углеводородные основы препятствуют перспирации кожи и вызывают воспалительные процессы [3].
Кроме того, в ходе предварительных испытаний отмечено низкое высвобождение бутаминофена из мази, что свидетельствует о прочном связывании действующего вещества со вспомогательными компонентами и,
соответственно, может являться причиной низкой биологической доступности препарата.
Цель данного исследования – разработка состава и технологии получения мягких ЛФ бутаминофена с удовлетворительными биофармацевтическими характеристиками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В качестве компонентов мазевых основ использовали аэросил, глицерин, ланолин безводный, масло льняное, масло оливковое, натрий349
карбоксиметилцеллюлозу, натрия лаурилсульфат, поливиниловый
спирт, полиэтиленгликоли (ПЭГ) 400, 1500, 4000, твин-80, эмульгатор
№1, эсилон, воду очищенную в различных комбинациях. Все компоненты соответствовали требованиям Государственной фармакопеи Республики Беларусь [5]. В ходе эксперимента было создано и протестировано
более 30 составов мазевых основ, каждая из которых обладает различными физико-химическими свойствами.
Композиционные составы определены и выбраны таким образом,
чтобы обеспечить представительство всех типов мазевых основ по современной классификации и изучить образцы каждого типа: гидрофильных, липофильных, абсорбционных с добавками поверхностно-активных
веществ (ПАВ), имеющих различные значения гидрофильнолипофильного баланса (ГЛБ) и эмульсионных. Использование ПАВ с
высоким значением ГЛБ (натрия лаурилсульфат, эмульгатор №1) позволило получить эмульсионные основы первого рода; ПАВ с низким значением ГЛБ (ланолин безводный) – эмульсионные основы второго рода;
сочетание ПАВ с различным значением ГЛБ – эмульсионные основы
смешанного типа.
Для оценки влияния фармацевтических факторов (вспомогательных
веществ, основы и др.) на биодоступность мазей проводили сравнительное изучение высвобождения бутаминофена из исследуемых ЛФ с помощью модельных систем in vitro. Нами использованы две модельные
системы: система агаровых пластин и жировой слой [4]. Для идентификации бутаминофена, высвобождаемого и диффундирующего из мазей, в
рецепторные среды добавляли диазореактив Эрлиха, образующий с лекарственным веществом окрашенные диазосоединения. Вторая модельная система – жировой слой, является более физиологичной и позволяет
адекватно оценить кинетику высвобождения бутаминофена из ЛФ. Известно, что гиподерма содержит большое количество липидов и представлена многочисленными слоями жировой клетчатки. Кроме того, наружный слой эпидермиса кожи покрыт жиром, выделяемым из сальных
желез, который, выходя на поверхность кожи, создает жировую пленку.
Жировая пленка на поверхности кожи выполняет защитные функции, но
вместе с тем может являться барьером для проникновения ЛВ в глубокие слои кожи.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследования биодоступности мазей бутаминофена, изготовленных с применением различных мазевых основ, представлены на
рисунке 1.
350
15
10
5 5
10
6
5
3
2
0 0,5
5
4
5
5
3
2
0
10 10
0
0
0
0 0
0 0 0
0 0 0 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32
зона диффузии,Н,мм
а
3
2,5
2,5
2,5
2,5
2
1,51,5
1 1
0,5
0 0
0,5
0,3
0
0
0 0 0 0
0
0,5
0 0 0 0 0 0 0
0,3
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32
зона диффузии,Н,мм
б
Рис. 1. Биодоступность лекарственных форм бутаминофена.
Данные получены in vitro: а – в модельной системе агаровых пластин; б – в модельной системе
диффузии в жировой среде. № 32 – мазь бутаминофена утвержденного
для промышленного выпуска состава
Высокую биодоступность бутаминофена обеспечивают дифильные
основы. Составы № 19, 27, 28 – эмульсионные основы 1-го рода; состав
№ 22 – дифильная основа, является эмульсией 2-го рода; состав № 15
дифильная основа абсорбционного типа. Дифильные основы характеризуются тем, что обеспечивают высокую степень резорбции лекарственных веществ из мазей, не препятствуют газо- и теплообмену кожных покровов, поддерживают ее водный баланс, обладают хорошими конси351
стентными свойствами. Растительные масла (льняное и оливковое),
включаемые в их состав, обеспечивают хорошую всасываемость лекарственных веществ из мазей. Однако вследствие весьма жидкой консистенции составов, их содержащих, необходима разработка мазевой композиции с включением в состав более плотных модифицированных жиров, получаемых из растительных масел методом гидрогенизации.
Высвобождение бутаминофена из гидрофильных и липофильных основ выражено в значительно меньшей степени или отсутствует вовсе,
зона диффузии не превышает 3–5 мм.
Мазевая основа готового лекарственного средства «Бутаминофен,
мазь для наружного применения 20 мг/г», выпускаемого в настоящее
время фармацевтической промышленностью, относится к резко гидрофобным (углеводородным). Эта мазь использовалась нами в исследованиях как референтный препарат (состав 32). Сколько-нибудь заметного
высвобождения бутаминофена из этой мази в агаровый гель выявлено не
было. Высвобождение в жировой слой выражено в незначительной степени, зона диффузии составляет 0,3 мм. Это свидетельствует о том, что
компоненты мазевой основы прочно удерживает бутаминофен и не
обеспечивают надлежащих биофармацевтических характеристик лекарственного средства.
В ходе исследования нами выявлено, что ряд вспомогательных веществ, используемых в качестве компонентов основ или технологических вспомогательных веществ, несовместимы с бутаминофеном. Так, в
ходе эксперимента наблюдалось ускорение деструкции бутаминофена в
присутствии спирта этилового, твина-80, ПЭГ. Механизм деструкции в
присутствии этих соединений требует дальнейшего изучения. Однако
перечисленные вещества исключены нами из числа потенциально возможных для изготовления различных ЛФ бутаминофена.
ВЫВОДЫ
Для изготовления мягких лекарственных форм бутаминофена перспективными являются дифильные мазевые основы эмульсионного и абсорбционного типов, не содержащие твина-80, полиэтиленгликолей и
спирта этилового. Из поверхностно-активных веществ и в качестве
эмульгаторов целесообразным является использование соединений с высоким значением ГЛБ.
Литература
1. Семенова Т. Б. Принципы лечения простого герпеса / Т.Б. Семенова // Русский
медицинский журнал. 2002. Т. 10, № 20. С. 924–931.
352
2. Шадыро О. И. Разработка инновационных антивирусных средств и организация
производства противогерпетического препарата бутаминофена // Вестник БГУ.
Сер.2. 2010. № 3. С. 3–10.
3. Технология лекарственных форм: учебник в 2 томах. Том 1 / Под ред. Кондратьевой Т.С. М.: Медицина, 1991.
4. Биофармация: Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов /
Под ред. А.И. Тихонова. Харьков: Изд-во НФаУ; Золотые страницы, 2003.
5. Государственная фармакопея Республики Беларусь: офиц. издание: в 3 т. / Центр
экспертиз и испытаний в здравоохранении; под общей ред. А.А. Шерякова – Молодечно: типография Победа, 2008. Т. 2: Контроль качества вспомогательных
веществ и лекарственного растительного сырья.
МАГНИТНЫЕ ЧАСТИЦЫ ДЛЯ КОНТРАСТИРУЮЩИХ
МАТЕРИАЛОВ В МАГНИТОРЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ
Е. Г. Петрова, Д. А. Котиков, В. В. Паньков
ВВЕДЕНИЕ
Магнитные наночастицы благодаря возможности управления их
свойствами под воздействием внешнего магнитного поля представляют
особый интерес для медицины. Широко известны такие области их применения, как магнитная гипертермия злокачественных опухолей, адресная доставка лекарств и контрастирование в магниторезонансной томографии (МРТ) [1]. Наиболее распространенными для указанных применений являются материалы на основе магнитных оксидов железа со
структурой шпинельного типа (магнетита Fe3O4 и маггемита γ-Fe2O3),
отличающихся высокой стабильностью магнитных характеристик и низкой токсичностью. При этом магнитные характеристики полученных
материалов определяются как их химическим составом, так и размером
частиц. Так, известно, что введение цинка в решетку Fe3O4 позволяет, в
зависимости от содержания допирующего иона, повысить значение максимальной намагниченности материала за счет понижения антиферромагнитного взаимодействия между ионами Fe3+, находящимися в А и В
местоположениях кристаллической решетки, вызванного перераспределением ионов Fe3+ в А и В местоположениях решетки шпинели [2, 3].
Целью данной работы является синтез материалов различного состава
системы ZnxFe3-xO4 для использования в МРТ-контрастировании, установление содержания цинка, отвечающего наилучшим магнитным характеристикам, и выбор метода синтеза, позволяющего получить частицы с размерами, необходимыми для данного применения (~ 10 нм).
353