close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

код для вставкиСкачать
Семинар №3
Тема: Биофармация, как теоретическая основа современной технологии лекарств (Часть 1).
Контрольные вопросы:
1.
Что такое биофармация (дать определение)?
Ответ:
Биофармация — это научная дисциплина фармации, занимающаяся исследованием влияния
физических и физико-химических свойств действующих и вспомогательных веществ в
лекарственных препаратах, производимых в различных лекарственных формах, но в одинаковых
дозах, на их терапевтический эффект.
2.
Что является основной задачей биофармации?
Ответ:
Основной задачей биофармации является максимальное повышение эффективности
лекарственных веществ и снижение до минимума возможного нежелательного действия их на
организм.
Процессы получения лекарственных веществ, способы их очистки, сушки, измельчения, методы
введения в организм и иное — все это может существенным образом повлиять на лечебное
действие.
3.
Изучением каких факторов, влияющих на терапевтическую эффективность
лекарств, занимается биофармация?
Ответ:
Различают пять основных групп фармацевтических факторов:
1) химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные
соединения);
Химическая модификация лекарственного вещества обязательно учитывается при разработке
новых лекарственных препаратов. Она обуславливает кинетику высвобождения и всасывания
лекарственного препарата.
2) физико-химические, состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры
частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т.д.);
Оказывает значительное влияние на его биологическую активность. Известна, способность
химических соединений иметь различную структуру, характеризующуюся в каждом
конкретном случае специфической совокупностью свойств. Геометрическая форма и состав
образующихся кристаллов существенно зависят от характера растворителя, скорости
кристаллизации, температура процесса, от примесей, величины давления и др. факторов.
Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия
измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственного вещества
лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение
может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ
вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при изменении
растворимости лекарственных веществ, скорость которой прямо пропорционально площади
поверхности и обратно пропорционально величине частиц вещества. В аптечной практике
необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих условий
измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания,
особые правил и приемы технологии.
3) вспомогательные вещества, их природа, количество;
Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под
влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции и др.) Применение
тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газо- жидкостной, тонкослойная
хроматография, рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрия) позволили установить самые
тесные взаимоотношения лекарственных и вспомогательных веществ. Такие обычно
применяющиеся вспомогательные вещества, как желатин, крахмалы, полиэтиленоксиды,
производные целлюлозы, неионоактивные ПАВ способны вступать в реакции взаимодействия (в
частности, комплексообразование) с лекарственными веществами самой различной природы,
образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. Введение в
состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и др. активаторов всасывания является
одним из важных факторов, оказывающих влияние на активность лекарственных веществ. Натрия
лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из
гидрофильной основы. Показана, способность диметилсульфоксида легко проникать через
неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролангировать при этом поступление
лекарственных веществ в организм.
Перспективным вспомогательным веществом в технологии мазей, суппозиториев, растворов для
инъекций, глазных лекарственных пленок и др.лекарственных форм является коллаген.
Предполагается, что лекарственное вещество, попадая в «петли» молекул коллагена, образует
соединение – включение типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие.
Вспомогательные вещества должны отвечать основному требованию – раскрыть всю гамму
фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного
вещества. Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию
лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.
4) вид лекарственной формы и пути введения;
Выбор ЛФ определяет и способ введения лекарственного вещества в организм. Эффективность
лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит оно до того, как попадает в
кровь. При ректальном способе лекарственное вещество попадает в кровь, минуя печень, и не
подвергается химическому воздействию ее ферментов, желудочного сока и желчи.
5) фармацевтическая технология.
Способ получения ЛФ во многом определяет стабильность препарата, скорость его
высвобождения из ЛФ, интенсивность всасывания – короче, терапевтическую эффективность.
Например, выбор способа гранулирования таблеток обуславливается сохранностью
лекарственного вещества в ЛФ. Перспективны технологии многослойных таблеток и спансул
(желатиновых капсул, наполненных гранулами) для обеспечения пролонгированного и
дифференцированного действия.
4.
Дать понятие биоэквивалентности
лекарственных препаратов.
Ответ:
и
терапевтическая
эквивалентность
Биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) — степень подобия
фармацевтически эквивалентного лекарственного средства по отношению к референтному
препарату (обычно — дженерика к оригинальному патентованному средству). Определяется
экспериментально, in vivo. Основные критерии биоэквивалентности — степень и скорость
всасывания лекарства, время достижения максимальной концентрации в крови и её значение,
характер распределения препарата в тканях и жидкостях организма, тип и скорость выведения
препарата).
Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае,
если они фармацевтически эквивалентны и по результатам исследований, обладают такой же
эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность
установлены.
Полная уверенность в сходной эффективности препаратов одной линии может быть только
после проведения сравнительных испытаний на терапевтическую эквивалентность.
5.
Назовите виды эквивалентности лекарственных средств, дайте им определение
Ответ:
Виды эквивалентности
ЛС выделяют несколько – терапевтическая, фармацевтическая,
биологическая, а также т.н. «эквивалентность in vitro».
 Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том
случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь
одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании
пациентами в соответствии с указаниями инструкции по применению. Терапевтическая
эквивалентность означает, что два препарата обеспечивают одинаковый терапевтический
эффект и безопасность. Терапевтически эквивалентные лекарственные препараты должны
отвечать следующим требованиям: иметь доказанную эффективность и безопасность; быть
фармацевтически эквивалентными; быть биоэквивалентными; иметь сходные инструкции
по применению; производиться в условиях стандарта GMP. Доказанную клиническую
эффективность и безопасность устанавливают на основании клинических исследований.
 Фармацевтическая эквивалентность – это физико-химическая эквивалентность по составу,
то есть, должно быть содержание одних и тех же активных субстанций в одинаковом
количестве и в одинаковой лекарственной форме; соответствие требованиям одних и тех
же или сходных стандартов.
Эквивалентность оценивается по физико-химическим свойствам не только действующего
вещества, но и свойствам вспомогательных веществ, особенностям технологического
процесса, условиям хранения, упаковке ( стекло, пластмасса, бумага и
т.п.).Фармокенетическая (биоэквивалентность), изученначя на животных, добровольцах
или больных;
 кинетическая терапевтическая (исследуется набольных)
 клиническая терапевтическая ( с акцентом на переносимость и безопасность при
применении у пациентов с определенной паталогией).
 Отдельно стоит выделить фармацевтическую альтернативность ЛС. Лекарственные
средства являются фармацевтически альтернативными, если они содержат одинаковое
количество одной и той же активной субстанции (субстанций), но различаются по
лекарственной форме (например, таблетки и капсулы) и/или по химической форме
(различные соли, эфиры).
 Оценка биоэквивалентности ЛС является основным видом медико-биологического
контроля воспроизведенных (генерических) ЛС, не отличающихся лекарственной формой
и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных ЛС.
Биоэквивалентность ЛС обозначает их одинаковую биодоступность. Под биодоступностью
понимают количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного
кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы ЛС. Исследования
биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве
сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в
более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований .

В некоторых международных руководствах введено понятие регуляторной процедуры
«биовейвер», в соответствии с которой определение взаимозаменяемости генерических ЛС
проводится на основании оценки их биофармацевтических свойств и эквивалентности in
vitro (изучение сравнительной кинетики растворения) либо другими методами in vitro в
качестве альтернативы исследованиям биоэквивалентности in vivo при их государственной
регистрации .
6.
Назовите нормативные документы для проведения медико-биологического
контроля качества генерических препаратов.
Ответ:
В настоящее время проведение исследований по биоэквивалентности в РФ регламентируется
следующими
документами:
- Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 №61-ФЗ;
- Национальным стандартом РФ «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005);
- Методическими указаниями МЗСР «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств»
(2008).
В США FDA располагает целым рядом документов по проведению исследований
биоэквивалентости,
среди
них:
- Исследования биодоступности и биоэквивалентности лекарственных препаратов для
внутреннего
применения
–
общее
рассмотрение
(март
2003),
- Исследования биодоступности и биоэквивалентности назальных спреев и аэрозолей
местного
действия
(апрель
2003),
- Исследования влияния приема пищи на процесс биодоступности и биоэквивалентности
(декабрь
2002),
- Отклонение проведения исследований биоэквивалентности и биодоступности in vivo
препаратов твердой лекарственной формы с немедленным высвобождением действующего
вещества, основанное на биофармацевтической классификационной системе (август 2000),
- Рекомендации по проведению исследований биоэквивалентности отдельных лекарственных
препаратов (641 препарат, март 2010).
7.
Назовите методики для оценки терапевтической эквивалентности оригинального
препарата и генерика.
Ответ:
Для оценки терапевтической эквивалентности оригинального препарата и генерика используют
следующие методики:
 Сравнительные фармакокинетические исследования с участием здоровых добровольцев,в
которых активный фармацевтический ингридиент и/или его метаболиты определяются как
функция времени в различных биологических жидкостях(плазме,крови,сыворотке или
моче),для опредления фармакокинетических показателей в виде AUC и C max
 наличие раздаточной ,манипуляционной;
 Сравнительные фармакодинамические исследования с участием людей
 сравнительные фармакокинетические исследования на определённых животных;
 сравнительные клинические испытания;
 сравнительные исследования in vitro (например, тест «растворение»).
8.
Назовите случаи, когда исследования биоэквивалентности не проводятся.
Ответ:
Когда ЛС назначается парентерально в виде водного раствора, содержащего тот же АФИ в
той же молярной дозе, что и препарат сравнения.
2. Когда фармацевтически эквивалентные препараты являются растворами( или порошками
для приготовления раствора) для перорального применения (например сиропы, эликсиры и
1.
настойки), которые содержат активный фармацевтический ингридиент в той же молярной
дозе, что и препарат сравнения.
3. Когда фармацевтически эквивалентные препараты являются газами.
4. Когда фармацевтически эквивалентные препараты являются водными растворами,
содержащими те же АФИ в той же молярной дозе( н-р, глазные, ушные капли,местные
средства,ингаляционные средства для небулайзеров или спреев.
9.
Опишите кратко биофармацевтические и технологические аспекты оценки
качества, выбора и рационального применения синонимических препаратов.
Ответ:
Основным документом, нормирующим технологию и контроль качества серийно
выпускаемых ЛС в условиях химико- фармацевтических предприятий, является промышленный
регламент.
Промышленные
регламенты
разрабатываются
отраслевыми
научноисследовательскими институтами совместно с промышленными предприятиями, опытными или
экспериментальными подразделениями этих предприятий, Требования по контролю качества ЛС,
указанные в промышленном регламенте, имеют такой же законодательный характер, как
требования ГФ, ФС (ФСП). Контроль за выполнением этих требований возлагается на ОТК (ОКК)
предприятия.
Разработка промышленного регламента осуществляется поэтапно в соответствии с
отраслевым стандартом ОСТ 42- 505-96 и включает четыре стадии:
I. Разработка лабораторного регламента - документа, которым завершаются научные
исследования по получению ЛС в лабораторных условиях.
II. Разработка опытно-промышленного регламента - документа, которым завершается
отработка технологии получения и контроля производства ЛС в условиях опытно-промышленного
цеха.
III. Разработка пускового регламента, осуществляемая на основе опытно-промышленного
регламента и проектной документации на производство ЛС. Это документ, позволяющий
осуществить промышленное производство нового ЛВ или ЛФ.
IV. Оформление пускового регламента в промышленный осуществляется только тогда,
когда достигнуты проектные данные по технико-экономическим показателям и по мощности, а
качество ЛС соответствует требованиям, установленным ГФ, ФС или ФСП. Серийный выпуск
продукции осуществляется только на основе промышленного регламента.
Промышленный регламент включает следующие разделы:
-характеристика конечного продукта производства;
-химическая схема производства;
-технологическая схема производства;
- промежуточные продукты, сырье и материалы;
- аппаратурная схема производства и спецификация оборудования;
-изложение технологического процесса;
-отходы производства, выбросы в атмосферу, их использование и -обезвреживание;
-контроль производства;
-техника безопасности, пожарная безопасность, производственная санитария; -перечень
производственных инструкций;
- технико-экономические нормативы;
- информационные материалы.
Технический и аналитический контроль осуществляется на всех стадиях производства ЛС.
Интенсификация химико-фармацевтических производств находится в прямой зависимости от
взаимодействия всех звеньев технологического процесса: технологической схемы, оборудования,
контроля и управления. В этой системе особое место занимает аналитический контроль
производства, который осуществляется на трех основных уровнях:
локальный уровень обеспечивает контроль какого-то одного процесса, например одной
стадии реакции, упаривания, фильтрования и т.д. Его итогом является получение
промежуточного продукта, который тут же передается для очистки, кристаллизации и т.д.
На этом уровне необходимы быстродействующие способы анализа, которые, не
задерживая технологического процесса, позволяют дать заключение о качестве
промежуточного продукта. Для этой цели используют рефрактометрию, колориметрию,
рН-метрию, ГЖХ, ВЭЖХ. 2
2. уровень предполагает управление и контроль за целой стадией разнотипных реакционных
процессов, а также очистки и выделения. Для анализа используются селективные физика химические методы: все виды хроматографии, спектрофотометрии, полярографии,
потенциометрическое титрование. Основная задача этого уровня - контроль соотношения
исходных и конечного продуктов (выход) и установление ряда параметров качества с
целью коррекции в последующем производстве.
3. высший уровень должен давать возможность установить количество и качество
выпускаемого конечного продукта, а также всех произведенных сырьевых, энергетических
и других затрат (экономичность производства). Они влияют только на производительность
труда службы аналитического контроля. На первое место выдвигаются селективность и
точность используемых методов. Применяются на этом уровне рекомендуемые НД
химические и физико-химические методы анализа.
Государственный контроль ЛС осуществляется в виде:

предварительного, т.е. контроля первых 5 серий ЛП, впервые произведенного данным
предприятием или переведенного по какой-либо причине на этот вид контроля
Департаментом МЗ РФ;

выборочного (последующего), т.е. контроля любой серии ЛП, изъятого на складе
предприятия-изготовителя, с места хранения или из аптеки;

арбитражного контроля, проводимого при возникновении споров о качестве ЛС между
поставщиком и потребителем. Анализ образцов, поступивших на госконтроль, должен быть
проведен в течение не более 30 дней. В случае выявления брака Департамент дает указание
об изъятии забракованных ЛС.
При отборе средней пробы (выборки) для проведения государственного контроля
руководствуются требованием ГФ ХII и требованиями ФС (ФСП).Пробы (выборки) отбирают из
отдельных серий (партий) ЛС после проведения наружного осмотра, только из неповрежденных,
укупоренных и упакованных согласно требованиям НД упаковочных единиц. При отборе проб
ядовитых и наркотических ЛС необходимо руководствоваться правилами, предусмотренными
соответствующими приказами, положениями, инструкциями, утвержденными Минздравом РФ.
Для проведения испытаний ЛС на соответствие требованиям НД проводят многоступенчатый
отбор проб (выборок). Число ступеней определяется видом упаковки:
1 ступень: отбор единиц упаковочной тары (ящиков, мешков, коробок и др.);
2 ступень: отбор упаковочных единиц, находящихся в упаковочной таре (коробок,
флаконов, банок и др.);
3 ступень: отбор продукции в первичной упаковке (ампул, флаконов, туб и др.).
Отбор средней пробы завершается составлением «Акта отбора средней пробы», в котором
указывается наименование ЛС, номер серии, общее количество ЛС, количество отобранного ЛС.
Обязательному посерийному контролю на соответствие требованиям НД по всем показателям
подлежат: ЛС, изготовленные предприятиями негосударственных форм собственности и
закупленные нецентрализованно; ЛС, используемые для приготовления глазных капель и
инъекционных растворов в условиях аптеки; наркотические ЛС (включая ЛФ); ЛС для наркоза
(исключая кислород и закись азота); ЛС, используемые в детской практике; рентгеноконтрастные
ЛС; препараты инсулина; ЛС, вызывающие сомнение в их качестве.
1.
Качество остальных ЛС, закупленных централизованно или изготовленных предприятиями
государственных форм собственности, оценивается выборочно от каждой серии (партии) по
показателям НД: «Описание», «Подлинность», «Упаковка», «Маркировка». После все
перечисленные ЛС проходят сертификацию на основании протоколов анализа. ЛС для инъекций и
глазные капли подвергаются обязательному посерийному контролю на соответствие НД по
показателям «рН» и «Механические примеси.
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа