Закон источника гласит;doc

Матеріали XII Міжнародної конференції «Актуальні напрямки в неврології: сьогодення та майбутнє»
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКОЙ
ФАРМАКОТЕРАПИИ
С. Г. Бурчинский
ГУ «Институт геронтологии АМН Украины», Киев
Сосудистые заболевания головного мозга относятся к числу наиболее распространенных форм патологии.
Среди них важнейшее место принадлежит острым ишемическим нарушениям мозгового кровообращения (ОНМК)
(80 - 85%) [3], играющим ведущую роль в инвалидизации и смертности населения развитых стран мира. Не менее
значим фактор ишемии и в развитии хронических нарушений мозгового кровообращения (ХНМК), приводящих,
в частности, к развитию дисциркуляторной энцефалопатии и сосудистой деменции, распространенность которых
в популяции прогрессивно растет с каждым годом. Поэтому ишемию головного мозга следует рассматривать в
качестве ключевого патогенетического фактора развития самых разнообразных нозологических форм в рамках
сосудистой патологии головного мозга и, в первую очередь, инсульта.
Вместе с тем, в практической медицине нередко упускается из виду или не в полной мере учитывается то
обстоятельство, что сама по себе ишемия головного мозга является всего лишь пусковым фактором развития
чрезвычайно многообразного комплекса патобиохимических реакций, нередко весьма косвенно связанных непосредственно с гипоксией и в то же время фатальных с точки зрения их роли в процессах дегенерации и гибели
нейронов в результате нарушений мозгового кровообращения. Из этого следует весьма важный в практическом
плане вывод: фармакотерапевтическое воздействие при любой форме ишемического поражения мозга должно
быть максимально комплексным и направленным не только на восстановление нормального кровотока в пораженном участке, но и на устранение (или ослабление) «ишемического каскада», т.е. упомянутого комплекса нейрометаболических, нейромедиаторных, нейротрофических и др. реакций, непосредственно определяющих развитие
дегенеративно-деструктивных изменений в нейронах и, в итоге, формирование неврологического дефицита. Сказанное справедливо не только для ишемического инсульта, при котором концепция «ишемического каскада» является достаточно хорошо разработанной, но и для транзиторных ишемических атак, когда отмеченный «каскад»
может развиваться в «усеченном» виде, а также для хронических нарушений мозгового кровообращения, когда
длительность формирования патобиохимического субстрата патологии в результате все той же ишемии находит
свое отражение в клинической симптоматике.
Однако, сегодня в клинической неврологии сформировалась ситуация, когда у практического врача есть
достаточно широкий выбор разнообразных препаратов преимущественно нейромедиаторного и вазотропного
типа действия, позволяющих успешно решать задачи коррекции нейромедиаторного дисбаланса и/или стабилизации мозгового кровотока. Однако, при этом третий важнейший компонент фармакотерапевтической стратегии при лечении заболеваний ЦНС и, в частности, цереброваскулярной патологии – нейрометаболический,
остается наиболее проблемным звеном клинической практики в силу следующих причин:
1) весьма ограниченный выбор лекарственных средств, обладающих комплексным политопным воздействием
на метаболические процессы в нейронах, прежде всего в условиях гипоксии;
2) недостаточно серьезное, в ряде случаев, отношение практических врачей к необходимости проведения направленной нейрометаболической фармакотерапии, оценка данного направления лечебной стратегии как «вспомогательного», «фонового», «вторичного» и т.д.;
3) отсутствие в современной классификации нейротропных средств отдельной группы препаратов с преимущественно нейрометаболическим эффектом, что приводит к «размыванию» немногочисленных лекарственных
средств такого рода по другим группам и, прежде всего, среди ноотропных средств. В то же время, несмотря на наличие в той или иной степени нейрометаболического компонента в действии ноотропов, эти препараты отнюдь не
тождественны понятию «нейрометаболические средства».
В связи с этим представляется целесообразным рассмотреть подробнее цели современной нейрометаболической фармакотерапии.
В наиболее общем виде под нейрометаболической фармакотерапией следует понимать направленное комплексное фармакологическое воздействие на различные звенья обменных процессов в мозге, изменяющихся в процессе старения, а также при воздействии любого стрессового фактора физического, химического, биологического
или социального характера, лежащих в основе развития возраст- или стресс-зависимой патологии сосудистого либо
нейродегенеративного характера.
Основными целями нейрометаболической фармакотерапии являются:
1) своевременная коррекция возрастных и стресс-зависимых нарушений метаболических процессов в мозге,
вызванных, в первую очередь, гипоксией;
2) повышение адаптационно-компенсаторного потенциала ЦНС.
Таким образом, цели нейрометаболической фармакотерапии весьма близки к таковым при реализации стратегии нейропротекции, а само воздействие на обменные процессы в нейронах является ее важнейшим компонентом.
В настоящее время проблема реализации стратегии эффективной нейропротекции остается важнейшим
1
СУДАК, 25 - 28 квітня 2010 р.
приоритетом сотрудничества нейрофармакологов и клиницистов [1]. Здесь уместно вспомнить, что сегодня в целом
понятие «нейропротекция» рассматривается гораздо шире, чем аналогичный термин, например, в рамках фармакотерапии острого ишемического инсульта, и подразумевает комплексное защитное нормализующее воздействие
на нейромедиаторные, нейрональные и сосудистые механизмы, лежащие в основе развития той или иной формы
нейродегенеративной либо цереброваскулярной патологии, а также на процессы старения мозга [2].
Одним из наиболее перспективных средств нейропротекторного типа действия, обладающим комплексным антиишемическим, антигипоксическим, антиоксидантным и вазотропным эффектами, следует назвать
препарат Вазонат, недавно появившийся на фармацевтическом рынке Украины, и заслуживающий особого
внимания с точки зрения неврологической практики.
Вазонат (мелдония дигидрат) – структурный аналог гамма-бутиробетаина – является средством с уникальным
механизмом действия на нейрометаболические процессы в нейронах, в первую очередь нарушающиеся в рамках
«ишемического каскада», а именно:
а) окисление жирных кислот;
б) биосинтез карнитина;
в) активность свободнорадикальных процессов;
г) регуляция сосудистого тонуса.
Рассмотрим подробнее упомянутые эффекты Вазоната.
Как известно, гамма-бутиробетаин представляет собой физиологически активное вещество – предшественник карнитина в цепи метаболизма жирных кислот [5, 17]. Уже из этого можно сделать вывод, что Вазонат
не является препаратом – ксенобиотиком, т.е. чужеродным для организма химическим соединением, подобно
большинству известных нейропротекторов, а его эффекты определяются теми или иными физиологическими
потребностями нейронов в условиях ишемии и гипоксии.
При ишемии и гипоксии важнейшим компонентом повреждающего воздействия на клетку считается повышение транспорта жирных кислот через нейрональную мембрану, увеличение содержания свободного карн и т и на и а кт и ва ц и я карн и т и н-за виси мого ок ис лен и я ж и рн ы х к ис лот [ 8, 11, 18] . Результатом этого является
активация свободнорадикального окисления, приводящего к повреждению клеточной мембраны, ее деструкции
и нейродегенерации. Поэтому важной целью фармакологического воздействия в описанных условиях следует
признать ограничение процессов окисления жирных кислот и перевод энергообеспечения клеток на окисление
глюкозы, так как данный процесс требует меньшего количества кислорода и может рассматриваться как максимально физиологический в состоянии гипоксии [20].
Вазонат является обратимым блокатором гамма-бутиробетаингидроксилазы – основного фермента в цепи
биосинтеза карнитина. Под влиянием данного препарата снижается как биосинтез карнитина так и, соответственно, осуществляемый с помощью последнего транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий. Именно упомянутые жирные кислоты оказывают в условиях ишемии токсическое воздействие на митохондрии, т.е. на основное звено регуляции энергетического метаболизма [8]. При этом Вазонат не влияет на
транспорт короткоцепочечных жирных кислот, необходимых для поддержания необходимого уровня тканевого
дыхания [5, 11].
Таким образом, действие Вазоната на процессы тканевого дыхания характеризуется двумя важнейшими свойствами, принципиально выделяющими его среди большинства других нейропротекторных средств:
1) физиологичностью действия;
2) селективностью действия.
В результате реализации описанных эффектов происходит переключение энергетического метаболизма клеток на гликолитический путь, намного более экономный и эффективный в условиях гипоксии, что способствует
существенному повышению адаптационно-компенсаторного потенциала нейронов и ЦНС в целом при ишемическом повреждении мозга.
Здесь следует подчеркнуть, что несмотря на относительно меньшую роль катаболизма жирных кислот в
энергообеспечении мозга по сравнению, например, с миокардом, значимость отмеченного механизма действия
Вазоната определяется именно активацией гликолитических процессов, что способствует профилактике развития лактацидоза и его повреждающего воздействия на нейроны [5], поскольку лактацидоз является одним из
ведущих звеньев «ишемического каскада» в ЦНС, способствующим развитию феномена эксайтотоксичности и
последующей нейродегенерации.
Еще одним исключительно ценным свойством Вазоната являются его антиоксидантные эффекты.
Как известно, в условиях нарушений энергообразующих реакций при ишемии и гипоксии, и при неполном
восстановлении кислорода происходит образование высокореактивных и потому токсичных свободных радикалов или продуктов, которые их генерируют. Патологическое воздействие свободных радикалов связано, прежде
всего, с их влиянием на структурно-функциональные характеристики биологических мембран, что приводит к
нарушениям их естественной транспортно-защитной функции, повышению микровязкости, изменению проницаемости для различных ионов и, в результате, изменениям в жизнедеятельности клетки, а в дальнейшем – ее деструкции и гибели [14].
Особо опасны свободные радикалы для митохондрий, в частности для митохондриальной ДНК (мтДНК).
Поскольку митохондрии используют 85 - 99% всего кислорода, потребляемого клетками [15], то самые большие
2
Матеріали XII Міжнародної конференції «Актуальні напрямки в неврології: сьогодення та майбутнє»
количества супероксидрадикала образуются именно в митохондриях. В результате отмечается окислительное повреждение молекулы мтДНК и, соответственно, повышение вероятности развития мутаций [16].
Исключительно важны упомянутые процессы для головного мозга, принимая во внимание последствия повреждения ДНК в постмитотических клетках, каковыми являются нейроны [11]. Повышенная продукция свободных радикалов является одной из существенных причин длительного спазма церебральных сосудов, прогрессирования постишемического отека и дегенерации нейронов за счет нарушения целостности мембран при различных
формах нарушений мозгового кровообращения (ОНМК и ХНМК). В последнее время оксидативный стресс рассматривается также как один из ведущих факторов патогенеза нейродегенеративной патологии, в том числе, болезней Альцгеймера и Паркинсона, рассеянного склероза и т.д.
Таким образом, сегодня не вызывает сомнений необходимость направленного фармакологического воздействия на процессы образования свободных радикалов. Именно антиоксидантная фармакотерапия является одним
из оптимальных направлений развития стратегии нейропротекции, поскольку позволяет обеспечить защиту нейронов от действия универсальных повреждающих факторов, лежащих в основе большинства клинических форм
патологии ЦНС.
В этой связи заслуживает внимания оригинальный спектр антиоксидантных эффектов Вазоната, а именно:
1) активация естественной антиоксидантной системы организма (ферменты: супероксиддисмутаза,
каталаза);
2) ингибирование свободнорадикального окисления липидов за счет снижения карнитин-зависимого
окисления жирных кислот;
3) стимулирования образования NO через повышение концентрации гамма-бутиробетаина и NO-зависимого
связывания свободных радикалов [8, 9, 11, 12].
Описанный комплексный механизм является уникальным для препаратов антиоксидантного типа действия и
выгодно дополняет антигипоксические эффекты Вазоната.
Еще одним своеобразным механизмом действия данного препарата можно считать его холинергическое действие. Так как гамма-бутиробетаин весьма близок по своей структуре к ацетилхолину, то повышение его концентрации в плазме крови способствует активации ацетилхолиновых рецепторов [13]. Это, в свою очередь, стимулирует индукцию биосинтеза NO, являющегося ацетилхолин-зависимым процессом. Известно, что NO, помимо уже
упоминавшихся антиоксидантных свойств, обладает мощным вазодилатирующим действием, способствуя ослаблению проявлений сосудистого спазма, в т.ч. и в сосудах головного мозга, и уменьшению ишемии, периваскулярного отека и т.д. [13, 19]. Упомянутое действие не свойственно другим вазотропным средствам и позволяет говорить о максимальной физиологичности сосудистых эффектов Вазоната. В результате, Вазонат оказывает селективное воздействие именно на ишемизированную зону мозга, практически не влияя на интактные участки, что
является важнейшей характеристикой препарата с точки зрения препятствования развитию феномена обкрадывания
(«стил-эффект») [8].
Наконец, в силу своего комплексного действия, Вазонат обладает и другими, ценными с клинической точки зрения характеристиками – он уменьшает периферическое сосудистое сопротивление, улучшает капиллярное
кровообращение и микроциркуляцию, тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность мембраны эритроцитов [4, 5, 8], т.е., проявляет сочетанные вазотропные и реологические эффекты, весьма важные в плане воздействия на основные звенья патогенеза цереброваскулярной патологии и не имеющее аналогов среди препаратов
как нейрометаболического, так и вазотропного типа действия.
В итоге, описанные фармакологические эффекты мелдония (Вазоната) служат основанием имеющегося положительного опыта его применения в ангионеврологии.
У пациентов с ОНМК (острый ишемический инсульт) в результате применения мелдония отмечалось ослабление выраженности цефалгического и астенического синдромов, психоэмоциональных нарушений; со стороны
очаговых проявлений – уменьшение степени гемипареза и других проявлений неврологического дефицита; со стороны когнитивной сферы – улучшение памяти (особенно оперативной) и внимания [4, 11]. Также у пациентов нормализовались гемодинамические (скорость кровотока) и реологические (вязкость крови) параметры. При этом
данные КТ/МРТ свидетельствовали об усилении перфузии как в коре, так и в белом веществе мозга обоих полушарий, при чем наиболее выражено – именно в зоне ишемического очага. Важно отметить, что отмеченные
клинические эффекты четко коррелировали со степенью выраженности антиоксидантного действия препарата,
выявляемого по серии показателей (снижение интенсивности перекисного окисления липидов, повышение активности супероксиддисмутазы и др.).
Аналогичные эффекты мелдония отмечены и на различных этапах реабилитации после перенесенного ишемического инсульта (ускорение нормализации двигательных и когнитивных расстройств, уменьшение астенических проявлений, повышение качества жизни пациентов) [7, 10, 21].
Не менее эффективным оказалось применение мелдония и при ХНМК, в частности, при дисциркуляторной
энцефалопатии, прежде всего, в отношении очаговой неврологической симптоматики и всех видов когнитивных
расстройств [6, 12, 13, 21]. Здесь уместно подчеркнуть, что наиболее целесообразно в данном случае применение
суточной дозы 1000 мг, которая оказалась достоверно более эффективной, чем меньшие дозировки (300 мг и
500 мг в сутки) [21].
Взрослым и детям старше 12 лет суточную дозу применяют однократно утром или делят на 2 приема.
3
СУДАК, 25 - 28 квітня 2010 р.
Ввиду возможного возбуждающего эффекта рекомендуется принимать препарат в первой половине дня. Курс лечения составляет от 10-14 дней до 4-6 недель, можно повторять несколько раз в год.
Отсутствие необходимости титрования дозы, особого дозового режима для лиц пожилого и старческого возраста способствует максимальному достижению комплайенса в процессе терапии.
Лечение мелдонием характеризуется весьма благоприятными характеристиками безопасности и хорошей
переносимостью. Из побочных эффектов изредка отмечались аллергические реакции (кожная сыпь, эритема,
отечность), возбуждение, тахикардия, диспепсические реакции. Серьезные побочные эффекты не описаны.
На фармацевтическом рынке Украины Вазонат представлен как в пероральной (капсулы по 250 мг), так и
в недавно зарегистрированной парентеральной (раствор для инъекций 500 мг/5 мл) формах, что позволяет максимально индивидуализировать лечение в зависимости от диагноза, клинической формы и тяжести заболевания,
анамнеза, сопутствующей терапии и т.д.
Таким образом, Вазонат (мелдоний) представляет собой перспективный фармакологический препарат с сочетанными нейрометаболическими, ноотропными и вазотропными свойствами, обладающий выраженным нейропротекторным потенциалом. Его клинико-фармакологические эффекты и опыт клинического применения
свидетельствуют о целесообразности широкого использования данного препарата при различных формах цереброваскулярной патологии в рамках комплексной терапии, а также раскрывают новые горизонты в реализации
стратегии нейропротекции.
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Бурчинский С.Г. Новые возможности нейропротекции // Междунар. неврол. журн. – 2006. – № 4. – С. 153-158.
Бурчинский С.Г. Нейропротекция как комплексная фармакотерапевтическая и фармакопрофилактическая стратегия // Therapia. – 2008. – № 2. – С. 53-56.
Віничук С.М. Мозковий інсульт: сучасний погляд на проблему та стратегію лікування // Мистецтво Лікування. –
2004. – №5. – С. 8-15.
Виничук С.М., Мохнач В. А., Крылова В.Ю. и др. Клинико-гемодинамические эффекты и антиоксидантная активность препарата милдронат в остром периоде ишемического инсульта // Мед. Перспективы. – 2006. – т. XI, № 2. –
С. 85-91.
Дамброва М., Дайя Д., Лиепиньш Э. и др. Биохимические механизмы действия милдроната в условиях ишемического
стресса // Врач. Дело. – 2004, № 2. – С. 34-38.
Дамулин И.В., Коберская Н. Н., Антоненко Л. М. Влияние милдроната на когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии: клинико-электрофизиологическое исследование // Неврол. журн. – 2006. – т. 11, № 1. – С. 1-6.
Дамулин И.В., Кононенко Е.В., Антоненко Л.М. и др. Постинсультные двигательные и когнитивные нарушения: некоторые патогенетические и терапевтические аспекты // Фарматека. – 2007. – № 5. – С. 1-6.
Калвиньш И.Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие // Terra Medica. – 2002. – № 3. – С. 1-3.
Погорелов В.Н., Латогуз И.К. Антиангинальный и антиишемический эффекты милдроната у больных кардиопульмональной патологией // Клін. експ. патол. – 2003. – т. 2, № 1. – С. 62-64.
Савченко А.А., Захарова Н.Н. Милдронат в комплексной коррекции отдаленных последствий нарушений мозгового
кровообращения и черепно-мозговых травм // Врач. – 2007. – № 3. – С. 19-20.
Суслина З.А., Максимова М.Ю., Кистенев Б.А. и др. Нейропротекция при ишемическом инсульте: эффективность
милдроната // Фарматека. – 2005. – № 13. – С. 99-103.
Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.А. Хронические цереброваскулярные заболевания: клиническая и антиоксидантная эффективность милдроната // Врач. – 2007. – № 4. – С. 44-48.
Шапошник И.И., Салашенко А.О. Эффективность лечения милдронатом больных с сочетанием ишемической болезни сердца и дисциркуляторной энцефалопатии // Мед. Перспективы. – 2007. – т. XII, № 3. – С. 1-4.
Barja G. Free radicals and aging // Trends Neurosci. – 2004. – v. 27. – P. 595 - 600.
Fridovich I. Superoxide anion radical (O2-), superoxide dismutases, and related matters // J. Biol. Chem. – 1997. – v. 272. –
P. 18515-18517.
Lee C.M., Weindruch R., Aiken J.M. Age-associated alterations of the mitochondrial genome // Free Radicals Biol. Med. –
1997. – v. 22. – P. 1259-1269.
Simkhovich B.Z., Shutenko Z.V., Meirena D.V. et al. 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate (THP) - a novel gammabutyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties // Biochem. Pharmacol. – 1988. – v. 37. – P. 195-202.
Spaniol M., Brooks H., Auer L. et al. Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency //
Eur. J.Biochem. – 2001. – v. 268. – P. 1876-1887.
Stewart D.J. Clinical relevance of endothelial dysfunction in cardiovascular disorders // Agents & Action. – 1995. – v. 45. –
P. 227-235.
Taegtmeyer H., King L.M., Jones B.E. Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy //
Amer. J. Cardiol. – 1998. – v. 82. – P. 54K – 60K.
Vetra A., Shefere M., Scarda I. et al. Combined treatment of neurological patients: enhancement of early rehabilitation results
due to inclusion of mildronate // Proc. Latv. Acad. Sci. Sect. B. – 2001. – v. 55. – P. 80-85.
4