close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

код для вставкиСкачать
1. Что такое биофармация (дать определение)?
Биофармация
предметом
-
современная
исследования
отрасль
которой
фармацевтических
является
обширная
наук,
область
взаимоотношений между физико-химическими свойствами лекарственных
веществ
в
лекарственных
формах,
самих
лекарственных
форм
и
терапевтическим действием, которое они оказывают. В связи с тем, что
фармакотерапевтическая
эффективность
препаратов
определяется
процессами их абсорбции (всасывания), распределения и элиминации
(выведения) из макроорганизма, биофармация уделяет особое внимание
изучению этих процессов, равно как и влиянию на них физико-химических
свойств лекарственных форм.
В связи с тем, что процессы получения (выделения) лекарственных
веществ, способы их очистки, сушки, измельчения, получение лекарственных
форм, методы введения в организм и т. д. могут существенным образом
повлиять на лечебное действие, поэтому выбор указанных факторов,
носящих в совокупности название «фармацевтических факторов», должен
быть научно обоснованным.
Именно тщательное изучение всех аспектов получения и назначения
лекарств
и
составляет
основное
содержание
биофармацевтической
технологии.
Исходя из этого, биофармацию можно определить как науку,
занимающуюся
изучением
влияния
фармацевтических
факторов
на
терапевтическую эффективность лекарств.
2. Что является основной задачей биофармации?
Основной задачей биофармации является максимальное повышение
эффективности
лекарственных
веществ
и
снижение
до
минимума
возможного нежелательного действия их на организм. Это означает, что в
фармацевтический комплекс знаний, где ранее единственными критериями
качества лекарств, служили их физико-химические константы, вводятся
новые
положения,
имеющие
чисто
биологическое,
медицинское
обоснование.
3. Изучением каких факторов, влияющих на терапевтическую
эффективность лекарств, занимается биофармация?
С самого возникновения основным содержанием биофармации стало
изучение
зависимости
терапевтической
эффективности
лекарств
от
следующих групп фармацевтических факторов:
1) Простая химическая модификация лекарственных веществ.
2) Физическое состояние лекарственных веществ.
3) Природа и количество вспомогательных веществ.
4) Вид лекарственной формы (путь введения препарата в организм).
5) Технологические операции, имеющие место при получении
лекарств.
Простая химическая модификация лекарственных веществ.
Под термином простая химическая модификация лекарственных
средств понимают такой фактор, когда одно и то же вещество может быть
использовано в качестве лекарственного средства в разных химических
соединениях (соль, основание, кислота, эфир, комплексное соединение и
другие),
в
которых
полностью
сохраняется
ответственная
за
фармакологический эффект часть молекулы вещества.
Например: новокаин – основание и новокаина гидрохлорид – соль;
кофеин – основание и кофеин-бензоат натрия – соль; кислота альгиновая и
натриевая или кальциевая соли кислоты альгиновой.
С точки зрения официальных стандартов замена одних веществ
другими правомочна и не должна вызывать возражений и влиять на
терапевтическую эффективность, так как вещества имеют аналогичное
фармакологическое действие. Однако при клиническом применении простых
модификаций лекарственного вещества получают различные результаты,
обусловленные их фармакокинетикой. Так, алкалоид хинин – основание
может быть использован в медицинской практике в виде различных солей:
хинина сульфата (растворимость 1:800), хинина хлорида (растворимость
1:34), хинина бромида (растворимость 1:16). Эти вещества имеют разную
фармакокинетику, сохраняя основное действие. При замене иона водорода в
кислоте аскорбиновой на ион натрия последняя приобретает способность
изменять в большей степени электролитный баланс организма и проявлять
нехарактерные для нее свойства – угнетать функцию инсулярного аппарата у
больных сахарным диабетом. Растворы этмозина, амфотерицина
Б и
партусистена нельзя готовить на изотоническом растворе, так как
происходит явление высаливания. Применять в качестве растворителя
раствор глюкозы не рекомендуется при приготовлении растворов веществ
щелочного
характера.
Она
уменьшает
активность
эуфиллина,
гексаметилентетрамина, кофеин-бензоата натрия и других лекарственных
препаратов вследствие изменения рН среды. Сердечные гликозиды не
следует также разбавлять раствором глюкозы, так как они легко
подвергаются гидролизу. С раствором глюкозы и натрия хлорида нельзя
сочетать эссенциале для инъекций (наблюдается опалесценция раствора).
Простая химическая модификация (замена препарата в виде соли с
одним катионом аналогичным в химическом отношении препаратом в виде
соли с другим катионом или препаратом в виде кислоты, эфира и так далее)
чаще имеет место в заводском производстве.
Биофармация уделяет серьезное внимание изучению фактора простой
химической модификации, так как учет его влияния на фармакокинетику
лекарственных
лекарственного
веществ позволяет значительно повысить эффективность
вмешательства,
уменьшить
расход
лекарственных
препаратов, резко повысить стабильность многих лекарственных веществ и
их препаратов.
Вывод:
произвольная
лекарственного
вещества,
замена
исходя
какого-либо
из
чисто
иона
в
молекуле
технологических
или
экономических соображений, недопустима.
Физическое состояние лекарственных веществ
Под физическим состоянием лекарственных веществ понимают:
-
степень
измельчения
или
дисперсность
(величина
частиц)
лекарственных веществ;
- полиморфизм лекарственных веществ;
- агрегатное состояние (аморфность, кристалличность, форма и
характер кристаллов);
-
физико-химические
свойства
(рН,
растворимость,
оптическая
активность, электропроводимость, температура плавления);
- поверхностные свойства лекарственного вещества (поверхностное
натяжение, фильность и т.д.);
- степень чистоты (вид и количество загрязнений, в том числе наличие
микроорганизмов, аллергенов, вяжущих веществ и др.).
Физическое состояние лекарственных веществ оказывает влияние на
стабильность
лекарственного
препарата
в
процессе
хранения,
терапевтичекую эффективность, скорость всасывания, распространения и
выведения его из организма.
Наиболее
существенно
влияют
на
фармакотерапию
степень
измельчения и полиморфизм лекарственных веществ.
Измельчение лекарственных веществ является наиболее простой и в
то же время одной из наиболее важных технологических операций,
выполняемых фармацевтом при изготовлении лекарств. Дисперсность частиц
лекарственного вещества имеет не только технологическое значение (влияет
на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпной вес, однородность
смешения, точность дозирования и т. д.). От размера частиц в большой
степени зависит скорость и полнота всасывания лекарственного вещества
при любых способах назначения, исключая внутрисосудистый, а также его
концентрация в биологических жидкостях, главным образом в крови.
Например, в таблетках, распавшихся в желудке, величина частиц
значительно превосходит размер частиц порошка, вследствие чего и
концентрация действующего вещества после приема таблетки ниже, чем
после приема порошка.
Влияние величины частиц на терапевтическую активность впервые
было доказано для сульфаниламидных, а затем стероидных препаратов, а
также производных фурана, кислоты салициловой, антибиотиков и в
настоящее время – для противосудорожных, обезболивающих, мочегонных,
противотуберкулезных, антидиабетических и кардиотонических средств.
Однако выбор степени измельчения препарата в каждом конкретном
случае должен быть научно обоснован. Нельзя считать правильным
стремление к получению в каждом случае микронизированного порошка, так
как нередко резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества
вызывает или быструю инактивацию препарата, или быстрое выведение
препарата из организма, или усиливает его нежелательное действие на
организм. Так, например, резкое, уменьшение размера частиц эритромицина
и пенициллина вызывает значительное снижение их противомикробной
активности, а в случае назначения фурантоина в виде сверхтонкого порошка
заметно увеличивается токсическое действие препарата в отношении
слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта.
Вывод: лекарственное вещество в лекарственном препарате должно
иметь
оптимальную
степень измельчения,
от
которой
зависит
его
биодоступность.
Большое влияние на терапевтическую активность лекарственных
средств оказывают также полиморфные модификации.
Полиморфизм – это способность химического вещества образовывать
в различных условиях кристаллизации кристаллы, отличающиеся друг от
друга классом симметрии или формой, физическими, а иногда и химическим
свойствами.
Как
известно,
полиморфные
модификации
образуют
многие
химические, в том числе и лекарственные вещества. При этом в случае
образования полиморфных модификаций одно и то же в химическом
отношении вещество обладает различными физическими свойствами.
Различные полиморфные модификации способны образовывать и элементы.
В этом случае указанное явление называется аллотропией. Наиболее
простым примером полиморфных модификаций является графит, алмаз,
уголь.
Образование различных полиморфных модификаций одного и того же
лекарственного вещества обычно происходит при замене растворителей, при
введении
в
жидкие
или
мягкие
лекарственные
формы
различных
вспомогательных веществ, при сушке, разумеется, в случае наличия явления
полиморфизма у соответствующего лекарственного вещества. Учет и
рациональное использование явлений полиморфизма препаратов имеют
совершенно исключительное значение для фармацевтической и медицинской
практики. Дело в том, что различные полиморфные модификации одного и
того же препарата характеризуются различными константами стабильности,
температуры фазового перехода, растворимости и т. д., что в конечном итоге
определяет
как
сохранность
самого
препарата,
так
и
его
фармакокинетическую активность.
Практически от того, какая кристаллическая модификация препарата
содержится в лекарственной форме, зависит стабильность и эффективность
лекарства. При этом особое значение имеет факт различной растворимости
различных полиморфных модификаций препарата, так как абсорбция
лекарственных веществ зависит от их растворимости.
Ярким примером, показывающим терапевтическое значение факта
полиморфизма
лекарственных
веществ,
может
служить
инсулин.
Осажденный инсулин представляет собой после реакции с цинка хлоридом
нерастворимый комплекс, который в зависимости от рН может быть
аморфным
или
кристаллическим.
При
необходимости
быстрого,
непродолжительного действия используют легко всасывающийся аморфный
цинк-инсулин. Кристаллический цинк-инсулин всасывается медленно и
обеспечивает пролонгированное действие гормона.
Необходимо помнить, что полиморфные превращения лекарственных
веществ возможны как при их получении (выделении), очистке и сушке, так
и при приготовлении лекарственных форм, а также в процессе хранения
последних. В последнем случае полиморфные превращения зависят от
условий и сроков хранения, а также от вида применяемых при изготовлении
лекарственных
форм
вспомогательных
веществ.
Правильному
использованию явления полиморфизма, несомненно, огромную пользу
принесет знание о возможности полиморфных превращений того или иного
лекарственного вещества.
Вспомогательные вещества
Под вспомогательными веществами понимается огромная группа
веществ природного и синтетического происхождения, применение которых
в фармации основывается на их формообразующей способности и
фармакологической (химической) индифферентности. К ним принадлежат
крахмал, глюкоза, вода, этанол, вазелин, масло какао, тальк, бентониты,
двуокись углерода, аэросил, парафин, пшеничная мука, камеди, полиэтилен
оксиды, различные производные целлюлозы и т. д.
На
протяжении
всей
многовековой
истории
фармации
вспомогательные вещества рассматривались как индифферентные вещества в
фармакологическом
и
химическом
отношениях,
выполняющие
роль
формообразователей. Они добавлялись к лекарственных веществам с целью
придания
им
соответствующей
формы,
удобной
для
применения,
транспортировки и хранения. В производстве лекарственных препаратов
использовались наиболее доступные и дешевые вещества. При этом не
учитывалось влияние природы и количества вспомогательных веществ на
биологическую активность лекарственных веществ.
Вместе с тем ни один фармацевтический фактор не оказывает столь
существенного и сложного влияния на действие лекарственного препарата
как
вспомогательные
вещества.
Благодаря
биофармацевтическим
исследованиям было установлено, что вспомогательные вещества – это не
индифферентная масса, используемая в чисто технологическом отношении.
Они обладают определенными физико-химическими свойствами и в
зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять
характер действия лекарственных веществ под влиянием различных причин и
сочетаний (комплексообразования, адсорбции, молекулярных реакций и т.д.),
в результате чего может резко изменяться скорость и полнота всасывания
лекарственного препарата.
Вспомогательные
вещества,
будучи
своеобразной
матрицей
действующих веществ, сами обладают определенными физико-химическими
свойствами, которые, в зависимости от природы лекарственного вещества и
условий получения и хранения лекарственной формы, способны вступать в
более или менее сложные взаимодействия, как с препаратами, так и с
факторами внешней среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым
желудочно-кишечного тракта и т. д.).
Строго говоря, любые вспомогательные вещества не являются
индифферентными в том смысле, какой обычно вкладывается в это
выражение, и практически во всех случаях их применения, так или иначе,
воздействуют на систему лекарственное веществом. В зависимости от
фармакотерапевтического случая и композиции лекарства, так называемые
вспомогательные
вещества
могут
выполнять
роль
действующих
лекарственных веществ, и наоборот, вещества, обычно считающиеся
лекарственными веществами - функцию вспомогательных.
Так, маннит, типичное вспомогательное вещество, в виде сиропа
выполняет функцию действующего вещества, обеспечивая слабительный
эффект. В то же время такие лекарственные вещества, как витамин Е, уретан,
антипирин, амидопирин и хинин в соответствующих лекарственных формах
выполняют
роль
антиокислителей
растворимости
типичных
(витамин
и
вспомогательных
Е)
или
длительности
веществ
применяются
действия
ряда
в
для
качестве
увеличения
препаратов
(уретан,
амидопирин, антипирин, хинин). Все это указывает на достаточную
условность градации вспомогательных и действующих веществ.
Необоснованное
применение
вспомогательных
веществ
может
привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия
лекарственного
вещества,
что
является
следствием
взаимодействий
лекарственных и вспомогательных веществ, в процессе изготовления
лекарств, в приготовленной лекарственной форме или, чаще, после ее
назначения
больному.
В
основе
подобных
взаимодействий
лежат
преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные
резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ.
Весьма распространенное вспомогательное вещество - лактоза - так же,
как и все другие, далеко не индифферентно. Так, в присутствии лактозы
растет скорость всасывания тестостерона, уменьшается скорость всасывания
пентобарбитала и снижается активность изониазида. Большая группа
лекарственных веществ в композиции с лактозой теряет свою стабильность.
Необоснованное использование вспомогательных веществ является весьма
частой
причиной
инактивации
препаратов
в
процессе
хранения
лекарственных форм.
Согласно биофармацевтическим и фармакокинетическим показателям
вспомогательные
вещества
должны
обеспечить
всю
гамму
фармакологических свойств лекарственных веществ, чтобы обеспечить
современные
требования
фармакотерапии.
Научно
обоснованное
использование вспомогательных веществ лежит в основе создания новых
лекарственных препаратов заданного типа и направления: для детей,
гериатрических больных, ветеринарных целей и др.
Вывод: выбор вспомогательных веществ проводится на научной и
рациональной основе (экономической, эстетической и других), то есть
предусматривается
их
функциональное
назначение,
обеспечение
биодоступности, технологические характеристики и свойства, экономичность
и доступность.
Вид лекарственной формы и пути ее введения в организм
Многочисленными исследованиями о влиянии лекарственной формы
на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов установлено,
что оптимальная активность лекарственного вещества достигается только
при его назначении в рациональной лекарственной форме. Кроме того, в этом
случае можно избежать многих побочных эффектов лекарственных
препаратов на организм.
Лекарственная форма – это рациональная с фармакологической точки
зрения, удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества,
обеспечивающая его оптимальный терапевтический эффект при минимуме
побочного действия.
Важнейшей задачей при разработке и приготовлении лекарственной
формы является обеспечение оптимальных условий для высвобождения и
последующего всасывания субстанции.
Биофармацевтическое
исследование
процессов
всасывания
и
выведения препаратов из организма показало, что именно эти процессы в
наибольшей степени зависят от вида используемой лекарственной формы.
На основании биофармацевтических исследований в настоящее время
установлено, что лекарственная форма оказывает вполне ощутимое,
поддающееся учету влияние на процессы всасывания и выведения
препаратов. Так, например, в зависимости от вида лекарственной формы
спиронолактона содержание препарата в крови может колебаться при
назначении одинаковых доз от 0,06 до 3,75 мкг/мл. Все это в конечном итоге
влияет на общую терапевтическую эффективность препаратов. Акцентируя
внимание на роли лекарственной формы в фармакотерапии, биофармация
одновременно
открывает
благотворные
возможности
непрерывного
совершенствования методов получения и исследования самих лекарственных
форм.
Технологический процесс
Последняя группа фармацевтических факторов охватывает стадии и
процессы получения (выделения) лекарственных веществ, их очистки,
измельчения, сушки, смешения, просеивания, растворения и т. д., а также
разнообразные случаи применения специальных технологических операций
при изготовлении частных лекарственных форм, например грануляция и
прессование
(приготовление
таблеток),
выливание
и
охлаждение
(приготовление суппозиториев), фильтрация и стерилизация (приготовление
инъекций) и т. д.
Только биофармацевтические исследования позволили дать научное
объяснение роли технологических процессов, способов получения лекарств,
в развитии фармакотерапевтического эффекта. До становления биофармации
этому вопросу в фармации практически не уделялось внимания. Более того, в
добиофармацевтический период было бы просто невозможно объяснение
связи
между
технологическими
производственными
процессами
и
терапевтическим действием лекарств, а такая зависимость, как показано
биофармацевтическими исследованиями, существует.
4.
Дать
понятие
биоэквивалентности
и
терапевтической
эквивалентности лекарственных препаратов.
Терапевтическая
эквивалентность
означает
аналогичные
оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата генерика при фармакотерапии. Терапевтическая эквивалентность является
основным требованием взаимозаменяемости лекарственных препаратов.
Для таблетированных генериков общепризнанным является признание
терапевтической
эквивалентности
на
основе
фармакокинетической
эквивалентности (биоэквивалентности).
Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) сходство фармакокинетических параметров.
Понятие
биоэквивалентности
биодоступности.
Два
тесно
связано
лекарственных
с
средства
понятием
считаются
биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность
лекарственного вещества после назначения в одинаковой дозе и одинаковой
лекарственной форме.
Таким
образом:
два
лекарственных
средства
являются
биоэквивалентными, если их биодоступность, максимальная концентрация
и время её достижения (Сmax и Тmax соответственно), а также площадь под
кривой (AUC) после назначения одинаковой молярной дозы при одинаковом
пути введения, являются схожими
По
регламенту
ВОЗ
(1994,
1996)
и
ЕС
(1992)
различия
в
фармакокинетических показателях для биоэквивалентных препаратов не
должны превышать 20 %.
В настоящее время изучение биоэквивалентности является основным
видом медико-биологического контроля качества генерических препаратов.
Внедрение определения биоэквивалентности как метода позволяет сделать
обоснованное заключение о качестве, эффективности и безопасности
сравниваемых препаратов на основании меньшего объема первичной
информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических
испытаний.
5. Назовите виды эквивалентности лекарственных средств, дайте
им определение.
Различают следующие виды эквивалентности лекарственных средств:
1. Фармацевтическая
2. Фармакокинетическая
3. Терапевтическая.
Фармацевтически
эквивалентными
являются
препараты:
в
одинаковой лекарственной форме, содержащие одинаковые активные
ингредиенты в одинаковом количестве и концентрации.
Фармацевтическая
эквивалентность
не
всегда
подразумевает
биоэквивалентность.
Это может быть обусловлено различиями во вспомогательных
веществах и/или процессах производства.
Терапевтическая
эквивалентность
означает
аналогичные
оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата генерика при фармакотерапии. Терапевтическая эквивалентность является
основным требованием взаимозаменяемости лекарственных препаратов.
Для таблетированных генериков общепризнанным является признание
терапевтической
эквивалентности
на
основе
фармакокинетической
эквивалентности (биоэквивалентности)
Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) сходство фармакокинетических параметров.
Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если
они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства.
Таким образом: два лекарственных средства являются биоэквивалентными,
если их биодоступность, максимальная концентрация и время её достижения
(Сmax и Тmax соответственно), а также площадь под кривой (AUC) после
назначения одинаковой молярной дозы при одинаковом пути введения,
являются схожими.
Определение биоэквивалентности является основным требованием при
регистрации дженериков, поскольку биоэквивалентные лекарственные
средства можно заменять друг другом без коррекции дозировки и
дополнительного
терапевтического
показаний и инструкций к применению.
наблюдения
(при
идентичности
6. Назовите нормативные документы для проведения медикобиологического контроля качества генерических препаратов.
Оценка биоэквивалентности
ЛС в настоящее время
считается
основным методом медико-биологического контроля качества генерических
препаратов. Для проведения таких испытаний утверждены:

Рекомендации по исследованию биодоступности и биоэквивалентности
(Note for Guidance on the «Investigation of Biovailability and
Bioequivalence», CРМР/EWP/QWP/1401/98, EMEA, 2001).

Руководство
для
регуляторных
органов
по
лицензированию
генерических лекарственных средств (A Manual for Drug Regulatory
Authorities. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with
Special Reference to Multisource (Generic) Products) ВОЗ, 1999).
Регламенты изучения биоэквивалентности в Российской Федерации:

Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных
средств (Фармакологический государственный комитет Министерства
здравоохранения и медицинской промышленности РФ. Протокол № 23
от 26 декабря 1995 г.).

Проведение
лекарственных
качественных
средств.
исследований
Методические
биоэквивалентности
указания
(утв.
Минздравсоцразвития РФ 10.08.2004)
7. Назовите методики для оценки терапевтической эквивалентности
оригинального препарата и генерика.
Для оценки терапевтической эквивалентности оригинального препарата и
генерика используют следующие методики:

Сравнительные фармакокинетические исследования (исследования
биоэквивалентности) с участием здоровых добровольцев, в которых
концентрация активного фармацевтического ингредиента и/или его
метаболитов определяется как функция от времени в различных
биологических жидкостях (плазме, крови, сыворотке или моче) с
вычислением фармакокинетических показателей в виде AUC, Cmax,
Тmax;

Сравнительные фармакокинетические исследования на определенных
животных;

Сравнительные
фармакодинамические
и/или
клинические
исследования с участием пациентов (исследования терапевтической
эквивалентности);

Сравнительные
фармацевтической
исследования
in
vitro
(как
при
наличии
эквивалентности
доказательство
доказанной
корреляции показателей in vitro и in vivo).
8. Назовите
случаи,
когда
исследования
биоэквивалентности
не
проводятся.
Исследования биоэквивалентности не проводятся в случае регистрации
фармацевтически эквивалентных препаратов:

когда ЛС назначается парентерально в виде водного раствора,
содержащего то же биологически активное вещество в той же
молярной дозе, что и препарат сравнения;

когда фармацевтически эквивалентные препараты являются
растворами (или порошками для приготовления раствора) для
перорального применения (например: сиропы, эликсиры и настойки);

когда фармацевтически эквивалентные препараты являются
газами;

когда фармацевтически эквивалентные препараты являются
водными растворами, т.е. содержащими то же биологически активное
вещество в той же молярной дозе (например, глазные, ушные капли,
местные средства, ингаляционные средства для небулайзеров или
спреев).
9. Опишите кратко биофармацевтические и технологические
аспекты оценки качества, выбора и рационального применения
синонимических препаратов.
Система
контроля
качества
ЛС
в
условиях
химико-
фармацевтического предприятия.
Связь контроля качества с технологическим процессом. Основным
документом, нормирующим технологию и контроль качества серийно
выпускаемых ЛС в условиях химико-фармацевтических предприятий,
является промышленный регламент. Цель разработки и использования в
производстве промышленного регламента состоит в создании таких ЛС,
которые обладают максимальной фармакологической активностью при
минимальном побочном действии, требуют малых доз для проявления
терапевтического эффекта и сохраняют эти качества в течение максимально
возможного промежутка времени.
Промышленные регламенты разрабатываются отраслевыми научноисследовательскими
институтами
совместно
с
промышленными
предприятиями, опытными или экспериментальными подразделениями этих
предприятий.
Требования
по
контролю
качества
ЛС,
указанные
в
промышленном регламенте, имеют такой же законодательный характер, как
требования ГФ, ФС (ФСП). Контроль за выполнением этих требований
возлагается на ОТК (ОКК) предприятия.
Разработка промышленного регламента осуществляется поэтапно в
соответствии с отраслевым стандартом ОСТ 42- 505-96 и включает четыре
стадии.
I. Разработка лабораторного регламента - документа, которым
завершаются научные исследования по получению ЛС в лабораторных
условиях.
II. Разработка опытно-промышленного регламента - документа,
которым
завершается
отработка
технологии
получения
и
контроля
производства ЛС в условиях опытно-промышленного цеха.
III. Разработка пускового регламента, осуществляемая на основе
опытно-промышленного
регламента
и
проектной
документации
на
производство ЛС. Это документ, позволяющий осуществить промышленное
производство нового ЛВ или ЛФ.
IV.
Оформление
пускового
регламента
в
промышленный
осуществляется только тогда, когда достигнуты проектные данные по
технико-экономическим показателям и по мощности, а качество ЛС
соответствует требованиям, установленным ГФ, ФС или ФСП. Серийный
выпуск продукции осуществляется только на основе промышленного
регламента.
Технический и аналитический контроль осуществляется на всех
стадиях производства ЛС. Это находит отражение в промышленном
регламенте в виде так называемых «контрольных точек», обеспечивающих
соблюдение установленного технологического режима. Под контрольной
точкой понимают место, название определяемого параметра, норматив,
техническое средство и метод его определения.
Интенсификация химико-фармацевтических производств находится в
прямой зависимости от взаимодействия всех звеньев технологического
процесса: технологической схемы, оборудования, контроля и управления. В
этой
системе
особое
место
занимает
аналитический
контроль
производства, который осуществляется на трех основных уровнях. Первый,
локальный, уровень обеспечивает контроль какого-то одного процесса,
например одной стадии реакции, упаривания, фильтрования и т.д. Его итогом
является получение промежуточного продукта, который тут же передается
для очистки, кристаллизации и т.д. На этом уровне необходимы
быстродействующие
технологического
способы
анализа,
процесса, позволяют
которые,
дать
не
задерживая
заключение о
качестве
промежуточного продукта. Для этой цели используют рефрактометрию,
колориметрию,
рН-метрию,
ГЖХ,
ВЭЖХ.
Нередко
этот
контроль
обеспечивается непрерывно (автоматизированный контроль).
Второй уровень предполагает управление и контроль за целой стадией
разнотипных реакционных процессов, а также очистки и выделения. В
данном случае суммируются выход и затраты на все стадии, а итогом
является выпуск полупродукта для последующих стадий производства. На
этом уровне не требуется быстрых методов, так как потребность в
полупродукте на последующих этапах может возникнуть через несколько
часов и даже суток. Для анализа используются селективные физико химические
методы:
все
виды
хроматографии,
спектрофотометрии,
полярографии, потенциометрическое титрование. Основная задача этого
уровня - контроль соотношения исходных и конечного продуктов (выход) и
установление ряда параметров качества с целью коррекции в последующем
производстве.
Третий, высший, уровень должен давать возможность установить
количество и качество выпускаемого конечного продукта, а также всех
произведенных сырьевых, энергетических и других затрат (экономичность
производства). Оценка выпускаемого продукта производится по НД (ГФ, ФС,
ФСП). В данном случае быстродействие и периодичность анализа
существенного
значения
не
имеют.
Они
влияют
только
на
производительность труда службы аналитического контроля. На первое
место выдвигаются селективность и точность используемых методов.
Применяются на этом уровне рекомендуемые НД химические и физикохимические методы анализа.
Таким образом, задачи и возможности контроля находятся в тесной
взаимосвязи с технологическими процессами.
Роль ОКК (ОТК) в контроле качества ЛС
Отделы
контроля
качества
(ОКК)
или
ОТК
осуществляют
аналитический контроль на всех уровнях производства. ОКК (ОТК) должен
быть укомплектован высококвалифицированным персоналом, иметь полный
набор современного лабораторного оборудования, приборов, реактивов,
утвержденной НД, аналитических методик и инструкций по проведению постадийного контроля процесса производства. Сотрудники ОКК (ОТК)
осуществляют проведение отбора проб исходного сырья, вспомогательных,
упаковочных материалов, полупродуктов и готового продукта в соответствии
с утвержденными инструкциями. Важным разделом работы является
осуществление входного контроля исходного сырья, вспомогательных и
других материалов, полупродуктов и готового продукта по соответствующей
НД, а также контроля за соответствием их установленным требованиям при
передаче из помещений хранения, из цеха в цех или на склад. Крайне
важным разделом работы является валидация методов проведения анализа.
Функцией ОКК (ОТК) является регистрация всех полученных
результатов анализов, проведенных в процессе изготовления серии ГЛС, в
т.ч. результатов постадийного контроля (любое отклонение тщательно
анализируется).
Систематически проверяются правильность хранения исходного сырья,
качество
тары
и
упаковки, маркировка, оформление документации.
Последняя должна обязательно сопровождать каждую партию или серию
выпущенных ЛС. Следовательно, ОКК (ОТК) несет ответственность за
качество выпускаемых ЛС и осуществляет всесторонний технический
контроль на всех стадиях от приемки сырья до выпуска и отправки готовой
продукции.
Одной из основных задач ОТК является контроль за выполнением
требований технологического регламента и их соответствием фактическому
ведению производства ЛС.
Структура ОТК зависит от объема и характера производства. Обычно
она включает несколько лабораторий: аналитическую, биологическую,
бактериологическую и др. В крупных цехах ОТК имеет аналитические
лаборатории, которые осуществляют текущий контроль производства и
проводят выборочные анализы сырья, полуфабрикатов, промежуточных
продуктов получения ЛВ. Большое внимание цеховые лаборатории уделяют
первичному контролю готовой продукции, например ампулированных
растворов на наличие механических примесей, внешней формы таблеток и
т.д. Если цех не имеет аналитической лаборатории, то в нем работают
контролеры ОТК.
Каждой серии изготавливаемой продукции в цехе (на участке)
присваивается номер. Нумерация серий начинается с начала календарного
года для каждого наименования продукции. Номер серии образуется из
последовательно и слитно записываемых порядкового номера и цифры,
обозначающей месяц изготовления продукции и двух последних цифр года.
Каждая серия изготавливаемой продукции подвергается контролю в
КАнЛ ОТК. Требования к контрольно-аналитическим лабораториям ОТК
промышленных предприятий, производящих ЛС, регламентируются ОСТом
42-503-95, утвержденным Минздравмедпромом РФ 10 октября 1995 г.
Принципиальное отличие функций таких лабораторий от региональных
КАнЛ (центров) состоит в том, что объектами контроля качества являются
исходное сырье и конечная продукция собственного производства. В связи с
этим
в
лаборатории
должна
быть
система
обозначения
образцов,
предназначенных для анализа их документирования, приемки, хранения и
списания. Во всем остальном и те и другие лаборатории имеют много
общего. Это относится к технической компетентности, помещениям и
окружающей среде, испытательному оборудованию, средствам измерения,
квалификации персонала, наличию лицензии и сертификатов, наличию
необходимой
документации
и
регистрации
результатов
проводимых
испытаний.
Контрольная лаборатория ОТК должна располагать документацией,
устанавливающей методы анализа и требования к качеству продукции,
нормативной документации (ФС, ФСП, ГФ, ТУ); документами по
обеспечению поддержания в должном состоянии оборудования и средств
измерения; документами, определяющими систему хранения информации и
результатов испытаний, а также порядок проведения анализов.
Контрольная лаборатория ОТК должна иметь систему регистрации, в
т.ч. образцов ЛС, поступивших на контроль, результатов проверки их
качества с расчетами и протоколами анализа, регистрацию лиц, получивших
образцы.
Контроль качества ЛС в контрольно-аналитической лаборатории (центрах
по контролю качества лекарственных средств)
КАНЛ должна иметь лицензию на виды деятельности, сотрудники
должны быть аккредитованы по профилю работы. Функции КАНЛ
определены приказом Минздрава – Об усилении контроля качества
лекарственных средств» от 25.03.94 №53. Этот приказ направлен на усиление
эффективности контроля качества ЛС, производимых в России и закупаемых
за
рубежом,
на
исключение
возможности
реализации
ЛС,
не
качества
ЛС
соответствующих требованиям НД.
Порядок
устанавливает,
проведения
что
государственного
государственный
контроля
контроль
качества
химико-
фармацевтических, гормональных, витаминных, сегментных препаратов,
антибиотиков, ЛС полученных из животного и растительного сырья,
радиофармацевтических
и
диагностических
наборов
осуществляет
Департамент МЗ РФ через контрольно-аналитические лаборатории НИИКЛС
и другие НИИ. Государственному контролю подлежат все ЛС, выпускаемые
как отечественными предприятиями независимо от форм собственности и
подчиненности, так и поступающие по импорту через аптечные базы
(склады).
Государственный контроль ЛС осуществляется в виде:

предварительного, т.е. контроля первых 5 серий ЛП, впервые
произведенного данным предприятием или переведенного по какойлибо причине на этот вид контроля Департаментом МЗ РФ;

выборочного (последующего), т.е. контроля любой серии ЛП, изъятого
на складе предприятия-изготовителя, с места хранения или из аптеки;

арбитражного контроля, проводимого при возникновении споров о
качестве ЛС между поставщиком и потребителем. Анализ образцов,
поступивших на госконтроль, должен быть проведен в течение не более
30 дней. В случае выявления брака Департамент дает указание об
изъятии забракованных ЛС.
Государственный
контроль
осуществляется
также
в
процессе
сертификации ЛС и при проведении инспектирования. Инспекционные
проверки заключаются в плановом контроле за качеством ЛС на
предприятиях и в организациях, которые производят, хранят и реализуют ЛС,
вне зависимости от их организационно-правового статуса.
Порядок проведения КАНЛ контроля качества ЛС, поступающих в
аптечные учреждения
Утвержденная приказом МЗ РФ от 25.03.94 №53 Инструкция
устанавливает
единый
порядок
контроля
качества
отечественных
и
зарубежных ЛС, поступающих в аптечные учреждения из аптечных баз
(складов), предприятий. Перед реализацией все лекарственные средства (за
исключением бактерийных и вирусных) подлежат обязательному контролю
на аптечных базах (складах) или в территориальных КАНЛ (ЦККЛ). Затем в
установленном
порядке
на
основании
протоколов
анализа
ЛС
сертифицируются органами сертификации.
Обязательному посерийному контролю на соответствие требованиям
НД по всем показателям подлежат: ЛС, изготовленные предприятиями
негосударственных форм собственности и закупленные нецентрализованно;
ЛС, используемые для приготовления глазных капель и инъекционных
растворов в условиях аптеки; наркотические ЛС (включая ЛФ); ЛС для
наркоза (исключая кислород и закись азота); ЛС, используемые в детской
практике; рентгеноконтрастные ЛС; препараты инсулина; ЛС, вызывающие
сомнение в их качестве.
Качество
изготовленных
остальных
ЛС,
предприятиями
закупленных
государственных
централизованно
форм
или
собственности,
оценивается выборочно от каждой серии (партии) по показателям НД:
«Описание», «Подлинность», «Упаковка», «Маркировка». После оценки
качества все перечисленные ЛС проходят сертификацию на основании
протоколов анализа. ЛС для инъекций и глазные капли подвергаются
обязательному посерийному контролю на соответствие НД по показателям
«рН» и «Механические примеси».
Образцы всех поступивших по импорту серий гормональных,
ферментных и других ЛП из животного сырья и антибиотиков направляются
в НИИКЛС, а препаратов крови, консервантов и кровезаменителей - в
гематологический научный центр РАМН. Образцы ЛП, требующих проверки
на стерильность и пирогенность, направляются по указаниям Департамента
МЗ РФ в соответствующие НИИ для выполнения испытаний по этим
показателям.
Все направляемые на контроль отечественные препараты должны
сопровождаться паспортом ОТК предприятия, а зарубежные - сертификатом
качества фирмы-производителя.
Положение
о
территориальной
контрольно-аналитической
лаборатории
Основные задачи, предусмотренные «Положением о территориальной
КАнЛ (ЦККЛ)» и «Правилами по проведению сертификации ЛС в РФ»:
1. Контроль за качественным обеспечением лекарственной помощи
населению, предотвращение случаев отпуска недоброкачественных ЛС.
2. Проведение Государственного контроля качества ЛС, поступающих
на оптовые предприятия (независимо от форм их собственности) от всех
отечественных производителей ЛС и от зарубежных фирм; ЛС, поступающих
в предприятия, занятые их реализацией и закупкой.
3. Проведение контроля качества ЛС, изготавливаемых аптеками всех
типов, мелкорозничными аптечными учреждениями, фармацевтическими
предприятиями, акционерными обществами и другими предприятиями
территориального подчинения (независимо от организационно-правового
статуса).
4. Осуществление Государственного надзора за производственной
деятельностью аптечных учреждений и предприятий территориального
подчинения.
КАнЛ выполняет следующие основные функции:
1.Проводит выборочный контроль качества ЛС.
2.Осуществляет
контроль
за
качеством
воды
очищенной,
за
скоропортящимися и нестойкими ЛП в аптеках.
3.Биологический контроль качества ЛС и ЛРС, содержащих сердечные
гликозиды.
4.Проводит (при наличии микробиологической службы в КАнЛ)
микробиологический контроль изготовленных в аптеках стерильных ЛС,
воды очищенной, смывов с флаконов, упаковочных и других материалов.
5.Контролирует выполнение аналитическими кабинетами (столами)
аптек
требований
«Инструкции
по
контролю
качества
Л
С,
приготавливаемых в аптеках».
6.Осуществляет
государственный
надзор
за
соблюдением
технологических и санитарных норм при изготовлении ЛС, за соответствием
прав изготовителя выданным лицензиям на те, или иные лекарственные
формы, за соблюдением порядка учета и правил хранения ЛС.
7.Анализирует условия производственной деятельности аптечных
учреждений и на этой основе делает заключение о возможности соблюдения
технологии производства Л С, фармацевтического порядка и санитарного
состояния.
8.Делает соответствующие предписания на основе полученного при
фармобследовании
заключения
по
улучшению
деятельности аптек и контролирует их выполнение.
производственной
9.В случае выявления недоброкачественных ЛС приостанавливает их
реализацию
и
направляет
заключение
в
Департамент
МЗ
РФ
и
территориальные органы управления здравоохранения или аптечной службы.
Для
нормальной
деятельности
КАнЛ
необходимо
иметь
соответствующую материальную базу. Она должна располагаться в
нескольких помещениях, в которых размещаются аналитическая, весовая,
физико-химическая, хроматографическая лаборатории, лаборантская и др.
Между ними должны быть обеспечены рациональная взаимосвязь,
благоприятные условия для выполнения контроля качества ЛС, удобное
размещение
необходимого
оборудования,
приборов
и
аппаратов,
применение безопасных методов труда (соблюдение техники безопасности).
КАнЛ должна быть оснащена приборами, оборудованием, реактивами,
стандартными
образцами,
эталонами,
растворителями,
справочной
литературой, а также копировальными аппаратами и компьютерной
техникой. Очень важно иметь модемную связь с органами сертификации,
оборудование
и
средства
измерений
должны
отвечать
требованиям
стандартов и НД на используемые методы анализа.
КАнЛ принимает участие в работе или вносит предложения
лицензионным, аттестационным, аккредитационным комиссиям, в том числе
и по вопросам лишения лицензий. Оказывает организационно-методическую
помощь аптечным учреждениям по вопросам улучшения контроля качества
ЛС. Организует и проводит на рабочих местах стажировку сотрудников,
назначенных на должность провизора-аналитика. Выполняет роль учебнометодической базы для студентов фармацевтических учебных заведений.
Контроль качества лекарств, изготавливаемых в аптеках
Общие положения о внутриаптечном контроле. Вся производственная
деятельность аптеки направлена на обеспечение высококачественного
изготовления ЛС для населения и лечебно-профилактических учреждений.
Достигается это за счет строгого выполнения технологии изготовления ЛФ,
соблюдения фармацевтического порядка и санитарного режима, правильно и
четко организованного внутриаптечного контроля, правил и сроков хранения
и отпуска ЛС.
Внутриаптечный контроль осуществляется в соответствии с Приказом МЗ
РФ от 16 июля 1997 г. №214 «О контроле качества лекарственных средств,
изготавливаемых в аптеках».
Приказом утверждены три документа (приложения к приказу 1, 2, 3):
1.«Инструкция
по
контролю
качества
лекарственных
средств,
изготавливаемых в аптеках», содержащая 8 приложений.
2.«Типовые профессионально-должностные требования к провизору,
занятому контролем качества ЛС, изготавливаемых в аптеках (провизоруаналитику)».
3.«Сроки годности, условия хранения и режим стерилизации ЛС,
изготовленных в аптеках».
Контроль
качества
ЛС,
изготавливаемых
в
аптеках,
должен
осуществляться провизором-аналитиком высокой квалификации, владеющим
теоретическими знаниями и практическими навыками в соответствии с
«Типовыми требованиями» (приложение 2 к приказу). Провизоры-аналитики
должны быть аккредитованы на этот вид фармацевтической деятельности и
обязаны владеть всеми видами внутриаптечного контроля. Выполнение
отдельных
видов внутриаптечного
контроля
осуществляет
провизор-
технолог.
Внутриаптечный контроль - это комплекс мероприятий, направленных
на своевременное предупреждение и выявление ошибок, неточностей,
возникающих при изготовлении, оформлении и отпуске лекарств.
Система
внутриаптечного
контроля
включает
проведение
предупредительных мероприятий и различных видов контроля, таких как
приемочный, органолептический, письменный, опросный, физический,
химический, контроль при отпуске. Руководитель аптеки обязан обеспечить
условия для проведения всех указанных видов контроля. Для выполнения
контроля в аптеках должны быть оборудованы аналитические кабинеты
(столы), оснащенные всем необходимым согласно «Инструкции».
Основные
требования,
предъявляемые
к
проведению
внутриаптечного контроля и его результатам
Внутриаптечный
контроль,
являясь
частью
фармацевтического
анализа, отличается экспрессностью, т.е. быстротой проведения испытаний
на подлинность и количественного определения, минимальными затратами
анализируемого ЛС, возможностью проведения анализа без изъятия
изготовленного ЛС.
Для оценки качества ЛС, изготовленных в аптеке, согласно той же
«Инструкции», утвержденной Приказом МЗ РФ №305, применяются два
термина: «удовлетворяет» (годная продукция) и «не удовлетворяет» (брак)
требованиям
ГФ,
НД,
действующих
приказов и
инструкций.
Брак
устраняется, ЛС вновь контролируется, а в случае необходимости готовится
заново, проверяется и только после этого отпускается. Обо всех случаях
неудовлетворительного изготовления ЛС, а также о нарушениях санитарного
режима
или
фармацевтического
порядка
провизор-аналитик
обязан
докладывать руководителю аптеки, который разрабатывает и осуществляет
мероприятия по их предупреждению и устранению.
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа