close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

...проблемы и мониторинг биоразнообразия особо;pdf

код для вставкиСкачать
УДК 615.31:547.03
и.Ф. БеЛеНи×еÂ1, Ю.а. ÂОЛ×иК1, Л.и. КУ×еРеНКО1, е.а. НаÃОРНая2,
Н.Â. ПаРНЮК1, и.а. ÌазУР1, Н.а. аÂРаÌеНКО1, е.а. ПОРТНая1
1
запороæскиé государственныé медицинскиé университет
2
НПО “Фарматрон”
Исследование β-адреноблокирующей активности
в ряду производных 1-алкил (карбоксиалкил)-4илиденамино-1,2,4-триазолия
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и гипертоническая болезнь
(ГБ) – наиболее распространенные заболевания сердечно-сосудистой
системы. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в их лечении, они по-прежнему остаются наиболее частыми причинами потери
трудоспособности и смертности больных [1, 2].
Терапия больных с ИБС и артериальной гипертензией (АГ) – важная
проблема кардиологии. Это объясняется тем, что в настоящий период
сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной
смерти населения стран Евросоюза, СНГ, Северной Америки. В 2009 г.,
по данным Всемирной организации здравоохранения, показатель смертности от ССЗ превышал другие причины смерти в четыре и более раз.
Необходимость ôармакологического лечения больных с ИБС, особенно
© Беленичев И.Ф., Волчик Ю.А., Кучеренко Л.И. и др., 2014
Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія, 2014, № 3
25
в сочетании с артериальной гипертензией, сегодня не вызывает сомнений. Современные антигипертензивные препараты позволяют избежать
полипрагмазии и тем самым создать условия для длительной терапии
без нежелательных эôôектов. β-адреноблокаторы – класс антиишемических средств, который не только оказывает положительное влияние
на симптомы болезни, но и улучшает прогноз при ИБС; так, у больных, перенесших инôаркт миокарда, селективные β-адреноблокаторы
без внутренней симпатомиметической активности снижают смертность
на 25…30% [4, 5].
Антигипертензивная терапия, основанная на применении β-адреноблокаторов, является надежным способом снижения заболеваемости и
смертности от ССЗ; именно поэтому в настоящий момент эту группу
препаратов в первую очередь рекомендуют для лечения АГ [7]. Сегодня
известны и активно используются более 20 различных препаратов этой
группы [9, 11]. Однако у современных β-адреноблокаторов выявлены
серьезные побочные эôôекты (со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой
системы, метаболизма углеводов, липидов и т.д.), недостаточно работ,
достоверно оценивающих их влияние на клиническое течение инôаркта
миокарда [14, 15]. Следовательно, дальнейшее создание высокоэôôективных β-адреноблокаторов является актуальной задачей современной
ôармакологии. Особо интересен для ôармакологов, химиков и специалистов в области Drug-Desing в качестве молекулы-мишени для создания
высокоэôôективных антиангинальных лекарственных средств с β-адреноблокирующим механизмом – 1,2,4-триазол. В ряду S-замещенных
1,2,4-триазола-5-тионов было отобрано соединение морôолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат с высокой антиоксидантной и противоишемической активностью, ставшее впоследствии широко применяемым
метаболитотропным кардиопротектором “Тиотриазолин” [3, 8, 13].
Основываясь на результатах анализа “структура–действие” современных антиангинальных препаратов (β-адреноблокаторы, блокаторы
кальциевых каналов, активаторы калиевых каналов и т.д.), мы теоретически обосновали и выбрали направление по созданию антиангинальных средств. Оно заключается в химической модиôикации 1 и
4 положения молекулы 1,2,4-триазола путем введения структурных
ôрагментов наиболее активных антиангинальных препаратов и структур, имитирующих сайты адренергических рецепторов, и получения
бромидов 1-карбоксиалкил-4-илиденамино-1,2,4-триазолия и бромидов
1-алкил-4-илиденамино-1,2,4-триазолия. Цель настоящей работы – поиск веществ с кардиопротективной активностью среди производных
бромидов 1-карбоксиалкил-4-илиденамино-1,2,4-триазолия и бромидов
1-алкил-4-илиденамино-1,2,4-триазолия.
Материалы и методы исследования. На каôедре ôармацевтической химии под руководством проôессора И.А. Мазура проводятся
систематические исследования по поиску биологически активных
соединений среди N- и S-замещенных 1,2,4-триазола и созданию на
их основе лекарственных препаратов. В данной работе исследовали
кардиопротективную активность 12 соединений производных бромидов 1-карбоксиалкил-4-илиденамино-1,2,4-триазолия и бромидов
1-алкил-4-илиденамино-1,2,4-триазолия. Вещества синтезированы на
каôедре ôармацевтической химии ЗГМУ под руководством проô. И. А.
Мазура. Экспериментальную часть проводили на 518 белых беспородных крысах- самцах массой 120…130г, и 48 спонтанно гипертензивных
крысах-самках (SHR) массой 180…200 г, полученных из питомника
Института ôармакологии и токсикологии АМН Украины.
Длительность карантина (акклиматизационного периода) для всех
животных составляла 14 дней. В течение карантина проводили ежедневный осмотр каждого животного (поведение и общее состояние), дважды
в день животных наблюдали в клетках (заболеваемость и смертность).
26
Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія, 2014, № 3
Перед началом исследования животные, отвечающие критериям включения в эксперимент, были распределены на группы с помощью метода рандомизации. Животные, не соответствующие критериям, были
исключены из исследования в течение карантина. Экспериментальных
животных содержали на стандартном рационе, в обычных условиях
вивария. Определение острой токсичности исследуемых соединений проводили по методу Кербера. Для установления среднесмертельной дозы
(ЛД50) исследуемого соединения eго вводили внутрибрюшинно в виде
водного раствора, однократно пяти группам лабораторных животных
(беспородные белые крысы), по 6 особей в каждой. Вводили несколько
доз, включая дозу, не вызывающую гибели ни одного животного, и дозу,
вызывающую гибель всех животных в группе [6]. β-адреноблокирующую активность соединений изучали по уменьшению числа сердечных
сокращений (ЧСС) у крыс, которым предварительно за 30 мин до назначения изучаемых соединений вводили изадрин (200 мг/кг, внутрибрюшинно) [12]. Исследуемые соединения вводили в дозе 1/100 ЛД50
внутрибрюшинно, реôеренс-препарат метопролол по такой же схеме в
дозе 10 мг/кг. У животных регистрировалась ЭКГ путем накладывания на конечности игольчатых электродов по общепринятой схеме в
стандартных отведениях под тиопенталнатриевым наркозом (40 мг/кг)
[12]. Анализ ЭКГ проводили с помощью компьютерного анализатора
CardioCom-2000plus (ÕАИ-медика, Украина). Антигипертензивный
эôôект оценивали в течение одного часа после введения исследуемых
соединений крысам со спонтанной артериальной гипертензией (SHR)
под тиопенталнатриевым наркозом (40 мг/кг) на приборе HP VIRICUA
Component Monitoring System Hewlet Packard (Германия).
Анализ нормальности распределения оценивали по критериям Колмогорова–Смирнова (D) и Lilliefors, а также Shapiro-Wilk (W), которому
отдавали предпочтение. Данные представлены в виде среднего и стандартной ошибки репрезентативности выборочного среднего значения.
В случае распределения, отличающегося от нормального, или анализа
порядковых переменных использовали U-критерий Mann-Whitney для
двух несвязанных выборок, для большего числа выборок – критерий
Kruskal-Wallis H с дальнейшим сравнением по Games-Howell. Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета
лицензионной программы “STATISTICA® for Windows 6.0” (StatSoft
Inc., № AXXR712D833214FAN5), а также “SPSS 16.0”, “Microsoft
Excel 2003”. Отдельные статистические процедуры и алгоритмы реализованы в виде специально написанных макросов в соответствующих
программах. Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты исследований и их обсуждение. Результаты исследования острой токсичности свидетельствуют, что значения ЛД50 производных 1-алкил-, 1-(1-карбоксиалкил)-4-бензилиденамино-1,2,4-триазолия
бромида при внутрибрюшинном их введении белым беспородным крысам находятся в пределах 29,5…290 мг/кг, и с учетом этого данные
соединения относятся к классу умеренно- (III класс токсичности) и
малотоксичных (IV класс токсичности) (табл. 1, 2). Значение ЛД50
в этом ряду зависит от длины алкильного радикала в положении 1
гетероцикла 1,2,4-триазола от характера заместителя в п-положении
бензилиденамина в положении 4. Например, введение метоксигруппы в п-положение бензилиденаминового остатка или протона снижает токсичность (МТ, ЖЕ-81, ЖЕ-110), а введение диметиламиновой
группы или хлора приводит к ее повышению.
Увеличение количества углеродных атомов в алкильном заместителе
от 7 до 9 способствует умеренному снижению токсичности соединений
(АЕ-345, АЕ-341, АЕ-347), а увеличение углеродных атомов в 1-карбоксиалкильном остатке – ее повышению.
27
Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія, 2014, № 3
Та б л иц а 1
Структура бромидов 1-карбоксиалкил-4-илиденамино-1,2,4-триазолия
Шифр
ЛД50, мг/кг
R
R1
ЖЕ-86
95 ± 17,3
CH2-CH2–CH2-COOH
N(CH3)2
ЖЕ-110
112 ± 22,1
CH-C4H9–CH-COOH
N(CH3)2
ЖЕ-91
115 ± 12,8
CH2–CH2-COOH
N(CH3)2
ЖЕ-81
134,5 ± 15,6
CH2-CH2–CH2-COOH
OCH3
ЖЕ-79
280,6 ± 26,3
CH2-CH2–CH2-COOH
Н
ЖЕ-87
86,7 ± 17,8
CH3-CH-CH2-COOH
Cl
Та б л иц а 2
Структура бромидов 1-алкил-4-илиденамино-1,2,4-триазолия
Шифр
ЛД50, мг/кг
R
АЕ-341
130 ± 20
(CH2)7CH3
АЕ-401
165 ± 15
С6Н6C2H4
АЕ-345
29,5 ± 4,2
(CH2)6CH3
АЕ-347
129 ± 31
(CH2)8CH3
АЕ-280
155 ± 27
(CH2)6CH3
МТ
295 ± 47
С6Н6C2H4
R1
Н
Введение экспериментальным животным соединений производных
4-амино-1,2,4-триазола в дозе 1/100 ЛД50 на ôоне изадриновой “нагрузки” приводило в различной степени выраженности к отрицательному хронотропному эôôекту, о котором свидетельствовало снижение
ЧСС (табл. 3). Например, среди 12 соединений производных бромидов
28
Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія, 2014, № 3
1-алкил-4-илиденамино-1,2,4-триазолия и бромидов 1-карбоксиалкил-4илиденамино-1,2,4-триазолия у 7 веществ был выявлен отрицательный
хронотропный эôôект, присущий β-адреноблокаторам. Причем, соединения с шиôром МТ, АЕ-401, ЖЕ-81 превосходят по эôôективности
метопролол по уменьшению ЧСС (р<0,05). Соединения с шиôрами ЖЕ79 и АЕ-341 были сопоставимы с реôеренспрепаратом по величинам
показателей кардиопротекции. Исследованные соединения по своей
структуре отличаются характером заместителя в 1 и 4 положениях
1,2,4-триазола.
Та б л иц а 3
β-адреноблокирующая активность в ряду производных 1-алкил-(1-карбоксиалкил)4-бензилиденамино-1,2,4-триазолия бромида
Соединение
Интакт
ЧСС, уд/мин
% изменений по отношению
к контролю
302,4 ± 15,9
–
Изадрин (контроль)
433,0 ± 19,2
–
Метопролол
369,5 ± 21,2*
–14,6%
АЕ-347
420,4 ± 38,0
–2,9%
АЕ-401
327,0 ± 24,4*
–24,5%
АЕ-345
418,4 ± 47,0
–3,4%
АЕ-341
375,4 ± 13,4
–13,3%
АЕ-280
437,1 ± 39,4
1
0
МТ
305,0 ± 17,4*
–29,5%
ЖЕ-81
1
331,1 ± 21,3*
–23,5%
ЖЕ-86
381,7 ± 15,6*
–11,8%
ЖЕ-87
370,4 ± 20,2*
–14,5%
ЖЕ-91
410,7 ± 42,4
–5,1%
ЖЕ-110
422,4 ± 30,2
0
ЖЕ-79
371,7 ± 23,0*
–14,1%
1
П р и м е ч а н и я: * – p<0,05, достоверность различий по сравнению с показателями группы контроля; 1 – p<0,05, достоверность различий по сравнению с показателями группы, получавшей
метопролол.
При сопоставлении уровня β-адреноблокирующей активности соединений с характером радикала в положении 1 проявляется четкая
зависимость “структура–действие”. Так, у соединений МТ, ЖЕ-81,
АЕ-401, ЖЕ-79, ЖЕ-86, ЖЕ-87, АЕ-341, имеющих в этом положении углеводородную цепочку с четным количеством атомов углерода,
проявляются β-адреноблокирующие свойства. Вещества с нечетным
(АЕ-345, АЕ-347, ЖЕ-91, АЕ-280, ЖЕ-110) количеством атомов не
проявляют β-адреноблокирующего действия. Обращает на себя внимание и тот ôакт, что жирноароматический β-ôенилэтильный радикал
в положении 1 гетероцикла 1,2,4-триазола (АЕ-401) определяет более
выраженный β-адреноблокирующий эôôект, нежели бензелиденаминовый радикал в положении 4. Данное наблюдение подтверждается
примером соединения МТ, у которого на ôоне свободной аминогруппы
в положении 4 и наличия в положении 1 1,2,4-триазола проявляется
более высокая β-адреноблокирующая активность, чем у соединения
АЕ-401. Модиôикация соединений путем замены радикала в положении 4 1,2,4-триазолового азагетероцикла также влияет на их β-адреноблокирующее действие, но в меньшей степени. Так, введение в параположение бензольного ядра заместителя диметиламинной группы
(ЖЕ-86) или хлора (ЖЕ-87) практически не оказывает достоверного
29
Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія, 2014, № 3
влияния на значение β-адреноблокирующей активности у изучаемых
соединений. Введение в это положение метоксигруппы (ЖЕ-81) приводит к повышению искомой активности. Сравнительная оценка кардиопротекторных и ôизико-химических свойств соединений данного
ряда выявляет наибольшую перспективность соединения по рабочим
шиôрам МТ (1-(β-ôенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия бромид). С целью
подтверждения β-адреноблокирующего действия соединения МТ мы
решили провести исследование его антигипертензивного действия на
крысах линии SHR в различных дозах.
В контрольной группе крыс со спонтанной артериальной гипертензией не отмечено изменение АД в начале эксперимента и через 1 час
(табл. 4). Достоверно не изменяется АД также во II и III группе крыс,
которым вводили МТ в дозах 1/100 ЛД50 и 1/50 ЛД50. МТ в дозе 1/30
ЛД50 достоверно снижал АД животных на 8%, а в дозе 1/15 ЛД50 – на
20%. Однократное введение метопролола в дозе 10 мг/кг не оказывало
антигипертензивного действия.
Та б л иц а 4
Влияние МТ и референспрепарата на АД крыс со спонтанной артериальной
гипертензией при однократном введении препаратов
Артериальное давление, мм. рт. ст.
Экспериментальные группы
Начало эксперимента
Через 1 час после
введения препарата
Интактные (нормотензивные крысы)
(n=8)
105,4±5,4
105±5,11
Крысы со спонтанной артериальной
гипертензией (контроль) (n=8)
159±1,9*
161±1,1*
Крысы со спонтанной артериальной гипертензией + МТ (1/100 ЛД50)
(n=8)
163±1,0
162±1,9
Крысы со спонтанной артериальной
гипертензией + гипертрил
(1/50 ЛД50) (n=8)
160±1,3
157±1,3
Крысы со спонтанной артериальной
гипертензией + гипертрил
(1/30 ЛД50) (n=8)
159±1,9
146±1,2*
Крысы со спонтанной артериальной
гипертензией + гипертрил
(1/15 ЛД50) (n=8)
162±1,3
130±1,0*
Крысы со спонтанной артериальной
гипертензией, которым вводили
метопролол (10 мг/кг) (n=8)
161±1,5
156±1,2
П р и м е ч а н и е: * – p<0,05 по сравнению с исходными значениями.
Таким образом, полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что соединение МТ (1-(β-ôенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия
бромид) обладает выраженным β-адреноблокирующим и антигипертензивным действием [10].
Выводы. В результате проведенных исследований было установлено,
что изучаемые соединения производные бромидов 1-алкил (карбоксиалкил)-4-илиденамино-1,2,4-триазолия относятся к III и IV классу токсичности, так как их ЛД50 при внутрибрюшинном введении находится в
пределах 29,5…290 мг/кг.
Значение ЛД50 в ряду бромидов 1-алкил (карбоксиалкил)-4-илиденамино-1,2,4-триазолия зависит от длины алкильного радикала в положении 1 молекулы 1,2,4-триазола и характера заместителя в п-положении бензилиденамина в положении 4: введение метоксигруппы или
30
Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія, 2014, № 3
протона в п-положение бензилиденамина снижает токсичность, а введение диметиламиновой группы или хлора приводит к ее повышению.
Из 12 соединений бромидов 1-алкил (карбоксиалкил)-4-илиденамино-1,2,4-триазолия, вводимых в дозе 1/100 ЛД50 животным с
предварительным введением адреномиметика изадрина, 7 проявляют
β-адреноблокирующую активность, направленную на уменьшение ЧСС.
β-адреноблокирующая активность в ряду бромидов 1-алкил (карбоксиалкил)-4-илиденамино-1,2,4-триазолия зависит от характера заместителей
в положении 1 (β-ôенилэтил, карбоксипропил, октил) и положении 4
(амино-, п-метоксибензилиденамино-группы).
Соединения АЕ-401, ЖЕ-81 и, особенно МТ, по степени снижения
ЧСС у животных с изадриновой “нарузкой” достоверно превосходят
терапевтическую эôôективность метопролола.
Соединение МТ, проявляющее наибольшее отрицательное хронотропное действие в условиях изадриновой “нарузки”, оказывает достоверное антигипертензивное действие в дозах 1/30 и 1/15 ЛД50 и по силе
означенного действия превосходит эôôект метопролола
Рекомендовано до друку комісією з біоетики
сПИсОК лИТеРАТУРы
1. агеев Ф.Т. Диастолическая дисôункция как проявление ремоделирования сердца
/ Ф.Т. Агеев, А.Г. Овчинников // Сердечная недостаточность. – 2011. – Т. 3, № 4
(14). – С. 190–195 (Ageev F. Diastolic dysfunction as manifestation of heart remodeling
/ F. Ageev, A. Ovchynnykov // Serdechnaia nedostatochnost. – 2011. – Vol. 3, № 4 (14).
– P. 190–195). 2. Барабаш О.Л. Влияние бета-блокаторов на уровень артериального
давления, периоперационные осложнения и длительность госпитализации у пациентов
с промежуточным риском сердечно-сосудистых осложнений при плановой холецистэктомии: открытое сравнительное рандомизированное исследование / О.Л. Барабаш,
Р.В. Репникова, Т.В. Шоôорусь, О.И. Голоôаева // Рац. ôармакотерапия в кардиологии. – 2010. – № 6(5). – С. 667–672 (Barabash O. The influence of beta-blockers on
arterial pressure level, perioperative complications and hospitalization duration in patients
with intermediate risk of cardiovascular complications in planned cholecystectomy. Open
comparative randomized study / O. Barabash, R. Repnikova, T. Shoforus, O. Golofaeva
// Ratsyonalnaia farmakoterapyia v kardyolohii. – 2010. – №. 6(5). – P. 667–672). 3.
Беленичев и.Ф. “Фармакология” / И.Ф. Беленичев, И.А. Мазур, Л.И. Кучеренко. –
Новосибирск: СибАК, 2013. – 194 с. (Belenichev I. Pharmacology: collective scientific
monography / I. Belenichev, I. Mazur, L. Kucherenko. – Novosibirsk: SibAK., 2013. – 194
p.). 4. Журбина е.с. Бета-адреноблокаторы – возможности оптимизации терапии хронической сердечной недостаточности в амбулаторных условиях / Е.С. Журбина, Ф.Т.
Агеев // Лечащий врач. – 2013. – № 3. – С. 12–24 (Zhurbina E. Beta-adrenoblockers:
the possibilities of therapy optimization of chronic cardiac failure in the outpatient setting
/ E. Zhurbina, F. Ageev // Lechashchii vrach. – 2013. – № 3. – P. 12–24). 5. Лазебник
Л.Б. Применение β-адреноблокаторов в лечении артериальной гипертонии у больных
старших возрастных групп на ôоне ишемической болезни сердца / Л.Б. Лазебник,
И.А. Комиссаренко // Кардиология. – 2004. – № 4. – С. 106–112 (Lazebnik L. Use
of beta-adrenoblockers in the treatment of arterial hypertension in elderly patients with
ischemic heart disease / L. Lazebnik, I. Komissarenko // Kardiologiia. – 2004. – № 4.
– P. 106–112). 6. Лоéт а.О. Проôилактическая токсикология: руков. для токсикологов-экспериментаторов / А.О. Лойт, М.Ф. Савченков. – Иркутск: Изд-во Иркут.
ун-та, 1996. – 288 с. (Loit A. Practical manual for toxicologists-experimenters / A. Loit,
M. Savchenkov. – Irkutsk: Izd-vo Irkut. un-ta, 1996. – 288 p.). 7. Лопатин Ю.Ì. Как
правильно выбрать самый лучший β-блокатор среди лучших? / Ю.М. Лопатин // Серд.
недостаточность. – 2003. – Т. 4, № 1. – С. 29–30 (Lopatin Yu. How to choose correctly
the best beta-blocker among the best ones? / Yu. Lopatin // Serdechnaia nedostatochnost.
– 2003. – Vol. 1, № 4. – P. 29–30). 8. Ìазур и.а. Тиотриазолин, тиодарон в лечении
сердечно-сосудистой патологии / И.А. Мазур, Н.А. Волошин, В.А. Визир, И.Ф. Беленичев. – Запорожье : Печатный мир, 2011. – 303 с. (Mazur I. Thiotriazolin, thiodaron in
the treatment of cardiovascular pathology / I. Mazur, N. Voloshin, V. Vizir, I. Belenichev.
– Zaporozhie : Pechatnyi mir, 2011. – 303 p.). 9. Ìазур Н.а. Небилет (небиволол):
клиническая ôармакология и международный опыт применения / Н.А. Мазур. – М.:
Каô. кард. Рос. мед. академии последипломного образования, 2001. – С. 54 (Mazur
N. Nebilet (nebivolol): clinical pharmacology and international experience of application
/ N. Mazur. – M.: Kaf. kardiol. Ros. med. akademii poslediplomnogo obrazovaniia, 2001.
– 54 p.). 10. Пат. № 2404974. Российская Федерация. Бромид 1-(β-ôенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия (МТ), обладающий кардиопротективным, противоишемическим,
антигипертензивным, антиоксидантным, протеинсинтетическим и энерготропным
Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія, 2014, № 3
31
действием / И.А. Мазур, И.Ф. Беленичев, Ю.М. Колесник, Л.И. Кучеренко, Н.А. Волошин, А.В. Абрамов, И.С. Чекман, Н.А. Горчакова, М.И. Загородний, В.И. Мамчур,
Р.С. Довгань, Г.В. Георгиевский. – Опубл. 27.11.2010 (Patent № 2404974 Russian
Federation. 1-(β-phenylethyl)-4-amino-1,2,4-triazolium bromide exhibiting cardioprotective,
anti-ischemic, antihypertensive, antioxidant, protein synthetic and energotropic action / I.
Mazur, I. Bielenichev, Yu. Kolesnyk, L. Kucherenko, M. Voloshyn, A. Abramov, I. Chekman,
N. Horchakova, M. Zahorodnii, V. Mamchur, R. Dovhan, H. Heorhiievskyi. – Publication
date 27.11.2010). 11. Пат. № 92692 Україна. Лікарський засіб для лікування ішемічної
хвороби серця та гіпертонічної хвороби / І.А. Мазур, І.Ф. Бєленічев, Ю.М. Колесник,
Л.І. Кучеренко, М.А. Волошин, А.В. Абрамов, І.С. Чекман, Н.О. Горчакова, М.І. Загородній, В.Й. Мамчур, Р.С. Довгань, Г.В. Георгієвський – Опубл. 25.11.2010 (Patent
№ 92692 Ukraine. Drug for treatment of ischemic heart disease and hypertension / I.
Mazur, I. Bielenichev, Yu. Kolesnyk, L. Kucherenko, M. Voloshyn, A. Abramov, I. Chekman,
N. Horchakova, M. Zahorodnii, V. Mamchur, R. Dovhan, H. Heorhiievskyi. – Publication
date 25.11.2010). 12. сизова Ж.Ì. Место бета-адреноблокаторов в лечении хронической
сердечной недостаточности / Ж.М. Сизова // Мед. алôавит. Больница – все для ЛПУ.
– 2012. – № 3. – С. 3–6 (Sizova Zh. The place of beta-blockers in the treatment of chronic
heart failure / Zh. Sizova // Med. alfavit. Bolnitsa – vse dlia LPU. – 2012. – № 3. – P.
3–6). 13. стефанов а.Â. Доклинические исследования лекарственных средств. – К.:
Авиценна, 2002. – 568 с. (Stefanov A. Preclinical study of remedies / A. Stefanov. – K.:
Avytsenna, 2002. – 568 p.). 14. ×екман и.с. Побочные реакции сердечно-сосудистых
средств / И.С. Чекман, А.П. Викторов, И.Ф. Беленичев. – К., 2010. – 88 с. (Chekman
I. Side effects of cardiovascular drugs / I. Chekman, A. Viktorov, I. Belenichev. – K.,
2010. – 88 p.). 15. Bangalore S. Cardiovascular protection using beta blockers: a critical
review of the evidence / S. Bangalore, F. Messerli, J. Kostis, C. Pepine // J. Amer.
Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 50. – P. 563–572. 16. Calverley P. Cardiovascular events
in patients with COPD: TORCH study results / P. Calverley, J. Anderson, B. Celli et al.
// Thorax. – 2010. – Vol. 65. № 8. – P. 719–725.
Стаття надійшла до редколегії 12.05.14
дослідження β-адРеноблокÓЮчої активності Ó Ряді
похідних 1-алкіл (каРбоксиалкіл)-4-іліденаМіно-1,2,4тРиаÇоліЮ
І.Ф. БєЛеНІ×еÂ1, Ю.а. ÂОЛ×иК1, Л.І. КУ×еРеНКО1, О.О.НаÃОРНа2,
Н.Â. ПаРНЮК1, І.а. ÌазУР1, Ì.О. аÂРаÌеНКО1, О.О.ПОРТНа1
1
запорізькиé дерæавниé медичниé університет
2
НÂО “Фарматрон”
У НВО “Фарматрон” був теоретично обґрунтований і вибраний напрям зі створення
β-адреноблокуючих засобів шляхом хімічної модиôікації молекули 1,2,4-триазолу в
1 і 4 положенні азагетероцикла і отримання бромідів 1-карбоксиалкіл-4-іліденаміно1,2,4-триазолію і бромідів 1-алкіл-4-іліденаміно-1,2,4-триазолію. В результаті проведених досліджень було встановлено, які сполуки, що вивчають, – похідні бромідів
1-алкіл (карбоксиалкіл)-4-іліденаміно-1,2,4-триазолію – належать до III і IV класу
токсичності, тому що їх ЛД50 при внутрішньочеревному введенні знаходиться в межах 29,5–290 мг/кг.
Значення ЛД50 у ряді бромідів 1-алкіл (карбоксиалкіл)-4-іліденаміно-1,2,4-триазолію
залежить від довжини алкільного радикалу в 1 положенні молекули 1,2,4-триазолу,
від характеру замісника в п-положенні бензиліденаміну в положенні 4 – введення
метоксигрупи або протона в п-положення бензиліденаміну знижує токсичність, а введення диметиламінової групи або хлору приводить до її підвищення. Серед 12 сполук
бромідів 1-алкіл (карбоксиалкіл)-4-іліденаміно-1,2,4-триазолію, що вводяться в дозі
1/100 ЛД50 тваринам з попереднім введенням адреноміметику ізадрину, 7 проявляють
β-адреноблокуючу активність, направлену на зменшення ЧСС.
β-адреноблокуюча активність у ряді бромідів 1-алкіл (карбоксиалкіл)-4-іліденаміно1,2,4-триазолію залежить від характеру замісників в 1 положенні (β-ôенілетил,
карбоксипропіл, октил) і 4 положенні (аміно-, п-метоксибензиліденаміногрупи).
Сполуки МТ, АЄ-401, ЖЕ-81 за ступенем зниження ЧСС у тварин з ізадриновим
“навантаженням” достовірно перевищують терапевтичну еôективність метопрололу.
Аналіз β-адреноблокуючої активності досліджуваних сполук і їх ôізико-хімічних
властивостей виявив найбільшу перспективність сполуки під робочим шиôром МТ
(1-(β-ôенілетил)-4-аміно-1,2,4-триазолію бромід), яка є нейтральною і стійкою у водних
Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія, 2014, № 3
32
розчинах, малотоксичною (ЛД50 – 295 мг/кг), проявляє еôект в дозі 1/100 ЛД50. Сполука МТ, що проявляє найбільшу негативну хронотропну дію в умовах ізадринового
“навантаження”, надає достовірної антигіпертензивної дії в дозах 1/30 і 1/15 ЛД50,
достовірно знижуючи артеріальний тиск у щурів лінії SHR на 8% і 20% відповідно.
Метопролол в дозі 10 мг/кг не надавав достовірної антигіпертензивної дії при одноразовому введенні щурам лінії SHR.
Ключові слова: 4-аміно-1,2,4-триазол, β-адреноблокуюча дія, гостра токсичність.
REsEARch β-ADREnocEpToR blocKinG of AcTiviTy in ThE
sERiEs of 1-AlKyl (cARboxyAlKyl)-4-yliDEnEAMino-1,2,4TRiAZolE
I. BELENICHEV1, Yu. VOLCHEK1, L. KUCHERENKO1, E. NAGORNAYA2, N.
PARNYUK1, I. MAZUR1, N. AVRAMENKO1, E. PORTNAYA1
Zaporizhya State Medical University
Scientific-and-Production Corporation “Pharmatron”
1
2
Coronary heart disease (CHD) and hypertensive disease (HD) is the most common
disorders of the cardiovascular system. Despite significant progress made in their treatment, they remain the most common causes of disability and mortality. Therapy of patients with ischemic heart disease (IHD) and arterial hypertension (AH) is an important
problem of cardiology. Based on the results of the analysis of “structure-activity” among
modern antianginal drugs (β-adrenoblockers, calcium blockers channels, activators of potassium channels etc.), we have theoretically proved and selected direction on creation
of antianginal funds.
SPC “Pharmatron” was theoretically justified and selected direction on creation of
β-adrenoceptor blocking of funds through chemical modification of molecules 1,2,4-triazole in 1 and 4 position of azaheterocycles and receive bromide 1-carboxyalkyl-4-ylideneamino-1,2,4-triazole and bromide 1-alkyl-4- ylideneamino -1,2,4-triazole. As a result
of investigations, it was established that the studied compounds derived bromide 1-alkyl
(carboxyalkyl)-4-ylideneamino-1,2,4-triazole belong to the III and IV toxicity class, because their LD50 intraperitoneal injection lies within 29.5–290 mg/kg.
LD50 in a series of bromide 1-alkyl (carboxyalkyl)-4-ylideneamino -1,2,4-triazole depends on the length of alkyl radical in 1 position of the molecule 1,2,4-triazole, from the
nature of the substituent in para-position of benzyladenine in position 4 – introduction
of methoxy groups or proton in para-position of benz- ylideneamine reduces the toxicity
and introduction dimethylamino group or chlorine leads to rise. Among the 12 compounds
of bromine 1-alkyl (carboxy alkyl)-4-ylideneamino-1,2,4-triazole, administered in a dose
of 1/50 LD50 animals with the preliminary introduction of izadrin (adrenoagonists), 7
show the-adrenoceptor blocking activity, aimed at reducing HR.
β-adrenoceptor blocking activity in a number of bromides 1-alkyl (carboxyalkyl)-4-ylideneamino-1,2,4-triazole depends on the nature of substituent in 1 location (beta-phenylethyl,
carboxypropyl, octyl) and 4 position (amino-, p-methoxybenzylylideneamino – group).
Compounds MT, AE-401, GE-81 by reducing the heart rate in animals with “load” of
izadrin significantly exceed the therapeutic efficacy of metoprolol. Comparative evaluation of β-adrenoceptor blocking and physico-chemical properties of the compounds of
this number identifies the most promising compounds under the working cipher MT
(1-(β-phenylethyl)-4-amino-1,2,4-triazole bromide) that is neutral and stable in aqueous
solutions, low toxicity (LD50 295 mg/kg), is the effect of dose 1/100 LD50. Compounds
MT, the most negative chronotropic effect in the circumstances “load” of izadrin exerts
significant antihypertensive effects at the doses of 1/15 1/30 and LD50, significantly
reducing blood pressure in rats SHR 8% and 20% respectively. Metoprolol in the dose
of 10 mg/kg had no reliable antihypertensive action of single administration to rats
of line SHR. Thus, the obtained experimental data suggest that the compound MT
(1-(β-phenylethyl)-4-amino-1,2,4-triazole bromide) has expressed β-adrenoceptor blocking
and antihypertensive effects.
Key words: 4-amino-1,2,4-triazole, β-adrenoceptor blocking action, acute toxicity.
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа