close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

код для вставкиСкачать
1.
Что в себя включает исследование биоэквивалентности?
Для
оценки
терапевтической
эквивалентности
оригинального
препарата и генерика используют следующие методики:

Сравнительные фармакокинетические исследования (исследования
биоэквивалентности) с участием здоровых добровольцев, в которых
концентрация активного фармацевтического ингредиента и/или его
метаболитов определяется как функция от времени в различных
биологических жидкостях (плазме, крови, сыворотке или моче) с
вычислением фармакокинетических показателей в виде AUC, Cmax,
Тmax;

Сравнительные фармакокинетические исследования на определенных
животных;

Сравнительные
фармакодинамические
и/или
клинические
исследования с участием пациентов (исследования терапевтической
эквивалентности);

Сравнительные
исследования
фармацевтической
in
vitro
(как
при
наличии
эквивалентности
доказательство
доказанной
корреляции показателей in vitro и in vivo).
2.
Как проводится исследование биоэквивалентности?
Исследования
биоэквивалентности
-
это
сравнительные
фармакокинетические исследования.
Оценка биоэквивалентности всех лекарственных препаратов (за
исключением токсичных препаратов) проводится на здоровых добровольцах.
При
проведении
фармакокинетических
исследований
большое
значение имеет валидация методик, оценка вариабельности и оптимизация
интервалов времени забора проб. Обычно проводят открытое двухфазное
перекрестное
(исследуемый
препарат
и
препарат
сравнения)
рандомизированное исследование с участием 18-24 (до 36) пациентов.
Количество
субъектов
исследования
определяется
вариабельностью
фармакокинетических параметров препаратов.
Между фазами исследования должен быть отмывочный период,
достаточным для элиминации всего лекарственного препарата 1-го этапа
исследования. Образцы крови должны быть отобраны с частотой,
достаточной для оценки Cmax, AUC и других параметров. Отбор должен
производится перед приемом дозы, по крайней мере 1–2 отбора до Cmax, 2
отбора при Cmax и 3–4 отбора во время фазы элиминации. Наиболее часто для
оценки скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности
используется форма кривой и площадь под ней (Cmax, Тmax, AUC).
Статистический
метод
для
определения
фармакокинетической
биоэквивалентности базируется на установлении 90% доверительного
интервала, который приближается к логарифмически преобразованному
среднему
значению
в
популяции
(генерический
препарат/препарат
сравнения). 90% доверительный интервал по среднему геометрическому
коэффициенту генерического препарата и препарата сравнения должен
находится в пределах биоэквивалентности от 80 до 125%. Логарифмически
преобразованные,
зависимые
от
концентрации
фармакокинетические
параметры необходимо оценивать с применением анализа вариаций
(ANOVA).
Модель
ANOVA
обычно
включает
состав,
период,
последовательность или перенос с учетом субъективных факторов.
При регистрации генерических препаратов часто возникает ситуация,
когда для регистрации заявлены разные дозировки в одной лекарственной
форме. В этом случае допускается исследование биоэквивалентности с одной
(любой) дозой воспроизведенного препарата, если:
 качественный состав лекарственной формы, содержащей различное
количество лекарственного средства, одинаков;
 соотношение
между
вспомогательных
содержанием
веществ
в
лекарственного
лекарственной
форме,
различное количество лекарственного средства, одинаково;
средства
и
содержащей
 технология
производства
препаратов,
содержащих
различное
количество лекарственного средства, одинакова;
 фармакокинетика лекарственного средства линейна в терапевтическом
диапазоне;
 кинетика растворения лекарственного средства для препаратов с
различной дозировкой эквивалентна
Фармакодинамические исследования
Такие исследования биоэквивалентности могут быть необходимыми:
 если количественный анализ АФИ и/или метаболитов в биологических
жидкостях не может быть проведен с достаточной точностью и
чувствительностью
 если показатели концентрации АФИ не могут использоваться как
замена конечных результатов для демонстрации эффективности и
безопасности определенного ЛС.
Например, для препаратов местного действия не существует реальной
альтернативы
проведению
фармакодинамических
исследований
биоэквивалентности. Вариабельность фармакодинамических показателей
всегда выше, чем фармакокинетических. Исследуемой реакцией должен быть
фармакологический или терапевтический эффект, который имеет важность
для задекларированных эффективности и/или безопасности.
Сравнительные клинические исследования
Когда нет возможности провести исследования по фармакодинамике
или фармакокинетике, надо проводить клинические испытания с целью
демонстрации
(дженериков)
эквивалентности
и
препаратов
многоисточниковых
сравнения.
Mетодология
препаратов
определения
биоэквивалентности между ЛС при проведении клинических испытаний с
участием пациентов с терапевтическим конечным результатом не так хорошо
разработана,
как
для
фармакокинетических
исследований
по
биоэквивалентности. Однако можно определить некоторые важные пункты,
которые необходимо включать в протокол:
 целевые
параметры,
которые
обычно
представляют
значимые
клинические результаты (начальные данные и степень изменения);
 размер допустимых границ должен определяться в зависимости от
конкретного случая, учитывая определенные клинические условия.
Они включают, кроме прочих, природное течение заболевания,
эффективность существующего лечения и выбранный целевой параметр.
В отличие от фармакокинетических исследований биоэквивалентности
(в которых используются стандартные допустимые границы), размер
допустимых границ в клинических испытаниях должен устанавливаться
индивидуально в соответствии с терапевтическим классом и показаниями;
рекомендуется использовать те же статистические принципы доверительного
интервала, что и в фармакокинетических исследованиях.
3. Дайте
характеристику
современной
концепции
зависимости
действия лекарственного препарата от вида лекарственных форм,
методов и способов их изготовления, пути введения в организм.
Биологическое действие ЛВ в значительной степени определяется
особенностями их попадания в системный кровоток, а также в те органы и
ткани, в которых происходит их специфическое действие. Это свойство
препаратов характеризует понятие биодоступности. Биодоступность (БД) –
часть введенного лекарственного вещества, которая попадает в системный
кровоток при пероральном, внутримышечном, ингаляционном и других
путях введения.
ЛП
сразу
попадает
в
системный
кровоток
только
при
внутрисосудистом введении. При всех других способах введения этому
предшествует целый ряд разнообразных процессов. Прежде всего ЛВ должно
высвободиться из лекарственной формы – таблетки, капсулы, суппозитория и
т.д. Таблетки сначала разрушаются, только после этого ЛВ переходит в
раствор. У капсул сначала растворяется оболочка, затем высвобождается ЛВ,
которое только после этого переходит в раствор. При введении в виде
суспензии ЛВ растворяется под воздействием жидкостей организма (слюна,
желудочный сок, желчь и т.д.). Основа суппозиториев тает в прямой кишке, и
тогда лекарство становится способным к растворению и всасыванию.
Скорость всасывания может уменьшаться, а продолжительность действия
увеличиваться, если препарат вводится в виде нерастворимых комплексов,
которые
потом
распадаются
в
области
введения,
образуя
форму,
растворимую в воде.
Когда лекарство перешло в растворимую, пригодную к поглощению из
места введения форму, ему еще предстоит преодолеть ряд мембран, перед
тем как проникнуть в капиллярное русло и попасть в системный кровоток. В
зависимости от места поглощения проникновение в капиллярное русло не
всегда эквивалентно попаданию в системный кровоток.
Препарат,
введенный
перорально
или
ректально,
поглощается
капиллярами ЖКТ, после чего через мезентериальные вены попадает в
портальную вену и печень. Если препарат быстро метаболизируется в
печени, то определенная его часть превращается в метаболиты еще до того,
как он окажется в системном кровотоке. Это положение еще более
справедливо для препаратов, которые метаболизируются в просвете
кишечника, его стенке или мезентериальных венах. Данное явление носит
название пресистемного метаболизма или эффекта первого прохождения
(ЭПП).
По оценкам физиологов, наибольшее расстояние, на которое клетки в
тканях отстоят от капилляров, составляет около 0,125 мм. Так как клетки
организма человека имеют средний диаметр 0,01 мм, молекула ЛП после
попадания в системный кровоток должна преодолеть биологический барьер,
состоящий приблизительно из 10-12 клеток, прежде чем вступить в
специфическое взаимодействие с рецептором. Для того чтобы попасть в мозг,
глаз, грудное молоко и ряд других органов и тканей, лекарству необходимо
преодолеть
также
специальные
биологические
барьеры,
такие
гематоэнцефалический, гематоофтальмический, плацентарный и др.
как
Таким образом, когда лекарство вводится в организм внесосудистым путем,
целый ряд химико-фармацевтических и медико-биологических факторов
способны оказать существенное влияние на его биодоступность. При этом
физиологические факторы являются важными как сами по себе, так и во
взаимодействии с фармацевтическими факторами.
4. Какие на сегодняшний день существуют методы в биотехнологии?
Генная и клеточная инженерия – являются важнейшими методами
(инструментами), лежащими в основе современной биотехнологии.
Методы клеточной инженерии направлены на конструирование
клеток нового типа. Они могут быть использованы для воссоздания
жизнеспособной клетки из отдельных фрагментов разных клеток, для
объединения
целых
клеток,
принадлежавших
различным
видам
с
образованием клетки, несущей генетический материал обеих исходных
клеток, и других операций.
Генно-инженерные методы направлены на конструирование новых,
не существующих в природе сочетаний генов. В результате применения
генно-инженерных
методов
можно
получать
рекомбинантные
(модифицированные) молекулы РНК и ДНК, для чего производится
выделение отдельных генов (кодирующих нужный продукт) из клеток
какого-либо организма. После проведения определенных манипуляций с
этими генами осуществляется их введение в другие организмы (бактерии,
дрожжи и млекопитающие), которые, получив новый ген (гены), будут
способны синтезировать конечные продукты с измененными, в нужном
человеку направлении, свойствами. Иными словами, генная инженерия
позволяет получать заданные (желаемые) качества изменяемых или
генетически
модифицированных
организмов
или
так
называемых
«трансгенных» растений и животных.
Наибольшее применение генная инженерия нашла в сельском
хозяйстве и в медицине.
Учёные предполагают, что перенос генов поможет снизить аллергию
человека к коровьему молоку. Целенаправленные изменения в ДНК коров
должны привести также к уменьшению содержания в молоке насыщенных
жирных кислот и холестерина, что сделает его еще более полезным для
здоровья.
Потенциальная
опасность
применения
генетически
модифицированных организмов выражается в двух аспектах: безопасность
продовольствия для здоровья людей и экологические последствия. Поэтому
важнейшим этапом при создании генно-модифицированного продукта
должна быть его всесторонняя экспертиза во избежание опасности того, что
продукт содержит протеины, вызывающие аллергию, токсичные вещества
или какие-то новые опасные компоненты.
5. Какие
два
пула
лекарственных
препаратов,
производимых
биотехнологическим способом, можно выделить на сегодняшний день?
В получении лекарственных препаратов, производимых биотехнологическим
способом, можно выделить как бы два пула:
1) новые соединения, получаемые с помощью биотехнологических
процессов, комбинаторной химии,
2) новые мишени, которые идентифицируются в процессе изучения
геномов.
Это
дает
возможность
отбирать
молекулы,
обладающие
новыми
биологическими и физиологическими свойствами, которые и будут
выполнять роль лекарств.
6. Приведите
примеры
лекарственных
препаратов,
созданных
биотехнологическим способом.
Рассматривая
различные
классы
соединений,
используемые
в
клинической практике, и получаемые методами биотехнологии, в первую
очередь, необходимо назвать антибиотики - самый большой класс
фармацевтических соединений, синтез которых осуществляется микробными
клетками. К этому же классу относятся противогрибковые агенты,
противоопухолевые лекарства и алкалоиды. Пенициллины были выделены
при выращивании грибов рода Penicillium. В 1945 г. из пробы морской воды
была выделена плесень Cephalosporium acremonium, синтезирующую
несколько антибиотиков; один из них, цефалоспорин С, оказался особенно
эффективен
против
устойчивых
к
пенициллину
грамположительных
бактерий.
Из
нескольких
тысяч
открытых
антибиотиков
львиная
доля
принадлежит актиномицетам. Среди актиномицетов наибольший вклад
вносит род Streptomyces, один только вид Streptomyces griseus синтезирует
более пятидесяти антибиотиков. Начиная с середины 1960-х гг. в связи с
возросшей
сложностью
распространением
выделения
устойчивости
к
эффективных
наиболее
антибиотиков
широко
и
применяемым
соединениям у большого числа патогенных бактерий исследователи перешли
от поиска новых антибиотиков к модификации структуры уже имеющихся.
Они стремились повысить эффективность антибиотиков, найти защиту от
инактивации
ферментами
устойчивых
бактерий
и
улучшить
фармакологические свойства препаратов. Антибиотики вырабатываются в
результате
совместного
действия
продуктов
10—30
генов,
поэтому
практически невозможно обнаружить отдельные спонтанные мутации,
которые могли бы повысить выход антибиотика с нескольких миллиграммов
на литр в штамме дикого типа до 20 г/л и более. Такие высокопродуктивные
штаммы Penicillium chrysogenum или Streptomyces auerofaclens (продуценты
пенициллина
или
тетрациклина)
были
получены
в
результате
последовательных циклов мутагенеза и селекции. Определенные мутанты,
так называемые идиотрофы, способны синтезировать только половину
молекулы антибиотика, а среда должна быть обогащена другой ее
половиной. Такая форма мутационного биосинтеза привела к открытию
новых производных антибиотиков.
Число
противоопухолевых
веществ
микробного
происхождения
довольно ограниченно. Блеомицин, выделенный из культур Streptomyces
verticilliis, представляет собой гликопептид, который действует, разрывая
ДНК опухолевых клеток и нарушая репликацию ДНК и РНК. Другая группа
противоопухолевых
агентов
создана
на
основе
комбинации
аминогликозидной единицы и молекулы антрациклина. Недостатком обоих
соединений является их потенциальная опасность для сердца.
Новым направлением в медицине является использование ферментных
препаратов типа «контейнер», изготовление которых стало возможным
благодаря появлению и совершенствованию методов иммобилизации
веществ. Эти препараты представляют собой микросферы с более или менее
твердой и проницаемой оболочкой. Назначение этих лекарственных
препаратов различное.
Первым типом «искусственных клеток» следует назвать микрокапсулы.
Фермент, находящийся внутри оболочки, не контактирует с жидкостями и
тканями организма, не разрушается протеиназами, не ингибируется, не
вызывает иммунного ответа организма. Основное достоинство микрокапсул
заключается в том, что их можно имплантировать в нужное место, например
в непосредственной близости от опухоли. При этом микрокапсула с
соответствующим
содержанием
будет
перерабатывать
метаболиты,
необходимые для роста опухолевой ткани, и эта ткань не будет развиваться.
Капсулы могут содержать микроскопические участки тканей. Известно, что
терапии
диабетических
заболеваний
уделяется
много
внимания.
Имплантация лекарственного начала избавила бы пациентов от ежедневных
инъекций инсулина.
Следует учитывать, что микрокапсулы, вводимые в кровь, могут
забивать кровеносные сосуды
образования
тромбов.
Однако
и, следовательно, являться
эффективность
причиной
микрокапсул
при
использовании их в виде колонок для диализа в аппарате «искусственная
почка» несомненна. При этом объем аппаратов и, соответственно, количество
необходимых и очень дорогих растворов резко сокращается.
В ряде случаев используются высокомолекулярные соединения,
растворимые в определенных условиях и сохраняющие высокую прочность
оболочек в других. Так ведет себя ацетилфталилцеллюлоза, микрокапсулы из
которой интактны в желудочном соке и растворяются в кишечнике,
освобождая
содержимое.
Сейчас
интенсивно
исследуются
свойства
микрокапсул, стенка которых состоит из оболочек эритроцитов. Содержимое
эритроцитов удаляется, а «тень» заполняется ферментом. Серьезные успехи
достигнуты при лечении аспарагин-зависимых опухолей препаратами
аспарагиназы в оболочках эритроцитов. Используются оболочки и других
клеток. Так, описаны лекарственные препараты, включенные в оболочки
макрофагов.
Последние
имеют
тенденцию
накапливаться
в
очагах
воспалений, а следовательно, могут транспортировать туда как низко-, так и
высокомолекулярный
лекарственный
препарат.
Существенной
положительной стороной «теней» клеток в качестве носителя является их
полная совместимость с организмом пациента, поскольку этот носитель
готовят на основе клеток, выделенных из крови пациента, и возвращают их
ему же с новым содержимым.
Другим важным классом лекарственных соединений являются генноинженерные
ферменты,
соответствующие
ферментам
человека.
По
сравнению с ферментами, которые получают из природного сырья, они
обладают
рядом
специфичностью
преимуществ:
низкой
фармакологического
антигенностью,
действия,
высокой
отсутствием
контаминирующих инфекционных агентов. Генно-инженерные технологии
позволяют легко увеличивать промышленное производство ферментов.
Ферменты
находят
все
более
широкое
биокатализаторы в фармацевтическом производстве.
Биокаталитические технологии.
применение
как
Направленная модификация с помощью методов генной инженерии
открывает
возможности
трансформации
структуры
ферментов
таким
образом, что они приобретают качественно новые свойства. Так, особый
интерес в мире сейчас представляет возможность перехода от пенициллинов
к цефалоспоринам с помощью генно-инженерного фермента экспандазы,
благодаря чему унифицируется биотехнологическая часть получения
антибиотиков. Далее с помощью других биокаталитических процессов и
совмещения
их
с
химическими
можно
производить
класс
новых
антибиотиков для борьбы с инфекциями.
Биокаталитические подходы открывают большое поле для различных
вариантов построения новых фармацевтических процессов. В частности,
использование генно-инженерных ферментов позволяет получить оптически
активные изомеры соединений, которые составляют более 70% всех
лекарств. При этом период окупаемости биокаталитических процессов
значительно
короче
по
сравнению
с
химическим
синтезом,
а
по
энергозатратам и капиталовложениям они тоже имеют большие перспективы.
Техноинженерные
ферменты
широко
используются
для
создания
диагностических тест-систем в биохимическом, иммуноферментном и ДНКанализах.
Одним из ярких явлений в отечественной биофармацевтики стало
регистрация препарата Неоваскульген, который на сегодняшний момент
является третьим в мире зарегистрированным препаратом полученным с
помощью генетической модификации вируса, допущенный к применению в
клинике.
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа