close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

Жизнеугрожающие желудочковые аритмии

код для вставкиСкачать
НОВИКОВА
Ольга Александровна
ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИЕ ЖЕЛУДОЧКОВЫЕ АРИТМИИ
У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ
БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST:
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ИХ РАЗВИТИЯ
14.01.05 - кардиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
1 О Л пЬ
Іи\і
Санкт-Петербург
2010
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении выс­
шего профессионального образования «Санкт-Петербургская государст­
венная медицинская академия им. И.И. Мечникова» Росздрава
Научный руководитель:
доктор медицинских наук профессор Олесин Александр Иосифович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Шубик Юрий Викторович
доктор медицинских наук профессор Филиппов Александр Евгеньевич
Ведущая организация - ГОУДПО «Санкт-Петербургская медицинская ака­
демия последипломного образования» Росздрава
Защита диссертации состоится «20» января 2011 года в «
» часов
на заседании диссертационного совета Д 208.086.01 в ГОУВПО «СанктПетербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечнико­
ва» Росздрава (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., дом 47)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «СанктПетербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечнико­
ва» Росздрава
Автореферат разослан «
»
2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор
Успенский Ю.П.
3
Актуальность проблемы
В настоящее время ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из
основных причин инвалидности и смертности, особенно у лиц молодого, тру­
доспособного возраста. Острый коронарный синдром (ОКС) - наиболее часто
встречающийся в клинической практике вариант течения ИБС (Грацианский
Н.А. и др., 2002, Braunwald E., 2007). Термин «ОКС» отсутствует в Междуна­
родной классификации болезней X пересмотра. Однако его внедрение в кли­
ническую практику общепризнано, что обусловлено общностью патофизиоло­
гических механизмов, сходностью клинической картины развития острых
форм ИБС и необходимостью проведения экстренных лечебных мероприятий
(Перепеч Н.Б., 2004, Braunwald Е., 2007). В структуре внезапной кардиальной
смерти у этих больных от 75% до 90% случаев занимает остро развившаяся
электрическая нестабильность миокарда, проявляющаяся жизнеугрожающими
желудочковыми аритмиями (ЖЖА) (Мазур Н.А., 2005, Zipes D.P. et al., 2006,
Chaowalit N. et al., 2009). Кроме того, в первые часы от начала заболевания
достаточно трудно или невозможно дифференцировать инфаркт миокарда
(ИМ) от нестабильной стенокардии (НС) (Грацианский Н.А. и др., 2002, Мазур
Н.А., 2005, Джанашия П.Х. и др., 2006, Zipes D.P. et al., 2006).
Большинство желудочковых нарушений сердечного ритма (желудочковая
экстрасистолия (ЖЭ), пробежки неустойчивой желудочковой тахикардии
(ЖТ), развивающиеся в первые 48 ч от начала заболевания и не приводящие к
нарушению гемодинамики, в специальной терапии не нуждаются, за исключе­
нием применения бета-адреноблокаторов и, при необходимости - коррекции
электролитов крови (Международные и Российские рекомендациям по лече­
нию ОКС без подъема сегмента ST (2006, 2007, 2009). Только при развитии
ЖЖА, - таких, как устойчивая ЖТ или фибрилляции желудочков (ФЖ), пока­
зано применение антиаритмической терапии (ААТ). Развитие этих аритмий в
период более чем 48 ч от начала ОКС, особенно их рецидивирование, отражает
формирование хронического аритмогенного субстрата, что значительно ухуд­
шает прогноз. Следует отметить, что у больных ОКС без подъема сегмента ST
отмечается высокий риск внезапной кардиальной смерти как в краткосрочный,
сх
4
так и в отдаленный периоды наблюдения. При этом достаточно трудно разгра­
ничить, что явилось причиной развития желудочковых аритмий у этих боль­
ных: ишемия миокарда или формирование хронического аритмогенного суб­
страта (Ottani F. Et al., 2000, Al-Khatib S.M. et al., 2002, Zipes D.P. et al., 2006,
Chaowalit N. et al., 2009).
В настоящее время общепризнано, что частота ЖЭ более 10 в ч, снижение
фракции выброса левого желудочка < 40%, аневризма левого желудочка явля­
ются независимыми предикторами развития ЖЖА у больных ОКС (Zipes D.P.
et al., 2006, Chaowalit N. et al., 2009). Для прогнозирования развития фатальных
желудочковых аритмий у этих больных, помимо инвазивного электрофизиоло­
гического исследования, используются такие неинвазивные методы, как оцен­
ка вариабельности сердечного ритма (ВСР), выявление поздних потенциалов
желудочков (ППЖ), определение дисперсии интервала QT (QTd), турбулент­
ности сердечного ритма (TCP) ЖЭ (Хирманов В.Н., 2002, Мазур Н.А., 2005,
Zipes D.P. et al., 2006, Braunwald E., 2007). Однако, взаимосвязь между часто­
той развития ЖЖА и характером течения ОКС без подъема сегмента ST не­
достаточно изучена, а также отсутствует клиническая оценка возможности ис­
пользования таких предикторов, как ВСР, ППЖ, QTd, TCP ЖЭ для стратифи­
кации риска развития ЖЖА у больных ОКС.
Таким образом, определение характера, объема обследования и выбора
дифференцированной ААТ у больных ОКС без подъема сегмента ST, ослож­
ненным ЖЭ, в зависимости от риска развития ЖЖА как на догоспитальном,
так и госпитальном этапах, является актуальным вопросом клинической кар­
диологии.
Цель исследования: определение характера и объема дифференцирован­
ной антиаритмической терапии в зависимости от риска развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий у больных острым коронарным синдромом
без подъема сегмента ST, осложненным желудочковой экстрасистолией.
Задачи исследования:
1. Изучить частоту регистрации развития жизнеугрожающих желудочковых
аритмий и их характер у больных острым коронарным синдромом без подъема
5
сегмента ST, осложненным желудочковой экстрасистолией, начиная с первых
часов от начала заболевания, как на госпитальном этапе, так и в течение 1 года
после перенесенного острого коронарного синдрома.
2. Изучить состояние вариабельности сердечного ритма, поздних потенциа­
лов желудочков, дисперсии интервала QT, турбулентности сердечного ритма
желудочковой экстрасистолии у больных острым коронарным синдромом без
подъема сегмента ST, осложненным желудочковой экстрасистолией, начиная
с первых часов от начала заболевания.
3. На основании комплексного исследования предикторов внезапной кардиальной смерти определить степень риска развития жизнеугрожающих желу­
дочковых аритмий у больных острым коронарным синдромом без подъема
сегмента ST, осложненным желудочковой экстрасистолией, начиная с первых
часов от начала заболевания, как на госпитальном этапе, так и в течение 1 года
после перенесенного острого коронарного синдрома.
4. Определить характер и объем дифференцированной антиаритмической
терапии желудочковой экстрасистолии в зависимости от риска развития жиз­
неугрожающих желудочковых аритмий у больных острым коронарным син­
дромом без подъема сегмента ST, начиная с первых часов от начала заболева­
ния.
Научная новизна исследования
Впервые у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента
ST, осложненным желудочковой экстрасистолией, проведено ранжирование
степени риска развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий в зависи­
мости от характера и сроков развития. При этом выделены группы очень вы­
сокого, высокого, среднего и низкого риска развития жизнеугрожающих же­
лудочковых аритмий.
Впервые для стратификации риска развития жизнеугрожающих желудочко­
вых аритмий у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента
ST, осложненным желудочковой экстрасистолией, предложено определение
показателей с прогностической значимостью > 50%. К их числу относятся мономорфная левожелудочковая экстрасистолия, индекс риска развития жизне-
6
угрожающих желудочковых аритмий < 0,5, рассчитанный отдельно для лево- и
правожелудочковой экстрасистолии.
Впервые установлено, что у больных острым коронарным синдромом без
подъема сегмента ST, осложненным желудочковой экстрасистолией, при вы­
явлении прогностически неблагоприятных предикторов развития жизнеугрожаю-щих желудочковых аритмий, очень высокий риск развития этих наруше­
ний сердечного ритма сохраняется в течение первых 96 ч от начала заболева­
ния, высокий - на протяжении госпитального этапа течения заболевания, на­
чиная с 5 суток, средний - в течение 1 года после перенесенного острого коро­
нарного синдрома.
Практическая значимость исследования
В результате проведенного исследования установлено, что стратификацию
риска развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий всем больным ост­
рым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, осложненным желу­
дочковой экстрасистолией, целесообразно проводить каждые 12 ч на протяже­
нии не менее 96 ч, затем, при сохранении желудочковой экстрасистолии, на­
чиная с 5 суток, не реже 1 раза в 2 суток от начала заболевания в течение 2-3
недель.
По результатам исследования разработаны рекомендации по прогнозирова­
нию и предупреждению развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий у
больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, осложнен­
ным желудочковой экстрасистолией.
Дифференцированный подход к антиаритмической терапии желудочковой
эктсрасистолии в зависимости от риска развития жизнеугрожающих желудоч­
ковых аритмий на госпитальном этапе у больных острым коронарным синдро­
мом без подъема сегмента ST внедрен в лечебно-диагностическую практику
городской больницы Святой Елизаветы, Международного медицинского цен­
тра «Согаз», в лечебный и учебный процесс кафедры госпитальной терапии с
курсами клинической фармакологии, семейной медицины и клинической ла­
бораторной диагностики ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная
медицинская академия им. И.И. Мечникова» Росздрава.
7
Основные положения, выносимые на защиту
1. В зависимости от характера и сроков развития жизнеугрожающих желу­
дочковых аритмий у больных острым коронарным синдромом без подъема
сегмента ST, осложненным желудочковой экстрасистолией, все больные
должны быть стратифицированы в зависимости от степени риска их развития,
который расценивается как очень высокий, высокий, средний и низкий.
2. Стратификация очень высокого, высокого, среднего риска развития жиз­
неугрожающих желудочковых аритмий у больных острым коронарным син­
дромом без подъема сегмента ST проводится при выявлении мономорфной левожелудковой экстрасистолии, патологических значений наклона линейной
регрессии и/или линейного отклонения корригированного предэктопического
интервала желудочковой экстрасистолии, индекса риска развития жизнеугро­
жающих желудочковых аритмий < 0,5, рассчитанных отдельно для лево- и
правожелудочковой экстрасистолии.
3. При выявлении прогностически неблагоприятных предикторов развития
жизнеугрожающих желудочковых аритмий у больных острым коронарным
синдромом без подъема сегмента ST, осложненным желудочковой экстрасис­
толией, очень высокий риск развития этих аритмий сохраняется в течение пер­
вых 96 ч от начала заболевания, высокий - на протяжении госпитального этапа
течения заболевания, начиная с 5 суток, средний - в течение 1 года после пе­
ренесенного острого коронарного синдрома.
4. У больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST для
предупреждения развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий, при вы­
явлении очень высокого и высокого риска их развития, показано применение
амиодарона.
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 21 научных работ,
в том числе 2 патента на изобретение и 2 статьи в журналах, рекомендованных
ВАК РФ.
Результаты работы доложены на конференции «Клиническая электрофи­
зиология и интервенционная аритмология» (2006), Российском национальном
конгрессе кардиологов (2007, 2009), Всероссийской научно-практической
8
конференции с международным участием, посвященной 100-летию СанктПетербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова
(2007), международной конференции по электрокардиостимуляции «Кардиостим-2008» (2008), «Кардиостим-2010» (2010).
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения и 4
глав. Собственные результаты исследования изложены в 2 главах. Общий объ­
ем диссертации - 272 страниц машинописного текста, таблиц - 54, рисунков 102. Список литературы включает 420 источников: 153 отечественных и 267
иностранных названий.
Материал и методы
На кафедре госпитальной терапии лечебного факультета с курсами клини­
ческой фармакологии, семейной медицины и клинической лабораторной диаг­
ностики Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им.
И.И. Мечникова, в том числе на клинической базе вышеназванной кафедры кардиологическом отделении больницы Святой Елизаветы наблюдалось 302
больных ОКС без подъема сегмента ST в возрасте 45-75 лет (в среднем
64,55±0,86).
У 222(73,51%) больных течение ОКС было осложнено развитием ЖЭ І-Ѵ
классов (по В. Lown и М. Wolf, 1976). Контрольную группу составили 80
больных ОКС без нарушений ритма или с аритмиями, не превышающие до­
пустимые физиологические пределы (Хирманов В.Н., 2002, Zipes D.P. et al.,
2006, Braunwald E., 2007).
Критериями включения в исследование явилось наличие ОКС без подъема
сегмента ST с активностью ферментов сыворотки крови (креатинфосфокиназа
и ее миоглобиновая фракция) и содержанием внутриклеточных протеинов
(миоглобин, тропонины Т или I) в пределах нормы или их увеличение до 50%
от верхней границы нормальных значений в первые 6-12 ч от начала заболева­
ния; выявление ЖЭ > 10 в ч в первые 6-12 ч от начала заболевания; информи­
рованное согласие больных для последующего наблюдения в 1-2, 3-7, 8-14(21)
сутки, а также через 1, 3, 6, 9 месяцев и к концу 1 года после перенесенного
острого коронарного синдрома.
9
Критериями исключения из исследования явились: ОКС с подъемом сег­
мента ST и/или формированием патологического зубца Q(QS), или в сочета­
нии с активностью ферментов сыворотки крови (креатинфосфокиназа и ее миоглобиновая фракция) и содержанием внутриклеточных протеинов (миоглобин, тропонины Т или I) > 50% от верхней границы их нормальных значений в
течение 6-12 ч от начала заболевания; наличие заболеваний, кроме ИБС, само­
стоятельно или опосредованно приводящих к развитию ЖЭ (ревматизм, кардиомиопатии, пороки сердца, миокардиты, тиреотоксикоз, анемии различного
генеза); использование лекарственных препаратов, а также наличие дисэлектролитных нарушений, индуцирующих развитие ЖЭ; желудочковые парасистолии; наличие фракции выброса левого желудочка < 40%, аневризмы левого
желудочка; тяжелые соматические заболевания, которые могут повлиять на
результаты проспективного наблюдения.
С учетом основного заболевания все больные были разделены на две груп­
пы. В I группу вошло 104(46,85%) больных ИМ, во II группу было включено
118(53,15%) больных НС. Больные контрольной группы были разделены на
две подгруппы: I подгруппа - 38(47,50%) больных ИМ и II подгруппа 42(52,50%) больных НС. Наиболее часто у обследованных больных выявля­
лась стенокардия І-ІІІ класса в анамнезе, хроническая сердечная недостаточ­
ность І-ІІ функционального класса по NYHA, гипертоническая болезнь, впер­
вые выявленная гипергликемия натощак, гиперхолестеринемия. Достоверного
различия по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, частоте ранее пе­
ренесенного ИМ, клинико-лабораторным и инструментальным показателям у
больных I и II групп как в сравнении между собой, так и с контрольными под­
группами выявлено не было. По частоте и характеру ЖЭ между I и II груп­
пами достоверного различия также выявлено не было.
Всем больным, помимо общеклинического обследования, осуществлялся
контроль за состоянием гемодинамики, проводилось суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) с оценкой характера ЖЭ и ее предэктопического интервала, корригированного по частоте желудочковых сокращений
(ПДИкор.), определялись ВСР по данным 5-минутных записей ЭКГ, ППЖ по
10
методу М.В. Simpson (1981), QTd по методу CD. Day et al. (1990), TCP ЖЭ no
методу G. Smidt et al. (1999) с расчетом начала (ТО) и наклона (TS) TCP.
Ультразвуковое сканирование сердца проводилось эхокардиографом SIM5000 PLUS с допплер-эхокардиографическим исследованием. Расчет парамет­
ров гемодинамики проводилось общепринятым по методам, описанным Р.
Шиллером, Н.В. Осиповым (1993) и X. Фейгенбаум (1999).
Суточное мониторирование ЭКГ проводилось с помощью системы Кардиотехника-4000 (АОЗТ «ИНКАРТ» НИИ кардиологии МЗ и МП России, СанктПетербург) с регистрацией трех отведений ЭКГ. При анализе результатов оце­
нивали частоту сердечных сокращений за время наблюдения, динамику девиа­
ции сегмента ST, регистрируемые аритмии, в том числе количество ЖЭ в те­
чение суток и в среднем за 1 ч с оценкой характера ЖЭ и ПДИкор. ЖЭ. По
данным
суточного
мониторирования ЭКГ оценивалась
вариабельность
ПДИкор. отдельно для лево- и правожелудочковой экстрасистолии (левоЖЭ и
правоЖЭ) путем использования линейной регрессии (в мс/ПДИкор.) ЖЭ и ли­
нейного отклонения (ЛО) (в мс) (Гланц С, 1999, Олесин А.И. и др., 2000, 2005,
2007, 2008). Рассчитывали наклон изменений интервалов ПДИкор. ЖЭ с по­
мощью прямых линий регрессии для каждых 5 подряд ПДИкор. из 50 лево­
й/или правоЖЭ (в мс/ПДИкор. ЖЭ) (RR[1]~RR[5], RR[2]~RR[6]
...
RR[45]~RR[50]) (Олесин А.И. и др., 2007). За наклон линейной регрессии
(НЛР) ПДИкор. ЖЭ принимали максимальный положительный регресси­
онный наклон. Следует отметить, что, патологическими значениями для НЛР
ПДИкор. ЖЭ считали < 10 мс/ПДИкор. ЖЭ, а для ЛО ПДИкор. ЖЭ < 10 мс
(Олесин А.И. и др., 2007).
Для оценки состояния вегетативной регуляции хронотропной функции
сердца всем больным применялся анализ колебаний частоты желудочковых
сокращений по данным 5-минутных записей ЭКГ с помощью компьютерного
комплекса «Поли-спектр» (фирма «Нейрософт», г. Иваново) с расчетом среднеквадратического отклонения интервалов RR ЭКГ (SDNN, в мс), спектраль­
ной плотности мощности (в мс2) очень низких частот (VLF) - 0,0033-0,04 Гц,
низких частот (LF) - 0,04-0,15 Гц, высоких частот (HF) - 0,15-0,4 Гц и их со-
11
отношения (LF/HF), а также абсолютной суммарной мощности во всех диапа­
зонах, согласно рекомендациям Европейской кардиологической ассоциации
(1999).
Для выявления ППЖ всем больным регистрировалась ЭКГ с помощью ком­
пьютерного комплекса «Поли-спектр» (фирма «Нейрософт», г. Иваново). За­
пись сигнал-усредненной ЭКГ проводилась с применением трех ортогональ­
ных отведений X, Y, Z по Франку и усреднением последовательных сердечных
циклов (200-500) (Simpson M.B. et al., 1981, Breithardt G. et al., 1991). Анализ
ППЖ представлял собой оценку амплитуды последних 40 мс комплекса QRS и
длительности сигнала на уровне 40 мкВ после фильтрации в диапазоне 40-250
Гц. Определялись следующие временные показатели: продолжительность
фильтрованного комплекса QRS (Tot QRS), длительность низкоамплитудных
(менее 40 мкВ) сигналов терминального комплекса QRS (LAS-40), среднеквадратическая амплитуда последних 40 мс фильтрованного комплекса QRS
(RMS-40). Критериями выявления ППЖ являлись: Tot QRS > 114 мс, LAS-40 >
38 мс, RMS-40 < 20 мкВ при записи с уровнем шума менее 0,5 мкВ (Breithardt
G. et al., 1991). Наличие ППЖ определяли, если имелись, как минимум, два
выявленных критерия (Иванов Г.Г. и др., 1997, 2003, Breithardt G. et al., 1991).
Оценка QTd (в мс) всем больным проводилась путем регистрации ЭКГ в 12
стандартных отведениях автоматическим методом с помощью компьютерного
комплекса «Поли-спектр» (фирма «Нейрософт», г. Иваново), причем патоло­
гическими значениями считались QTd > 80 мс (Day СР. et al., 1990).
Определение TCP ЖЭ проводилось по методике G. Schmidt et al. (1999).
Для анализа TCP ЖЭ использовались результаты суточного мониторирования
ЭКГ, содержащие 3-5 синусовых интервалов RR, идущих подряд до ЖЭ и 1520 интервалов, следующих за компенсаторной паузой (Bauer A. et al., 2001,
2002, 2003). Для оценки TCP ЖЭ определялись два показателя: ТО (turbulence
onset) - величина учащения синусового ритма вслед за ЖЭ; TS (turbulence slop)
- интенсивность замедления синусового ритма, следующего за его учащением.
Значения ТО < 0% и TS > 2,5 MC/RR считали нормальными, а ТО > 0% и TS <
2,5 MC/RR- патологическими (Schmidt G. et al., 1999, 2000, 2001).
12
Статистическая обработка полученных результатов проводилась на ПЭВМ
PC/AT Pentium IV-1200 с расчетом М, сигма, ±т, критерия «t» Стьюдента, %2
(Гублер Е.В., 1990, Гланц С, 1999), а также с помощью непараметрических
тестов Вилкоксона, Ман-Уитни, дисперсионного и регрессионного анализа,
многомерных методов, используя стандартные пакеты программ SPSS, версия
11,0.
Результаты и их обсуждение
Прогнозирование развития ЖЖА проводилось на основании проспективно­
го наблюдения 173(68,38%) больных ОКС без подъема сегмента ST, ослож­
ненным ЖЭ, в возрасте 45-75 лет (в среднем 64,83±1,24). Больные ОКС, ос­
ложненным ЖЭ, с учетом основного заболевания были разделены на группы: I
группа - 83(47,98%) больных ИМ и II группа - 90(52,02%) больных НС. Всем
больным проводилась терапия, включающая нитраты, антиагреганты и анти­
коагулянты прямого действия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фер­
мента, включая всех больных, перенесших ИМ, а при их непереносимости блокаторы рецепторов ангиотензина-П, бета-адреноблокаторы (метопролол,
пропранолол, атенолол), а при наличии рецидивирующего болевого синдрома
- блокаторы Са^ каналов (амлодипин (норваск, нормодипин) (Грацианский
НА. и др., 2002, Мазур Н.А., 2005, Zipes D.P. et al., 2006, Braunwald E., 2007).
При наличии противопоказаний к бета-адреноблокаторам или в случае разви­
тия побочных эффектов при их применении (гипотония, аллергические реак­
ции и т.д.) назначался амиодарон (Zipes D.P. et al., 2006, Braunwald E., 2007,
Chaowalit N. et al., 2009). Всем больным вначале проведения терапии и при ее
дальнейшем применении, в том числе для исключения аритмогенного эффек­
та, проводилось суточное мониторирование ЭКГ, как минимум, в течение 48 ч,
а в случае сохранения ЖЭ > 10 в ч или развитии ЖЖА - в течение 3-7 суток,
затем не реже 1 раза в 2-4 суток на протяжении 8-14(21) суток от начала забо­
левания (Zipes D.P. et al., 2006, Braunwald E., 2007).
Критериями эффективности терапии у больных ОКС, осложненным ЖЭ,
являлось уменьшение общего количества ЖЭ на 70-75%, в сравнении с исход­
ными данными, но не более 10 ЖЭ в ч, исчезновение парных, групповых ЖЭ и
13
пробежек неустойчивой ЖТ в течение 1-2 суток от начала терапии (Кушаковский М.С., 2004, Zipes D.P. et al., 2006, Braunwald E., 2007).
При регистрации ЖЭ > 10 в ч через 48 ч (на 3-4 сутки) от начала терапии
или развитии неустойчивой ЖТ увеличивалась доза бета-адреноблокаторов, а
при отсутствии эффекта или появлении побочных эффектов, а также при гемодинамически нестабильном течении этой аритмии, дополнительно к проводи­
мой терапии назначался амиодарон (Zipes D.P. et al., 2006, Braunwald E., 2007,
Chaowalit N. et al., 2009). При развитии неосложненной устойчивой ЖТ для ее
купирования использовался амиодарон с последующим введением сульфата
магния, а при отсутствии эффекта или при осложненных устойчивых паро­
ксизмах ЖТ, или при развитии ФЖ применялась электрическая кардиоверсия
(Zipes D.P. et al., 2006). После купирования ЖЖА, особенно после их рецидивирования в течение более 48 ч от начала заболевания, дополнительно к про­
водимому лечению назначался амиодарон (Zipes D.P. et al., 2006).
После выписки из стационара всем больным назначались антиагреганты,
статины, бета-адреноблокаторы, перенесшим ИМ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, а также было рекомендовано проведение коронароангиографии.
Результаты исследования показали, что, у всех больных I и II группы в те­
чение 12-48 ч от начала заболевания наблюдалось урежение частоты ЖЭ < 10
в ч или она купировалась, однако у 21(25,30%) больных из I группы и у
19(21,11%) - из II группы отмечалось развитие ЖЖА: они составили в ІБ и НБ
подгруппу соответственно, остальные больные (без фатальных желудочковых
аритмий) вошли соответственно в ІА и ПА подгруппу. У 66,67% и 73,68% из
больных ІБ и ІІБ подгрупп соответственно развитие ЖЖА наблюдалось в пер­
вые 96 ч от начала заболевания и были представлены преимущественно ФЖ,
устойчивой полиморфной лево- и правожелудочковой тахикардии (левоЖТ и
правоЖТ), мономорфной левоЖТ с частотой желудочковых сокращений > 170
в минуту, а у остальных - с 5 суток и на протяжении госпитального этапа те­
чения заболевания, представленные устойчивой мономорфной левоЖТ с час­
тотой желудочковых сокращений < 170 в минуту (рис. 1А, Б).
14
30%
25%20%
15%
10%
5%
0%
*
—
/
V
Первые 48 ч
и
/
/
•
щ
3-4 сутки
/
'
ши
*
/
•
5-7 сутки
• Полиморфная
ЖТ
Ш Мономорфная
левоЖТ
ЙФЖ
8-14(21) сутки
D Полиморфная
ЖТ
Ш Мономорфная
левоЖТ
НФЖ
Первые 48 ч
3-4 сутки
5-7 сутки
8-14(21) сутки
Рис. 1. Характеристика устойчивой ЖТ у больных ІБ подгруппы (А) и ІІБ
подгруппы (Б) на госпитальном этапе.
* - достоверность различия показателей в сравнении с полиморфной ЖТ (при р < 0,05).
После выписки из стационара коронарография и реваскуляризация миокар­
да путем стентирования была выполнена у 36,84% и 26,32% больных ІБ под­
группы, а также у 27,78% и 22,22% больных ІІБ подгруппы соответственно, а у
остальных больных ІА и ПА подгрупп, включая контрольные подгруппы - со­
ответственно менее чем у 30% и 10% в каждой подгруппе. ЖЖА, представ­
ленные ФЖ и устойчивой мономорфной левоЖТ с частотой желудочковых
сокращений < 170 в минуту, регистрировались во всех подгруппах обследо­
ванных больных, независимо от выполненной успешной реваскуляризации ко­
ронарных артерий, но их частота в каждой подгруппе не превышала 6%.
Летальность больных ОКС без подъема сегмента ST, осложненным ЖЭ и с
высоким риском развития внезапной кардиальнои смерти, по данным разных
авторов, на госпитальном этапе и в течение 1 года после перенесенного остро­
го коронарного синдрома составляет 7-16% и 12-14% соответственно (Руксин
В.В., 2001, Хирманов В.Н., 2002, Мазур Н.А., 2005, Varriale P. et al., 2006,
Braunwald E., 2007).
15
Сходные данные были получены в настоящем исследовании.
В зависимости от характера и сроков развития ЖЖА у больных I и II груп­
пы все больные были распределены в зависимости от степени риска их разви­
тия, который расценивался как очень высокий, высокий, средний и низкий. К
очень высокому риску были отнесены больные ОКС без подъема сегмента ST,
осложненным ЖЭ, с развитием ЖЖА в первые 96 ч от начала заболевания, к
высокому - развитие этих нарушений сердечного ритма на протяжении госпи­
тального этапа течения заболевания, начиная с 5 суток, к среднему - в течение
1 года после перенесенного ОКС и к низкому - отсутствие развитие ЖЖА как
на госпитальном этапе, так и в течение 1 года после перенесенного ОКС.
Результаты настоящего исследования показали, что положительная прогно­
стическая значимость (> 50%) для выявления больных I и II группы с очень
высоким, высоким и средним риском развития ЖЖА была обнаружена для
мономофной левоЖЭ, патологических значений НЛР ПДИкор. и ЛО ПДИкор.
мономорфной левоЖЭ: в первые 48 ч от начала заболевания она составила
53,57%, 52,78% и 54,17% соответственно, а в течение 48-96 ч - 77,50%, 57,17%
и 65,00% соответственно, к концу 4 суток и на 5-7 сутки - в среднем 74,54%,
56,26% и 67,92% соответственно, а после выписки и в течение 6-9 месяцев по­
следующего наблюдения - 58,34%, 62,50% и 55,00% соответственно. Положи­
тельная прогностическая значимость таких предикторов, как выявленные
ППЖ, QTd > 80 мс, SDNN < 15 мс, ТО TCP ЖЭ > 0%, TS TCP ЖЭ < 2,5 MC/RR
на всех этапах наблюдения не превышала 35%. Следует отметить, что низкий
риск развития ЖЖА у больных ОКС без подъема сегмента ST характеризуется
наличием мономорфной правоЖЭ или полиморфной право- или левоЖЭ, а
также при отсутствии патологических значений НЛР ПДИкор. и ЛО ПДИкор.
ЖЭ, рассчитанных отдельно для право- и левоЖЭ.
При сопоставлении развития ЖЖА у больных I и II групп с характером и
частотой ЖЭ, ЛО ПДИкор. ЖЭ был выявлен дополнительный предиктор, обо­
значенный как индекс риска развития ЖЖА (ИРРЖЖА), выраженный в
формуле: ИРРЖЖА = А-ьВ, где ИРРЖЖА - индекс риска развития ЖЖА (в
относительных единицах), А - ЛО ПДИкор. (в мс) не менее чем в 20 ЖЭ, рас-
16
считанное отдельно для левоЖЭ и правоЖЭ, В - количество ЖЭ, используе­
мых для исследования, выраженное в количестве ЖЭ в ч. Значения ИРРЖЖА
у больных I и II группы в зависимости от характера ЖЭ представлены в табли­
це 1. Как видно из таблицы, достоверно меньшие значения этого показателя (<
0,5) на всех этапах наблюдения были выявлены для мономорфной левоЖЭ в
сравнении полиморфной право- и левоЖЭ. Следует отметить, что значения
ИРРЖЖА < 0,5 высоко коррелировали с развитием ЖЖА (г = 0,86). Кроме то­
го, значения ИРРЖЖА < 0,5 мономорфной левоЖЭ у больных I и II группы
высоко коррелировали с устойчивой мономорфной левоЖТ (г = 0,88), выяв­
ленными ППЖ (г = 0,93), ТО > 0% TCP ЖЭ (г = 0,97), мономорфной левоЖЭ (г
= 0,88), QTd > 80 мс (г = 0,74), соотношением Е/А < 0,9 (г = 0,59). С осталь­
ными изучаемыми показателями корреляция не превышала 0,50. Значения
ИРРЖЖА < 0,5 полиморфной левоЖЭ коррелировали с полиморфной левоЖТ
(г = 0,87), выявленными ППЖ (г = 0,90), ТО > 0% TCP ЖЭ (г = 0,89), QTd > 80
мс (г = 0,76), а с остальными изучаемыми показателями - корреляция не пре­
вышала 0,50. Следует подчеркнуть, что у больных с полиморфной правоЖЭ
значения ИРРЖЖА < 0,5 не регистрировались.
При сопоставлении значений ИРРЖЖА < 0,5 и сроков развития устойчивой
левоЖТ была выявлена корреляция (г = 0,86) во все периоды наблюдения с
мономорфной левоЖЭ. Значения ИРРЖЖА < 0,5 у больных с полиморфной
левоЖЭ коррелировали (г = 0,82) с развитием полиморфной устойчивой ле­
воЖТ в первые 96 ч от начала заболевания, а значения ИРРЖЖА 0,5-1,5 (в
среднем 1,04±0,12) у этих больных коррелировали (г = 0,79) с развитием мо­
номорфной устойчивой левоЖТ в позднем госпитальном периоде и после вы­
писки из стационара. Следует отметить, что у всех больных с полиморфной
правоЖЭ значения ИРРЖЖА были > 1,5 (в среднем 1,13±0,08) и их корреля­
ция с развитием ЖТ не превышала 0,5. Положительная прогностическая зна­
чимость ИРРЖЖА < 0,5 для выявления больных очень высокого риска разви­
тия ЖЖА (в первые 48 ч, 48-96 ч от начала заболевания), высокого и среднего
риска составила 50,00%, 58,34%, 57% и 74,94% соответственно, в то время как
низкий риск расценивался при значениях этого показателя > 0,5, рассчитанно-
17
Таблица 1.
Индекс риска развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий
у больных I и II групп (М±т)
~^^^^
Группы
больных
В первые 48 ч
(исходные данные)
I группа
II группа
Показатели
^ ^ \ ^
п = 83
п = 90
0,21±0,07*
Мономорфная левоЖЭ
0,11±0,03
0,53±0,06
0,62±0,08
Полиморфная левоЖЭ
Полиморфная правоЖЭ
1,61±0,13
1,69±0,09
^^^
После 48 ч1
I группа
п = 42
0,16±0,02*
0,87±0,16*
1,б5±0,07
II группа
п = 34
0,30±0,05**
0,91±0,18*
1,73±0,0б
Примечание: * - достоверность различия показателей у больных I и II
групп, # - в сравнении с исходными данными (при р < 0,05),' - больные, у ко­
торых регистрировалась ЖЭ.
го отдельно для лево- и правоЖЭ.
Поэтому стратификацию риска развития ЖЖА всем больным ОКС без
подъема сегмента ST, осложненным ЖЭ, показано проводить с первых часов
от начала заболевания с определением не только частоты, но и характера
ЖЭ с расчетом таких показателей, как НЛР ПДИкор. ЖЭ, ЛО ПДИкор. ЖЭ,
ИРРЖЖА.
Исходя из вышеизложенного можно заключить, что у больных ОКС без
подъема сегмента ST, осложненным ЖЭ, при выявлении очень высокого, вы­
сокого и среднего риска развития ЖЖА показано назначение амиодарона до­
полнительно к терапии основного заболевания, а при определении очень вы­
сокого риска- проведение, по возможности, реваскуляризации миокарда, при
наличии показаний после оценки проходимости коронарного русла.
Определение возможности использования дифференцированной ААТ для
предупреждения развития ЖЖА проводилось у 49 больных ОКС без подъема
сегмента ST, осложненным ЖЭ, в возрасте от 50 до 72 лет (в среднем 61,41
±1,28 года) с очень высоким и высоким риском развития ЖЖА. Критерием
включения явилось наличие хотя бы одного из прогностически неблагоприят­
ных предикторов (положительная прогностическая значимость > 50%), харак­
теризующих риск развития ЖЖА в первые 6-12 ч от начала заболевания, таких
как левоЖЭ, НЛР ПДИкор. ЖЭ < 10 мс/ПДИкор., ЛО ПДИкор. ЖЭ < 10 мс,
ИРРЖЖА < 0,5. Все больные с учетом основного заболевания были разделены
18
на две подгруппы: 20(40,82%) больных ИМ (IB подгруппа) и 29(59,18%) - НС
(ІІВ подгруппа). Всем больным IB и ИВ подгрупп в первые 6-12 ч от начала
заболевания (после первого обследования) дополнительно к терапии ОКС,
включающей бета-адреноблокаторы, назначался амиодарон. Группу сравнения
составили 65 больных ОКС без подъема сегмента ST, осложненным ЖЭ с
очень высоким риском или с развитием ЖЖА на госпитальном этапе, которым
проводилась терапия ОКС, включающая бета-адреноблокаторы, а при отсутст­
вии эффекта (на 3-4 сутки) или после купирования ЖТ или ФЖ - использовал­
ся амиодарон. С учетом основного заболевания все больные также были раз­
делены на две подгруппы: 29(44,62%) больных ИМ (ІБ подгруппа) и
36(55,38%) - НС (ІІБ подгруппа). Достоверного различия по полу, возрасту,
сопутствующим заболеваниям, частоте ранее перенесенного ИМ у больных IB
и ІІВ подгрупп в сравнении между собой и с подгруппами сравнения выявлено
не было, а также частоты ЖЭ между IB и ПВ подгруппой и ІБ и ІІБ подгруп­
пой выявлено не было. Кроме того, достоверного различия частоты выявления
ППЖ, QTd > 80 мс, SDNN < 15 мс, характера ЖЭ, НЛР ПДИкор. ЖЭ < 10
мс/ПДИкор., ЛО ПДИкор. < 10 мс, ИРРЖЖА < 0,5 ЖЭ, а также частоты выяв­
ления неустойчивой мономорфная и полиморфной ЖТ после первого обследо­
вания в первые 6-12 ч от начала заболевания у больных IB и ИВ подгрупп в
сравнении с ІБ и НБ подгруппами также выявлено не было.
Результаты исследования показали, что у больных IB и ПВ подгрупп в
сравнении с ІБ и НБ подгруппами с очень высоким риском развития ЖЖА на­
блюдалось уменьшение частоты развития ЖТ и/или ФЖ на 73,33% и 78,57%
соответственно в первые 96 ч от начала заболевания, с высоким риском - фа­
тальные желудочковые аритмии на госпитальном этапе у больных IB и ПВ
подгрупп не регистрировались. Достоверного различия частоты регистрации
летальных исходов как на госпитальном этапе, так и в течение 1 года после
перенесенного ОКС у больных IB и ІІВ подгрупп в сравнении с ІБ и ІІБ под­
группами выявлено не было.
ВЫВОДЫ
1. У больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, ос-
19
ложненным желудочковой экстрасистолией, развитие устойчивой желудочко­
вой тахикардии и фибрилляции желудочков на госпитальном этапе наблюда­
лись у 23,12% больных, причем в среднем у 70% из них эти аритмии регистри­
ровались в первые 96 ч от начала заболевания.
2. Прогностически неблагоприятными предикторами развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий (с прогностической значимостью > 50%) у
больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST является
наличие мономорфной левожелудочковой экстрасистолии, патологических
значений наклона линейной регрессии и/или линейного отклонения корриги­
рованного предэктопического интервала желудочковой экстрасистолии, ин­
декса риска развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий < 0,5, рассчи­
танных отдельно для лево- и правожелудочковой экстрасистолии.
3. Все больные острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST,
осложненным желудочковой экстрасистолией, при выявлении прогностически
неблагоприятных предикторов развития жизнеугрожающих желудочковых
аритмий, в зависимости от степени риска их развития могут быль распределе­
ны на группы очень высокого, высокого, среднего и низкого риска.
4. К группе очень высокого риска отнесены больные острым коронарным
синдромом без подъема сегмента ST, осложненным желудочковой экстрасис­
толией, с развитием жизнеурожающих желудочковых аритмий в первые 96 ч
от начала заболевания, высокого риска - на протяжении госпитального этапа
течения заболевания, начиная с 5 суток, среднего риска - в течение 1 года по­
сле перенесенного острого коронарного синдрома и низкого риска - отсутст­
вие развития этих аритмий как на госпитальном этапе, так и в течение 1 года
после перенесенного острого коронарного синдрома.
5. У больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST с
очень высоким и высоким риском развития жизнеугрожающих желудочковых
аритмий использование амиодарона дополнительно к терапии основного забо­
левания, начиная с первых 6-12 ч от его начала, позволило на госпитальном
этапе уменьшить возникновение этих аритмий в среднем на 90%.
20
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Все больные острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST,
осложненным желудочковой экстрасистолией, особенно при выявлении у них
очень высокого риска развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий,
должны находиться под постоянным мониторным электрокардиографическим
наблюдением в реанимации или блоке интенсивной терапии не менее 96 ч (4
суток) со стратификацией риска возникновения этих аритмий каждые 12-24 ч,
затем, при сохранении экстрасистолии, начиная с 5-7 суток - не реже 1 раза в
2-3 суток вплоть до выписки из стационара.
2. Развитие полиморфной желудочковой экстрасистолии, устойчивой по­
лиморфной право- и левожелудочковой тахикардии, мономорфной левожелудочковой тахикардии с частотой желудочковых сокращений > 170 в минуту у
больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в течение
первых 96 ч от начала заболевания характеризует ишемическую природу этих
аритмий, причем их развитие не имеет отрицательного прогностического зна­
чения на течение основного заболевания в течение 1 года после перенесенного
острого коронарного синдрома.
3. При развитии мономорфной левожелудочковой экстрасистолии, устой­
чивой левожелудочковой тахикардии с частотой желудочковых сокращений <
170 в минуту у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента
ST, особенно при рецидивировании левожелудочковой тахикардии, показано
проведение инвазивного электрофизиологического исследования для выявле­
ния хронического аритмогенного субстрата, так как восстановление коронар­
ного кровотока, проведенного после выписки из стационара, не предупреждает
развитие жизнеугрожающих желудочковых аритмий.
4. Для предупреждения жизнеугрожающих желудочковых аритмий на гос­
питальном этапе при выявлении очень высокого и высокого риска их развития
у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, ослож­
ненным желудочковой экстрасистолией, показано назначение дополнительно к
терапии основного заболевания амиодарона. При определении очень высокого
риска развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий показано проведе-
21
ние реваскуляризации миокарда, по возможности, в первые 96 ч от начала за­
болевания, при наличии показаний после проведения коронарной ангиогра­
фии.
5. При выявлении очень высокого риска развития жизнеугрожающих желу­
дочковых аритмий у больных острым коронарным синдромом без подъема
сегмента ST использование амиодарона дополнительно к терапии основного
заболевания показано на протяжении не менее 96 ч. В последующем, при от­
сутствии критериев, характеризующих высокий риск развития этих аритмий,
последующее его применение, с клинической точки зрения, нецелесообразно.
Основные работы, опубликованные по теме диссертации
1. Коновалова О.А. Способ прогнозирования развития риска внезапной
смерти у больных с лево- и правожелудочковои экстрасистолией / Олесин
А.И., Шабров А.В., Коновалова О.А., Козий А.В., Просяникова О.Н., Се­
менова Е.В. // Патент Российской Федерации № 2312591, опубликован
20.12.2007 г., Бюллетень изобретений № 35.
2. Коновалова О.А. Способ купирования регулярной формы трепета­
ния предсердий / Олесин А.И., Смолин З.Ю., Коновалова О.А., Козий А В.,
Литвиненко В.А., Шабров А.В. // Патент Российской Федерации №
2381006, опубликован 10.02.2010 г., Бюллетень изобретений № 4.
3. Коновалова О.А. Возможность использования турбулентности ритма
сердца лево- и правожелудочковои экстрасистолии в оценке риска внезапной
смерти у больных ИБС / Олесин А.И., Шабров А.В., Козий А.В., Коновалова
О.А., Семенова Е.В. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. № 6 . - С . 267-268.
4. Коновалова О.А. Клиническая оценка исследования предикторов внезап­
ной смерти у больных с желудочковой экстрасистолией коронарогенной и некоронарогенной патологией / Олесин А.И., Козий А.В., Коновалова О.А., Се­
менова Е.В. // Кардиология без границ: Тезисы Российского национального
конгресса кардиологов. - Москва, 2007. - С.145.
5. Коновалова О.А. Возможность прогнозирования развития жизнеугро­
жающих аритмий у больных острым коронарным синдромом / Олесин А.И.,
22
Коновалова О.А., Семенова Е.В. // Кардиостим-2008: тезисы международного
конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. СПб, 2008.-С. 65.
6. Коновалова О.А. Использование турбулентности ритма сердца в оценке
развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий у больных ишемической
болезнью сердца / Олесин А.И., Козий А.В., Семенова Е.В. // Кардиостим2008: тезисы международного конгресса по электростимуляции и клинической
электрофизилогии сердца. - СПб, 2008. - С.270.
7. Коновалова О.А. Клиническая оценка использования чреспищеводной электрокардиостимуляции для купирования впервые выявленного
трепетания предсердий I типа / Олесин А.И., Смолин З.Ю., Коновалова
О.А., Шабров А.В. // Терапевтический архив. - 2009. - № 9 - С. 37-41.
8. Коновалова О.А. Желудочковая экстрасистолия у больных острым
коронарным синдромом без подъема сегмента ST: оценка риска развития
жизнеугрожающих желудочковых аритмий (клинико-экспериментальное
исследование) / Олесин А.И., Коновалова О.А., Козий А.В., Семенова Е.В.,
Кухарчик Г.А., Шабров А.В. // Российский кардиологический журнал. 2009. - № 1-С. 24-30.
9. Коновалова О.А. Желудочковая экстрасистолия у больных острым коро­
нарным синдромом без подъема сегмента ST: оценка риска развития жизнеуг­
рожающих желудочковых аритмий / Олесин А.И., Козий А.В., Семенова Е.В.,
Уон Л.С., Кухарчик Г.А., Шабров А.В. // Кардиоваскулярная терапия и профи­
лактика. - 2009. - № 8(6), приложение I. - С. 261.
10. Коновалова О.А. Оценка развития жизнеугрожающих желудочковых
аритмий у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST,
осложненным желудочковой экстрасистолией: (клинико-экспериментальное
исследование) / Олесин А.И., Козий А.В., Коновалова О.А., Семенова Е.В.,
Шабров А.В. // Кардиостим-2010: тезисы международного конгресса по элек­
тростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. - СПб, 2010. - С.
40.
23
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ААТ - антиаритмическая терапия
ВСР - вариабельность сердечного ритма
ЖЖА - жизнеугрожающие желудочковые аритмии
ЖТ - желудочковая тахикардия
ЖЭ - желудочковая экстрасистолия
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМ - инфаркт миокарда
ЛевоЖЭ и правоЖЭ - левожелудочковая и правожелудочковая экстрасистолия
ЛевоЖТ и правоЖТ - левожелудочковая и правожелудочковая тахикардия
ЛО ПДИкор. ЖЭ - линейное отклонение предэктопического интервала желу­
дочковой экстрасистолии, корригированного по частоте желудочковых сокра­
щений
НС - нестабильная стенокардия
ОКС - острый коронарный синдром
НЛР ПДИкор. ЖЭ - наклон линейной регрессии предэктопического интервала
желудочковой экстрасистолии, корригированного по частоте желудочковых
сокращений
ППЖ - поздние потенциалы желудочков
ИРРЖЖА - индекс риска развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий
TCP - турбулентность сердечного ритма
ФЖ - фибрилляция желудочков
ЭКГ - электрокардиограмма
LAS-40 - длительность низкоамплитудных (менее 40 мкВ) сигналов терми­
нального комплекса QRS
QTd - дисперсия интервала QT
RMS-40 - среднеквадратическая амплитуда последних 40 мс фильтрованного
комплекса QRS
SDNN - среднеквадратическое отклонение интервалов RR
ТО и TS - начало (turbulence onset) и наклон (turbulence slope) турбулентности
сердечного ритма
Tot QRS - продолжительность фильтрованного комплекса QRS
Л Р № 020365
Подписано в печать 10.12.2010 г. Заказ №1774
Формат бумаги 60*84. Тираж 100 экз. усл. п.л. 1,0
Санкт-Петербургская государственная медицинская
академия им. И.И. Мечникова
Типография ООО «Каро»
Санкт-Петербург, Красногвардейская пл., д. 3
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа