close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

Лабораторна робота №2.1.;pdf

код для вставкиСкачать
6, 2002
Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»
УДК [616.36002.14:578.891]085
Лечение хронического гепатита С:
вчера, сегодня, завтра
И.Г. Никитин
(Российский государственный медицинский университет, Москва)
Лекция посвящена анализу современного состояния терапии хронического
гепатита С. Дана оценка комбинированному лечению αинтерфероном и риба
вирином. Особое внимание уделено пегилированным аналогам αинтерферо
на: рассмотрены химическое строение, результаты клинических исследований.
Упоминается новый препарат – левовращающий изомер рибавирина.
Ключевые слова: вирусный гепатит С, пегилированный αинтерферон,
рибавирин.
Х
ронический
гепатит С
может быть диагностирован у 0,5–2% населения Земли. Как утверждает
официальная медицинская статистика, достаточно уверенно
можно говорить о 4 млн человек в США и о 5 млн в Западной Европе.
В США и странах Европы
инфицирование вирусом гепатита С (HCV) ассоциировано
с 20% случаев острого гепатита,
70% – хронического гепатита,
65% – гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), 40% – цирроза
печени и 30% – трансплантации
печени.
Впечатляют и масштабы распространения HCV-инфекции:
частота вновь выявленных случаев в развитых странах HCV-инфекции – 1–5 на 100 000 населения. Предположительно истинная частота превышает указанные показатели в 5–8 раз.
Еще более печальная статистика выявления новых случаев
HCV-инфекции в странах бывшего социалистического лагеря,
особенно в России и Украине,
что связано с попаданием вируса в социально неблагоприятную среду наркоманов и лиц,
практикующих частую смену
половых партнеров и нетрадиционные сексуальные связи
(60–80 и даже более на 100 000
населения).
Естественное течение HCVинфекции изучено достаточно
подробно: после развития острого гепатита лишь незначительная часть инфицированных
может самостоятельно освободиться от вируса (15–18% пациентов). У большей же части инфицированных процесс приобретает черты хронического течения, которое, в свою очередь,
также бывает различным по
проявлениям клинико-биохимической и морфологической активности.
Приблизительно у половины
пациентов с хроническим течением HCV-инфекции диагностируется активная форма болезни, характеризующаяся стойкой
трансфераземией,
виремией,
морфологическими проявлениями активности гепатита.
Вместе с тем, очевидно, существует и другая категория пациентов с хронической HCV-инфекцией, у которых отмечаются
черты некоторой «доброкачественности» течения болезни: стабильно нормальный уровень активности аминотрансфераз, отсутствие признаков хронического паренхиматозного дефицита
печени, минимальные морфологические проявления активности процесса.
Приблизительно у 25–30%
пациентов с проявлениями активности болезни при хроническом ее течении за 1,5–3 десятилетия возможно формирование цирроза печени и/или ГЦК.
Можем ли мы считать в таком
случае хронический гепатит С
«доброкачественной» болезнью?
– Да, – ответим мы, наверное, если речь идет об относительно небольшом числе случаев болезни.
– Нет, – ответим мы, если
помнить об истинной частоте
распространения HCV-инфекции и темпах роста выявления
новых случаев болезни.
11
Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»
—ÊÁ. 1. –ÏÓ¬Ô¯˙Í ˘¯ÎÍÚÊÚÍ Ã Ë ¬ÈÈÛ¯˙: 2008 ˘. (Davis G.L. // Hepatology.
≠ 1998. ≠ Vol. 28, N 4, pt. 2. ≠ P. 390a), %
Подтверждением этому могут
являться данные G.L. Davis:
к 2008 г. число больных циррозом печени, ассоциированного с
HCV-инфекцией, в мире возрастет в среднем в 5,3 раза, ГЦК
– в 3 раза, смертных случаев,
связанных с декомпенсацией
заболеваний печени HCV-этиологии, – в 3 раза, в 1,6 раза
увеличится
необходимость
трансплантации печени (рис. 1).
Совершенно очевидно, что с
момента идентификации HCV
(и даже чуть ранее) как этиологического фактора большого
числа случаев хронического гепатита предпринимаются попытки поиска эффективной терапии
данной инфекции. Основную
«нишу» в арсенале средств терапии хронического гепатита С занимают α-интерфероны, опыт
применения которых насчитывает уже второй десяток лет.
Кто же из пациентов с хроническим гепатитом С может
быть отобран для лечения α-интерфероном? Сегодня ответы на
этот вопрос четко обозначены в
Парижском консенсусе Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), принятые в
1999 г. Согласно этому документу основные критерии для
отбора пациентов с хроническим гепатитом С должны быть
следующими:
– позитивные результаты исследований на наличие суммарных anti-HCV;
– позитивные результаты на
12
детекцию HCV RNA методом
полимеразной цепной реакции;
– повышенный уровень активности АлАТ;
– морфологически
подтвержденный активный гепатит.
Перед лечением целесообразно определить генотип HCV и
уровень вирусной нагрузки.
Применение α-интерферонов в
дозе 3 MЕ через день на протяжении 12 мес у данной категории пациентов обычно сопровождалось стабильным ответом
на терапию не более чем у 25%
всех пролеченных. Еще более
низкие показатели эффективности лечения отмечались у пациентов с 1b генотипом HCV и
высокой вирусной нагрузкой, а
также у пациентов с циррозом
печени – 8–12%.
Конечно же, данная ситуация не могла устраивать ни
пациентов, ни врачей, принимающих решение об этиопатогенетической терапии α-интерфероном. К большому сожалению,
ни ежедневный режим введения
α-интерферона, ни введение его
в значительно больших чем
3 MЕ дозах, не повлияли существенно на повышение частоты
доказанного ответа у пациентов
с хроническим гепатитом С.
Выход из данной ситуации,
казалось, появился с включением
в схему лечения больных хроническим гепатитом С нуклеозидного аналога аденозина – рибавирина (торговое название –
«Ребетол»). Комбинированное
6, 2002
лечение с использованием α-интерферона и рибавирина у пациентов с хроническим гепатитом
С фактически позволило удвоить частоту доказанного ответа
на лечение в общей категории –
до 40–45% и, что особенно важно, улучшить результаты лечения у так называемой «трудной
категории»: частота доказанного
ответа у пациентов с применением α-интерферона и рибавирина
у больных циррозом и с 1b генотипом HCV, высокой виремией
достигла 25%.
Однако применение данной
схемы было сопряжено и с некоторым увеличением частоты
побочных эффектов, а значит, с
ужесточением критериев отбора
пациентов на лечение.
Так, например, при назначении комбинированного режима
лечения пациентам с хроническим гепатитом С, включающим
помимо α-интерферона рибавирин, следует тщательно оценивать соматический статус: не
подлежат лечению в данном режиме больные с исходно низкими показателями гемоглобина и
эритроцитов, тяжелыми болезнями
сердечно-сосудистой
системы, панкреатитом, патологией сетчатки, бронхообструктивным синдромом, проявлениями энцефалопатии различного
генеза, судорожным синдромом
в анамнезе, а также лица, не достигшие 18 летнего возраста.
Сегодня комбинированное
лечение α-интерфероном и рибавирином пациентов с хроническим гепатитом С рассматривается как «золотой» стандарт,
особенно больных с высокой
степенью фиброза, обнаруживаемого при пункционной биопсии
печени, высокими показателями
виремии и 1b генотипом HCV.
Данный подход в недавнем
прошлом был подтвержден и
серьезными фармакоэкономическими исследованиями: совершенно очевидно, что проведение монотерапии α-интерфероном пациентов «трудной категории» практически наверняка
окажется неэффективным, и
6, 2002
Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»
—ÊÁ. 2. ŒÁÚÓı¸Ê˘¯ Ú¯ÏÍίËÚʸ¯ÁˆÊ¯ ˆÓ˝˚¯˝ÚÏÍ˚ÊÊ Ê˝Ú¯Ï¯ÏÓ˝ÓË (À…‚),
ί˘ÊÔÊÏÓËÍ˝˝˜‰ ÏÍÙÔʸ˝˜˙Ê ˙ÓÔ¯ˆÈÔÍ˙Ê –úfi
тогда все равно придется возвращаться к схеме комбинированного лечения, в то время как
значительные средства уже были потрачены на практически
бессмысленную программу монотерапии.
Казалось бы, что улучшить
еще что-либо в схеме лечения
хронического гепатита С было
уже невозможно: применение
дополнительных средств лечения (урсодезоксихолевая кислота, антиоксиданты, ацетилцистеин и др.) при солидных многоцентровых исследованиях не
влияло существенно на степень
виремии, хотя у части пациентов и отмечались лучшие результаты с точки зрения меньших темпов прогрессирования
фиброза (показано пока только
в отдельных исследованиях и
только в отношении возможности дополнительного применения
уросодезоксихолевой кислоты).
В связи с этим перед клиницистами и фармакологами встал
закономерный вопрос: если на
сегодня
исчерпан
арсенал
средств, существенно влияющих
на биологию HCV, то, по-види-
мому, целесообразно качественно изменить уже существующий
набор противовирусной терапии
HCV таким образом, чтобы частота ответа на лечение была бы
еще выше.
Результатом такого подхода
стало появление пегилированных аналогов α-интерферона и
левовращающего изомера рибавирина. В отношении последнего препарата (левоверин) еще
только начинаются широкомасштабные исследования по оценке токсичности, частоты побочных эффектов и профилю безопасности. Результаты же клинических испытаний пегилированных α-интерферонов завершены, и мы можем констатировать
качественно новую ситуацию в
лечении хронического гепатита
С, некий прорыв, который стал
возможен при использовании
данного класса фармакологических препаратов.
Что такое пегилирование?
Это биологическая технология,
когда с помощью присоединения молекул полиэтиленгликоля (ПЭГ) формируется качественно новое соединение с сохранением всех свойств первичного
биологически активного вещества, период полужизни, а значит, и биологические действия
которого значительно продолжительнее, чем у непегилированного аналога.
На самом деле опыт применения данной технологии насчитывает уже более 15 лет. Первые продукты технологии пегилирования были одобрены Федеральным агентством по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA) в
США еще в начале 80-х годов
прошлого века. Это были продукты косметологии, с помощью
которых создавались и продолжают создаваться различные
увлажняющие косметические
средства: кремы-гидратанты, гели-гидратанты и др.
Здесь использована одна
очень важная особенность технологии пегилирования – способность удерживать влагу пу-
13
Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»
—ÊÁ. 3. ú¯ˆÚÊË˝ÓÁÚÒ Î¯˘ÍÁÊÁÍÆ Ë ÁÏÍË˝¯˝ÊÊ Á Ê˝˜˙Ê Ï¯≈Ê˙Í˙Ê Ô¯¸¯˝Ê˛: ÁÚÓıˆÊı ÓÚË¯Ú ÎÏÊ ˙Ó˝ÓÚ¯ÏÍÎÊÊ
(Lindsay K. et al. // Hepatology. ≠ 2001. ≠ Vol. 34, N 2.
≠ P. 395≠403; Zeuzem S. et al. // New Engl. J. Med. ≠
2000. ≠ Vol. 343. ≠ P. 1666≠1672)
тем ковалетного связывания молекулой ПЭГ сразу нескольких
молекул воды. Таким образом
вокруг биологически активной
субстанции формируется так называемый эффект water cloud
– эффект водного облака, а
это, в свою очередь, способствует значительному повышению
биологической доступности нативной молекулы.
Появление пегилированных
модификаций α-интерферона
становится вполне логичным,
6, 2002
—ÊÁ. 4. ú¯ˆÚÊË˝ÓÁÚÒ Î¯˘ÍÁÊÁÍÆ Ë Ô¯¸¯˝ÊÊ ´ÚÏÈ˝Óıª
ˆÍÚ¯˘ÓÏÊÊ ÎÍ˚ʯ˝ÚÓË Á 1b-˘¯˝ÓÚÊÎÓ˙ HCV ÎÏÊ ˙Ó˝ÓÚ¯ÏÍÎÊÊ (Lindsay K. et al. // Hepatology. ≠ 2001. ≠ Vol.
34, N 2. ≠ P. 395≠403; Zeuzem S. et al. // New Engl. J.
Med. ≠ Vol. 343. ≠ P. 1666≠1672)
если обратиться к фармакокинетике его нативной молекулы
(рис. 2). Очевидно, что использование нативного α-интерферона
характеризуется
коротким периодом его полужизни, а это значит, что неизбежны существенные перепады
уровня его концентрации в сыворотке крови.
Данное обстоятельство, как
полагают, негативно сказывается
на результатах лечения: формируются такие временные проме-
жутки, когда концентрация αинтерферона в сыворотке крови
такова, что невозможно реализовать его основные биологические
(прежде всего противовирусные
и антифибротические) эффекты.
Присоединение же молекулы
ПЭГ к α-интерферону позволило
не только значительно повысить
его эффективность, но и улучшить качество жизни пациентов,
получающих данный препарат.
Достигнуто это путем реализации следующих положений:
—ÊÁ. 5. –¯˘ÍÁÊÁÆ: ϯÙÈÔÒÚÍÚ˜ Ô¯¸¯˝Ê˛ ËÁ¯‰ ˆÍÚ¯˘ÓÏÊı ÎÍ˚ʯ˝ÚÓË (DiBiscieglie A. et al.
// Hepatology. ≠ 2001. ≠ Vol. 34. ≠ P. S143)
14
6, 2002
Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»
—ÊÁ. 6. –¯˘ÍÁÊÁÆ: ϯÙÈÔÒÚÍÚ˜ Ô¯¸¯˝Ê˛ ÎÍ˚ʯ˝ÚÓË Á HCV-˚ÊÏÏÓÙÓ˙ ί¸¯˝Ê
(Heathcote E.J. et al. // New Engl. J. Med. ≠ 2000. ≠ Vol. 343. ≠
P. 1673≠1680; Fried et al. // DDW. ≠ 2001. ≠ Abstract)
– значительного увеличения
периода полужизни;
– существенного увеличения
биодоступности при сохранении
относительно небольшого объема распределения;
– снижения иммуногенных
свойств.
Сегодня на рынке представлены два коммерческих аналога
α-интерферонов:
1) PegIntron® (пегинтрон) –
фирмы «Shering-Plough»;
2) Pegasys® (пегасис) – фирмы «F. Hoffmann-La Roche».
Первый препарат представляет собой молекулу интерфе-
рона альфа-2b, соединенную с
молекулой ПЭГ молекулярной
массой 12 kDa, второй – молекулу интерферона альфа-2а, соединенную с молекулой ПЭГ
молекулярной массой 40 kDa.
Кроме того, соединения отличаются еще и характером связи ПЭГ с нативной молекулой:
в пегинтроне ПЭГ присоединен
к нативной молекуле посредством карбоксильной связи в положении гистидина, в пегасисе
– посредством амидной в положении лейцина. Амидная связь
является значительно более
прочной, чем карбоксильная.
—ÊÁ. 7. –¯˘ÊÔÊÏÓËÍ˝˝˜¯ Ê˝Ú¯Ï¯ÏÓ˝˜: ÎÓ¬Ó¸˝˜¯ ù¯ˆÚ˜ (Ë ÁÏÍË˝¯˝ÊÊ Á
ϯ¬¯ÚÏÓ˝Ó˙), % (Fried et al. // DDW. ≠ 2001; Manns et al. AASLD. ≠ 2000)
Благодаря этому молекула пегасиса не только более устойчива
к воздействию пептидаз, но и
позволяет использовать препарат в жидкой форме, готовой к
применению.
Следует сразу же подчеркнуть, что специальных исследований, сравнивающих эффективность пегинтрона и пегасиса
у пациентов с хроническим гепатитом С не проводилось. Однако имеющиеся данные клинических исследований с использованием как одного, так и другого препарата позволяют отдать некоторое предпочтение
пегасису как по противовирусному эффекту, так и в отношении качества жизни пациентов,
получающих лечение с использованием этих препаратов.
Использование пегасиса в
режиме монотерапии при хроническом гепатите С позволяет
добиться стойкого ответа в среднем в 39% случаев, в то время
как применение пегинтрона – в
25% (рис. 3).
Таким образом, использование пегасиса в режиме монотерапии дает наилучший результат терапии хронического гепатита С. Еще более разительные
результаты лечения в режиме
монотерапии
отмечаются
у
«трудной» категории пациентов:
использование только пегасиса
оказывается
эффективным
практически у трети пациентов,
в то время как назначение
пегинтрона в аналогичном режиме – только в 14% случаев
(рис. 4).
Интересны исследования эффективности пегилированных
α-интерферонов в сочетании с
рибавирином, представленные
А.Di Bisciegli и соавт. Согласно
приведенным авторами данным,
у пациентов с не 1b генотипом
HCV результаты такой терапии
существенно не отличаются как
при использовании пегинтрона,
так и при применении пегасиса:
75 и 76% частоты стойкого ответа соответственно. Однако, когда анализируются группы пациентов с 1b генотипом HCV, ре-
15
Материалы VII Российской конференции «Гепатология сегодня»
—ÊÁ. 8. ¤Í¸¯ÁÚËÓ ≈ÊÙ˝Ê: ÁÈ˙˙ÍÏ˝˜ı ¬ÍÔÔ ÂÊÙʸ¯ÁˆÊ‰ ˆÓ˙ÎÓ˝¯˝ÚÓË (SF-36)
зультаты использования пегинтрона и пегасиса существенно
различаются: 30 и 41% частоты
доказанного ответа соответственно (рис. 5).
Представленные данные демонстрирует предпочтительность
использования пегасиса у пациентов с 1b генотипом HCV в режиме комбинированного лечения. У
пациентов с циррозом печени использование пегасиса в режиме
комбинированного лечения позволило также добиться значительного повышения частоты доказанного ответа до 43% (рис. 6).
Анализируя частоту побочных эффектов (рис. 7) пегилированных α-интерферонов по
данным имеющейся литературы, можно констатировать, что
наименьшая их частота отмечается при использовании пегасиса. Еще одно важное обстоятельство, на которое хотелось
обратить внимание – существенное улучшение качества
жизни при использовании пегасиса по сравнению с таковым
при применении нативного интерферона альфа-2а (рис. 8).
Это чрезвычайно важное
6, 2002
преимущество достигается собственно особенностями фармакодинамики и фармакокинетики
препарата: он хорошо переносится, нет необходимости подбора его дозы в зависимости от
массы тела пациента (в отличие
от пегинтрона), вводится один
раз в неделю и представлен готовой жидкой лекарственной
формой, не требующей предварительной подготовки для использования (в отличие от пегинтрона).
Таким образом, появление и
использование пегилированных
препаратов α-интерферона в
комбинированном режиме лечения пациентов с хроническим
гепатитом С позволяет говорить о новом «золотом» стандарте в терапии данной категории пациентов, а имеющиеся
результаты лечения с использованием данной группы препаратов вселяют определенный
оптимизм. При этом, однако,
необходимо понимать, сколь
тщательно должны отбираться
пациенты для такого лечения,
ибо от правильного решения
врача «лечить или не лечить?»
во многом зависят и результаты терапии, и качество жизни
пациента, получающего подобного рода терапию.
Treatment of chronic hepatitis С: yesterday, today
and tomorrow
Nikitin I.G.
The lecture is devoted to analysis of the stateofart of chronic hepatitis C the
rapy. The evaluation of combined treatment by an αinterferon and ribavirin is
given. The special attention is driven to pegilated clones of αinterferon: chemical
composition and results of clinical researches are considered. The new medication
– laevogyratory racemate of ribavirin is mentioned.
Key words: viral hepatitis C, pegilated αinterferon, ribavirin.
16
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа