close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

код для вставкиСкачать
ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
Кафедра фармакологии и биофармации ФУВ
Раздел 1 «Биофармация»
Семинар №4
Тема: Биофармация, как теоретическая основа современной технологии
лекарств (Часть 2).
1) Что в себя включает исследование биоэквивалентности?
Биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) – это
сходство фармакокинетических параметров. Два лекарственных препарата
являются
биоэквивалентными,
биодоступность
лекарственного
лекарственных
средства
если
они
обеспечивают
средства.
являются
Таким
одинаковую
образом,
биоэквивалентными,
если
два
их
биодоступность, максимальная концентрация (Cmax) и время её достижения
(Тmax), а также площадь под кривой (AUC) после назначения одинаковой
молярной дозы при одинаковом пути введения, являются схожими.
2) Как проводится исследование биоэквивалентности?
Определение биоэквивалентности является основным требованием при
регистрации дженериков, поскольку биоэквивалентные лекарственные
средства можно заменять друг другом без коррекции дозировки и
дополнительного терапевтического наблюдения.
Исследования
фармакокинетические
лекарственных
биоэквивалентности
исследования.
препаратов
(за
-
Оценка
исключением
это
сравнительные
биоэквивалентности
токсичных
всех
препаратов)
проводится на здоровых добровольцах. Обычно проводят открытое
двухфазное перекрестное (исследуемый препарат и препарат сравнения)
рандомизированное исследование с участием 18-24 (до 36) пациентов.
Количество
субъектов
исследования
определяется
вариабельностью
фармакокинетических параметров препаратов. Между фазами исследования
должен быть отмывочный период, достаточным для элиминации всего
лекарственного препарата 1-го этапа исследования. Образцы крови должны
быть отобраны с частотой, достаточной для оценки C max, AUC и других
параметров. Отбор должен производится перед приемом дозы, по крайней
мере 1–2 отбора до Cmax, 2 отбора при Cmax и 3–4 отбора во время фазы
элиминации. Наиболее часто для оценки скорости и степени абсорбции в
исследованиях биоэквивалентности используется форма кривой и площадь
под ней (Cmax, Тmax, AUC).
3) Дайте
характеристику
современной
концепции
зависимости
действия лекарственного препарата от вида лекарственных форм,
методов и способов их изготовления, пути введения в организм
Согласно биофармацевтическим представлениям, процессы получения
(выделения)
лекарственных
веществ,
способы
их
очистки,
сушки,
измельчения, получение лекарственных форм, методы введения в организм и
т. д. - все это может существенным образом повлиять на лечебное действие.
Поэтому выбор указанных факторов, носящих в совокупности название
«фармацевтических факторов», должен быть научно обоснованным.
Выделяют следующие группы фармацевтических факторов:
1) Простая химическая модификация лекарственных веществ.
Простая химическая модификация - замена препарата в виде соли с
одним катионом аналогичным в химическом отношении препаратом в виде
соли с другим катионом или препаратом в виде кислоты, эфира и т. д., что
может изменить фармакотерапевтическое действие препарата.
2) Физическое состояние лекарственных веществ.
Наиболее
важными
факторами
этой
группы
являются
степень
измельчения и полиморфизм лекарственных веществ. От размера частиц в
большой степени зависит скорость и полнота всасывания лекарственного
вещества при любых способах назначения, исключая внутрисосудистый, а
также его концентрация в биологических жидкостях, главным образом в
крови.
Явление полиморфизма заключается вспособности одного и того же
вещества образовывать разные по форме кристаллы. Как известно,
полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и
лекарственные вещества. При этом в случае образования полиморфных
модификаций одно и то же в химическом отношении вещество обладает
различными физическими свойствами.
3) Природа и количество вспомогательных веществ.
Вспомогательные вещества – это большая группа веществ природного
и синтетического происхождения, применение которых в фармации
основывается на их формообразующей способности и фармакологической
(химической)
индифферентности.
действующих
веществ,
Будучи
вспомогательные
своеобразной
вещества
сами
матрицей
обладают
определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от
природы лекарственного вещества и условий получения и хранения
лекарственной формы способны вступать в более или менее сложные
взаимодействия, как с препаратами, так и с факторами внешней среды
(например, межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного
тракта и т. д.).
4) Вид лекарственной формы (путь введения препарата в организм).
В результате биофармацевтических исследований была доказана
существенная зависимость терапевтической эффективности, а также развития
нежелательных
реакций
организма
от
вида
лекарственной
формы.
Биофармацевтическое исследование процессов всасывания и выведения
препаратов из организма показало, что именно эти процессы в наибольшей
степени зависят от вида используемой лекарственной формы.
5) Технологические операции, имеющие место при получении
лекарств.
Данная группа фармацевтических охватывает стадии и процессы
получения (выделения) лекарственных веществ, их очистки, измельчения,
сушки, смешения, просеивания, растворения и т. д., а также разнообразные
случаи
применения
специальных
технологических
операций
при
изготовлении частных лекарственных форм, например грануляция и
прессование
(приготовление
таблеток),
выливание
и
охлаждение
(приготовление суппозиториев), фильтрация и стерилизация (приготовление
инъекций) и т. д. Биофармацевтические исследования позволили дать
научное объяснение роли технологических процессов, способов получения
лекарств, в развитии фармакотерапевтического эффекта.
4) Какие на сегодняшний день существуют методы в биотехнологии?
Биотехнология - это наука о генно-инженерных и клеточных методах и
технологиях создания и использования генетически трансформированных
биологических объектов для интенсификации производства или получения
новых видов продуктов различного назначения.
В биотехнологии выделяют 2 метода:
1)
Селекция
наследственность
-
направленный
которых
отбор
претерпела
мутантов
скачкообразное
(организмов,
изменение).
Генеральный путь селекции -переход от простого отбора продуцентов к
сознательному конструированию их геномов. На каждом из этапов из
популяции микроорганизмов отбираются наиболее высокоэффективные
клоны.
2) Генная инженерия – направленная модификация биообъектов в результате введения искусственно созданных генетических программ. Работа в
области генетической инженерии включает 4 этапа: 1) получение нужного
гена; 2) встраивание его в вектор, способный к репликации; 3) введение гена
с помощью вектора в организм; 4) питание и селекция клеток, которые
приобрели желаемый ген.
5) Какие два пула лекарственных препаратов, производимых
биотехнологическим
способом,
можно
выделить
на
сегодняшний день?
В
получении
лекарственных
препаратов,
производимых
биотехнологическим способом, можно выделить два пула:
1) новые соединения, получаемые с помощью биотехнологических
процессов, комбинаторной химии,
2) новые мишени, которые идентифицируются в процессе изучения
геномов. Это дает возможность отбирать молекулы, обладающие
новыми биологическими и физиологическими свойствами, которые и
будут выполнять роль лекарств.
6) Приведите примеры лекарственных препаратов, созданных
биотехнологическим способом.
Антибиотики — самый большой класс фармацевтических соединений,
синтез которых осуществляется микробными клетками. К этому же классу
относятся противогрибковые агенты, противоопухолевые лекарства и
алкалоиды. Из нескольких тысяч открытых антибиотиков львиная доля
принадлежит актиномицетам. Среди актиномицетов наибольший вклад
вносит род Streptomyces, включая тетрациклины (один только вид
Streptomyces griseus синтезирует более пятидесяти антибиотиков). Наиболее
распространенными с коммерческой точки зрения оказались пенициллины,
цефалоспорины и тетрациклины.
Стрептомицин принадлежит к группе аминогликозидных антибиотиков.
Стрептомицин – антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности
лучистых грибов Streptomyces globisporus, Streptomycini или др. родственных
микроорганизмов. Культуры актиномицетов весьма вариабельны и каждому
штамму должна соответствовать определенная среда и свой режим развития.
На их изменчивость влияют условия культивирования, особенно состав сред.
Антибиотик выпускается в виде сульфата. Стрептомицина сульфат
обладает широким спектром антимикробного действия. Антибиотик активен
в отношении микобактерий туберкулеза и большинства грамотрицательных и
некоторых
грамоположительных
микроорганизмов;
менее
активен
в
отношении стрептококков, пневмококков; не действует на анаэробы,
риккетсии и вирусы. Действует стрептомицин бактерицидно.
Для производства стрептимицина применяют штамм актиномицета
Streptomyces griseus, образующего воздушный мицелий и спор.
В
качестве
основы
питательных
сред
применяют
гидролизаты
растительных и животных белков. Основными компонентами питат. сред,
применяющихся при промышленном получении стрептимицина, являются:
соевая мука, гидрол и аммонийные соли.
Для стабилизации признаков, связанных с антибиотикообразованием,
при хранении и поддержании штамма в среды добавляют антимутагены
(пуриновые
нуклеотиды,
ионы
марганца,
L-метионины,
гистидин,
полиамины, кофеин и др.).
Среду стерилизуют при 120 ºС, охлаждают и засевают посевным
материалом. При развитии продуцента различают 2 стадии. На первой стадии
происходит быстрый рост и развитие микроорганизма с энергичным
использованием
основных
компонентов
субстрата,
максимальное
потребление кислорода. В цитоплазме вначале высокого содержания РНК,
ДНК не наблюдается и обнаруживается лишь через 12 ч развития. В среде
происходит увеличение содержания аммонийного азота, обусловленное
разложением белков соевой муки. рН вначале несколько снижается, затем
повышается с 6,8 до 7,9. На этой стадии стрептомицин синтезируется в
незначительном количестве. Через 28 ч масса мицелия прекращает
увеличиваться, начинается вторая стадия, связанная с образованием
стрептомицина. На 3 сут. рН с 7,9 уменьшается до 6,7, на 4–5 сут. – вновь
возрастет до 7,7. Вторая стадия характеризуется медленным потреблением
оставшихся в среде питательных веществ, замедлением роста актиномицета,
снижением потребления кислорода, автолизом мицелия, максимальным
образованием стрептомицина. Максимальное накопление стрептомицина
наблюдается, когда автолитические процессы начинают преобладать над
процессами роста. Количество аммонийного азота продолжает возрастать,
что вероятно связано с разложением белков соевой муки и автолизом
мицелия.
Культивирование проводится при 27 – 29 ºС и сопровождается аэрацией,
рН 7,5 – 8,0 и перемешиванием.
В культуральной жидкости находятся минеральные вещества, белки,
нуклеиновые кислоты, аминокислоты, полисахариды, жиры, стрептомицин и
др. Остальная часть стрептомицина выделяется в культуральную среду, но
часть его остается в мицелии и на его поверхности. С целью извлечения
стрептомицина из культуры продуцента культуральную жидкость вместе с
биомассой обрабатывают минеральной кислотой. При этом весь антибиотик
переходит
в
раствор.
Мицелий
отделяют
фильтрованием
или
центрифугированием. Свободную от мицелия культуральную жидкость
обрабатывают щавелевой кислотой. При этом достигается удаление белков и
органических оснований, ионов металлов (кальция, магния, железа). Далее
ведется
выделение
стрептомицина
в
чистом
виде.
Для
выделения
культуральной жидкости в чистом виде используются методы адсорбции на
активированном угле и метод ионообменной хроматографии. В основу
первого метода положена адсорбция стрептомицина из фильтрата на
активированном угле при нейтральном или слабощелочном рН среды (при
рН 2–4 стрептомицин остается в растворе, примеси адсорбируются на
сорбенте). После удаления примесей на активированный уголь адсорбируют
из подщелоченной среды антибиотик, который десорбируют с сорбента
разбавленным
спиртовым
нейтрализуют
и
концентрат
раствором
концентрируют
обрабатывается
соляной
путем
ацетоном,
кислоты,
выпаривания.
осаждающим
после
его
Полученный
солянокислый
стрептомицин. Смесь фильтруется через фильтр-пресс, причем фильтрат
поступает на регенерацию растворителя. К безводному спиртовому раствору
соли стрептомицина добавляют спиртовой раствор хлористого кальция,
чтобы получить кристаллическую соль стрептомицина.
В асептических условиях соль стрептомицина растворяют в воде,
пропускают через бактериальный фильтр для удаления микроорганизмов,
лиофильно высушивают, измельчают в порошок и фасуют.
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа