close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

код для вставкиСкачать
ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
Кафедра фармакологии и биофармации ФУВ
Раздел 1 «Биофармация»
Семинар № 8
1.
Дать определение полипрагмазии?
ПОЛИПРАГМАЗИЯ - одновременное неоправданное назначение больному
множества лекарственных средств и лечебных процедур.
2. Приведите примеры взаимодействия лекарственных средств.
Примером физического взаимодействия лекарств является процесс
адсорбции крупномолекулярных токсинов, попавших в желудок, на
молекулах активированного угля, вместе с которым они и выводятся затем из
организма.
Примером химического взаимодействия является лечение растворами
слабой кислоты при отравлении щелочами или, наоборот, растворами слабых
щелочей при отравлении кислотами (реакция нейтрализации).
Фармакокинетическое взаимодействие может развиваться на любом
этапе фармакокинетики лекарственных средств (их всасывания, транспорта,
биотрансформации или выведения из организма), в результате чего
происходят количественные изменения активных фракций препаратов в
чувствительных к ним тканях и органах.
Всасывание
Клиническое значение имеет изменение как скорости, так и полноты
всасывания лекарственных препаратов. Изменения скорости всасывания
особенно важны в острых ситуациях, когда необходимо быстро добиться
максимального действия препарата.
Так, тетрациклины при взаимодействии с некоторыми двух- и
трехвалентными ионами (Ca2+, Al3+, Fe2+, Mg2+) образуют комплексы,
которые
практически
не
всасываются.
Всасывание
метациклина
и
доксициклина почти полностью подавляется сульфатом железа. Другие
препараты железа также существенно нарушают всасывание антибиотиков
тетрациклинового ряда. Следует учитывать, что многие больные принимают
антацидные препараты, содержащие двухвалентные ионы, одновременно с
антибиотиками, всасывание которых резко снижается. Холестирамин
снижает
всасывание
триметоприма,
клиндамицина,
цефалексина,
тетрациклина, тироксина.
В некоторых случаях на действии препарата могут сказываться
изменения кишечной флоры, вызванные другим лекарственным веществом.
Например, противомикробные средства могут значительно снизить синтез
витамина К кишечными микроорганизмами и тем самым потенцировать
действие оральных антикоагулянтов.
Распределение
Лекарственные средства, влияющие на кровоснабжение органов и
тканей, могут нарушать распределение других препаратов. Например, у
больных
с
застойной
сердечной
недостаточностью
при
назначении
спазмолитических средств в сочетании с кардиотоническими средствами
возрастает эффект диуретиков.
Лекарственные средства, улучшающие реологические свойства крови
(пентоксифиллин, дипиридамол и др.), уменьшая вязкость крови, агрегацию
тромбоцитов и эритроцитов, способствуют улучшению
распределения
лекарственных средств в участках органов, ранее недоступных для действия
лекарств вследствие нарушения микроциркуляции.
Связывание с белками плазмы крови и тканями
Некоторые лекарственные вещества, попадая в кровь, обратимо
связываются с белками. В связанном виде препараты не активны и не
оказывают
фармакологического
действия.
Существуют
лекарственные
средства, которые повышают или, наоборот, снижают взаимодействие с
белками других веществ. Многие препараты связываются с белками плазмы
на 90-98% (фенилбутазон, индометацин, варфарин, сульфадиметоксин). Если
больной одновременно принимает другой препарат с высоким сродством к
тем же белкам, то может произойти вытеснение первого препарата из
комплекса с белком и увеличение его содержания в крови в свободной,
фармакологически активной, форме. В результате может повыситься не
только его терапевтическая эффективность, но и токсичность. Уменьшение
связывания с белками препарата с 98 до 96% ведет к двукратному
увеличению концентрации в крови его свободной формы.
Способность вещества вытеснять другие препараты из комплексов с
белком увеличивается по мере возрастания его концентрации и сродства к
альбуминам.
Подобное
действие
оказывают
клофибрат,
салицилаты,
фенилбутазон, оксифенилбутазон и индометацин, которые вытесняют из
комплекса с белком варфарин и фенитоин. Сульфаниламиды, дикумарол и
салицилаты потенцируют действие толбутамида и метотрексата. Не только
сами вещества, но и их метаболиты могут вытеснять другие препараты из
комплексов
с
белками.
Таким
метаболитом,
например,
является
трихлоруксусная кислота — продукт обмена хлоралгидрата.
Биотрансформация
Биотрансформация лекарственного средства осуществляется
под
влиянием микросомальных ферментов печени, активность которых может
изменяться. Многие лекарственные препараты способны ускорять синтез и
увеличивать активность ферментов, катализирующих превращения других
лекарственных веществ. Механизм из действия связан со способностью
связываться с соответствующим ферментом (например, цитохромом Р450). В
результате индукции ферментов уменьшается период полувыведения
препарата.
Хорошо
изучено
индуцирующее
действие
фенобарбитала,
рифампицина и фенитоина (дифенина), применение которых может
сопровождаться
препаратов.
Так,
снижением
фармакологической
фенобарбитал
снижает
активности
антикоагулянтное
других
действие
варфарина, что заставляет увеличивать дозу последнего. При отмене
фенобарбитала метаболизм варфарина возвращается к исходному уровню;
при этом антикоагулянт, который больной продолжает принимать в большой
дозе, может вызвать кровотечение. Индукция ферментов под влиянием
других
препаратов
является
причиной
кровотечений
при
приеме
антикоагулянтов в 14% случаев.
Выведение с мочой и желчью
Лекарственные средства могут взаимодействовать и на стадии их
выведения из организма. Наибольшее значение имеют два пути выведения
лекарственных веществ — почками и с желчью. Другие пути (со слюной,
потом, выведение легкими) несущественны.
Многие лекарственные вещества, особенно органические кислоты,
проходят из крови в мочу через канальцевый эпителий путем активного
транспорта и могут конкурировать за этот путь. Так, пробеницид
значительно снижает выведение пенициллина и других препаратов этого
ряда (амоксициллина, тикарциллина, мезлоциллина), а также отдельных
цефалоспоринов. Диуретики, в частности фуросемид, также подавляют
канальцевую секрецию пенициллинов и цефалоридина, удлиняют период
полувыведения и повышают их концентрацию в крови. Фуросемид снижает
клиренс гентамицина и левомицетина, которые выводятся из организма
путем фильтрации в клубочках.
Фармакодинамическое взаимодействие
Все виды фармакодинамического взаимодействия осуществляются в
местах действия лекарственных средств, т.е. лекарственные вещества могут
взаимодействовать на уровне рецепторов, или медиаторов. В этом случае
биодоступность препаратов не меняется. Такого рода взаимодействие
называют фармакодинамическим.
Так, у больного глаукомой, получающего пилокарпин, назначение
атропина
в
качестве
спазмолитического
средства
при
каком-либо
сопутствующем заболевании может привести к резкому повышению
внутриглазного давления. Угнетение вызванной гистамином секреции
желудочного сока блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов также является
примером конкурентного антагонизма препаратов, как и взаимодействие
адреноблокаторов с адреномиметиками.
Изменение кинетики препарата в месте действия
Примером такого взаимодействия является изменение активности
гипотензивного препарата гуанетидина под влиянием трициклических
антидепрессантов. Гуанетидин проникает в окончания адренергических
нейронов и вызывает высвобождение норадреналина, который разрушается
моноаминоксидазой.
Истощение
запасов
норадреналина
приводит
к
снижению синаптической иннервации сосудов и АД. Трициклические
антидепрессанты, блокируя мембранно-транспортную систему, нарушают
поглощение гуанетидина симпатическими нейронами и препятствуют его
действию. Назначение дезипрамина больным, которых успешно лечили
гуанетидином или бетанидином, также приводит к повышению АД и в
некоторых случаях — к полному устранению гипотензивного действия
препаратов.
Влияние на медиаторы
Примером может служить взаимодействие резерпина с ингибиторами
моноаминоксидазы (МАО). Резерпин высвобождает катехоламины, которые
разрушаются МАО, что приводит к истощению запасов медиаторов.
Устранение эффекта резерпина ингибиторами МАО является результатом
нарушения метаболизма медиаторов, высвобождающихся под влиянием
резерпина. Ингибиторы МАО, замедляя разрушение медиаторов, усиливают
и пролонгируют действие эфедрина и других адреномиметических средств.
Изменение чувствительности рецепторов
Некоторые препараты изменяют чувствительность тканей к другим
лекарственным средствам. Механизм сенсибилизации рецепторов не всегда
вполне ясен. Истощение запасов калия под влиянием диуретических средств
повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.
Следует отдельно упомянуть о взаимодействии лекарственных средств,
оказывающих действие на различные органы или клетки, но применяемых
обычно совместно с целью повышения эффективности терапии или
предупреждения побочных реакций. Пример — применение анальгетиков,
транквилизаторов и антиаритмических средств при инфаркте миокарда или
назначение
противогрибковых
средств
при
длительном
лечении
антибиотиками.
3.
Какие на Ваш взгляд причины полипрагмазии существуют?
Фармакотерапия основана на использовании сочетаний лекарств. Это
диктуется
симптоматическим
действием
большинства
известных
лекарственных средств. Представление о симптоматическом действии
лекарств настолько прочно вошло в медицинскую практику, что даже
современная фармакология целые группы препаратов именует по их
противосимптомному эффекту: «противокашлевые», «анальгетические»,
«противовоспалительные»,
«гипотензивные»
и
т.д.
Между
тем
ни
воспаление, ни кашель, ни боль, ни повышение артериального давления сами
по себе не являются болезнью; они лишь манифестируют ее отдельные
проявления, симптомы. Поскольку же каждая болезнь многосимптомна, а
врач
не
располагает
средствами
для
этиотропной
(причинной)
фармакотерапии, он вынужден создавать композицию из нескольких
лекарств, чтобы охватить максимальное количество симптомов болезни.
Исключение в этом отношении, казалось бы, должны были составлять
противомикробные препараты (сульфаниламидные, антибиотики), которые
являются действительно этиотропными средствами. Но так как чистые
моноинфекции встречаются все реже, то и здесь приходится прибегать к
комбинации лекарств. Да и осложняющие явления (например, со стороны
сердца при пневмониях) требуют дополнительного назначения лекарств.
Таким образом, назначение лекарственных комбинаций предстает не
как проявление воли того или иного врача, а как настоятельное веление
современной лечебной практики.
Одной из причин полипрагмазии в стационарах является назначение
препаратов лечащим врачом без участия клинических фармакологов и
фармацевтов, имеющих специальную подготовку в области взаимодействия
лекарственных средств. Отсутствие контроля совместимости лекарств в
стационаре объясняется двумя основными причинами: в аптеку из отделений
поступают требования на готовые ЛС, и фармацевты аптеки не имеют
информации о предполагаемом использовании отпущенных препаратов.
Определенные особенности полипрагмазии связаны и с возрастным
диапазоном. Так необходимо учитывать следующие моменты при лечении
больных в гериатрии:
—
риск
возникновения
побочных эффектов от принимаемых
препаратов у пациентов пожилого возраста в 5–7 раз выше, чем у молодых;
— пожилые в 2–3 раза чаще, чем молодые и пациенты среднего
возраста, госпитализируются по поводу побочных действий препаратов;
— наибольшее число смертельных исходов, связанных с побочными
эффектами, приходится на возрастную группу 80–90 лет;
— при назначении трех и более препаратов вероятность развития
побочных эффектов у пожилых возрастает в 10 и более раз.
4. Влияние различных факторов на эффективность лекарственной
терапии?
Основным
фактором,
определяющим
специфическое
действие
лекарственной системы, принято считать действующее вещество (или
комбинацию веществ) и его дозу. Благодаря химической структуре молекулы
биологического активного вещества, его физическим и химическим
свойствам формируется основное специфическое, а вместе с тем и побочное
воздействие на определенные функции органов и систем макроорганизма.
Терапевтическая эффективность лекарств в значительной мере зависит
от степени измельчения субстанций. Микронизированная форма субстанции
позволяет повысить ее эффективность в 2-4 и более раза, а также избежать
или заметно снизить степень проявления нежелательного побочного
действия
(например,
ацетилсалициловой
кислоты
и
других
НПВС,
применяемых перорально) или изменить стабильность лекарственный
системы в целом.
Влияние на степень проявления фармакологического действия лекарств
оказывает оптическая активность субстанции. Например, левовращающий
оптический изотер адреналина гидрохлорида в 15-20 раз активнее
правовращающего, а бронхорасширяющий эффект L-пропилнорадреналина в
800 раз больше его правовращающего изомера. Способность лекарственных
субстанций образовывать несколько кристаллических структур, идентичных
в химическом отношении, но отличающихся физическими свойствами,
существенно влияет на их биодоступность. Полиморфные формы могут
образовывать
барбитураты,
сульфаниламиды,
антибиотики
и
др.
лекарственные вещества. К физическим характеристикам относят также
форму и характер кристаллов, фильность, электрофизические и другие
характеристики, которые обусловливают поверхностные свойства вещества и
влияют на биоэквивалентность лекарства.
Особое внимание уделяется оптимальному сочетанию лекарственных и
вспомогательных веществ при разработке новых составов лекарств, а также
подбору рационального вида лекарственной формы и технологических
приемов, с помощью которых осуществляется их производство. Учет этих
важнейших факторов позволяет получить более эффективные лекарства на
этапе их разработки и производства (например, активность левомицетина при
сочетании с полиэтиленоксидом-400 повышается в десятки раз) или избежать
нежелательных побочных эффектов (например, индометацин в форме свечей
не обладает столь выраженным побочным действием, присущим таблеткам).
Кроме того, клиническая фармация настоятельно требует индивидуального
подхода к производству (технологии) каждого лекарства с учетом свойств
его составных компонентов и возможного взаимодействия между ними.
Только в этом случае можно рассчитывать на оптимальную лекарственную
терапию, поскольку эффективность лекарства зависит не столько от наличия
в определенной дозе лекарственной субстанции, сколько от совокупности
всех свойств лекарственной системы, полученных в определенных, строго
стандартных производственных условиях.
Важно учитывать весь комплекс фармакокинетических факторов. Так,
например,
на
эффективность
всасывания
пероральных
лекарств
существенное влияние оказывают свойства лекарственных субстанций
(размер
молекулы,
растворимость,
стабильность,
степень
ионизации,
способность образовывать хелаты и комплексы и т. д.), время прохождения
пищи
по
пищеварительному
многочисленные
тракту,
физиологические
его
факторы
наполнение,
организма
а
также
(моторная
и
секреторная деятельность ЖКТ, рН среды, осмотическое давление, состояние
аппарата всасывания и др.), процессы метаболизма (под действием
бактериальной микрофлоры кишечника), состав и вязкость секретов,
проницаемость слизистой оболочки пищеварительного тракта и многие
другие.
Большое
влияние
на
терапевтическую
эффективность
лекарств
оказывают фармакодинамические факторы, отражающие взаимодействие
лекарственных
структур
с
функциональными
системами
клеток
—
рецепторами, которые и обусловливают фармакологические (лечебные и
побочные) эффекты. Взаимодействие лекарственных веществ с рецепторами
зависит прежде всего от свойств самих веществ, их дозировки, времени
назначения, комбинации с другими лекарственными препаратами, а также от
особенностей организма, на который воздействуют данные вещества.
На эффективность лекарства могут оказывать влияние генетические
факторы, которые в отдельных случаях существенно изменяют ответную
реакцию организма на введенное лекарство. Генетические (наследственные)
факторы
чаще
всего
обусловлены
недостаточностью
ферментов,
катализирующих биотрансформацию лекарственных веществ.
5.
Приведите примеры взаимодействия пищи и лекарственных
средств.
Среди множества разнообразных факторов, способных повлиять на
терапевтическую эффективность лекарств, существенное место занимает
пища. Взаимодействие лекарства с различными продуктами может повлиять
не только на развитие фармакологического эффекта, но и на возникновение
нежелательных лекарственных реакций. Рациональное сочетание лекарств с
пищевыми продуктами может повысить их эффективность или же оказаться
опасным или бесполезным. При этом подразумевается не только правильное
назначение лекарств по отношению к приему пищи, но и качественный
состав пищи — учет особенностей воздействия тех или иных продуктов на
функциональное состояние органов пищеварения, от которых в значительной
мере зависит выраженность действия лекарств.
Проблема взаимодействия лекарств и пищи имеет несколько аспектов:
1.
влияние
компонентов
пищи
на
терапевтическую
эффективность лекарств;
2.
влияние компонентов пищи на токсичность лекарств;
3.
влияние
лекарств
на
физиологические
процессы
пищеварения;
4.
влияние лекарств на состояние ЖКТ.
Можно выделить несколько этапов взаимодействия лекарств и пищи:
на этапе всасывания; на этапе распределения; и на этапе выведения из
организма. Наиболее часто взаимодействие возникает на этапе всасывания.
Лекарство начинает всасываться уже в ротовой полости, но основным местом
всасывания является кишечник. На абсорбцию в кишечнике большое влияние
оказывает скорость опорожнения желудка. В зависимости от состава пища
оказывает различное влияние на перистальтику желудка. Жиры, особенно
содержащие высшие жирные кислоты, уменьшают выделение желудочного
сока и замедляют перистальтику желудка. В желудочно-кишечном тракте
жирная пища вызывает перераспределение липофильных и гидрофильных
лекарственных препаратов между просветом кишечника и химусом, что
изменяет скорость и степень их абсорбции. Под влиянием пищи, богатой
жирами,
значительно
снижается
эффективность
антигельминтных
препаратов, нитрофуранов, фенилсалицилата, сульфаниламидов, диданозина,
индинавира, зидовудина. В то же время обогащенную жирами пищу следует
рекомендовать в тех случаях, когда требуется повысить всасывание
жирорастворимых лекарств — антикоагулянтов, витаминов А, Д, Е,
метронидазола,
итраконазола.
результате
транквилизаторов-бензодиазепинов,
Углеводы
чего
может
также
замедляют
нарушаться
гризеофульвина,
опорожнение
всасывание
желудка,
в
сульфаниламидов,
цефалоспоринов и макролидов.
Некоторые лекарства всасываются путем активного транспорта с
помощью транспортных систем клеточных мембран. Так всасываются
препараты, содержащие леводопу (наком, мадопар, синемет), допегит,
препараты наперстянки, рибофлавин, аскорбиновая кислота, препараты
железа. Если пища содержит компоненты, также всасывающиеся путем
активного транспорта (мясной, растительный и молочный белок), то
возникает конкуренция между элементами пищи и лекарством за один
транспортный механизм. Следовательно, лекарства, всасывающиеся путем
активного транспорта, следует принимать натощак или в часы, не связанные
с приемом пищи.
При приеме медленно всасывающихся лекарственных препаратов
(дигоксин и др.) не следует употреблять в пищу сливовое повидло, теплые
мучные и десертные блюда, а также слабительные средства, которые
ускоряют перистальтику ЖКТ. Рыбная диета удлиняет время кровотечения у
больных, принимающих ацетилсалициловую кислоту.
Классическим примером нерационального лекарственно-пищевого
взаимодействия
является
взаимодействие
антибиотиков
группы
тетрациклина с молочными продуктами. Под влиянием желудочного сока
казеиноген, содержащийся в молоке, превращается в казеинат кальция,
выпадает хлопьями и образует с тетрациклинами невсасывающийся
комплекс. В результате молоко и молочные продукты на 20–80 % снижают
всасывание
тетрациклиновых
антибиотиков.
Также
установлено,
что
молоком нельзя запивать пенициллины, цeфaлoспopины, фторхинолоны,
ингибиторы вирусных протеиназ (нельфинавир), препараты кальция, так как
при этом снижается скорость и полнота их всасывания. Молоко усиливает
всасывание витамина D, излишек которого опасен, в первую очередь, для
ЦНС. Прием кофеина и одновременное употребление в пищу молока
приводит к связыванию белком молока примерно 30 % препарата, причем,
освобождение его из образовавшегося комплекса происходит очень
медленно.
Молочные продукты, продукты, содержащие фитин (орехи, пшеница) и
дубильные вещества (чай, кофе), также ограничивают всасывание препаратов
железа, образуя с ними плохорастворимые соединения. Большое количество
молока может уменьшить гастропротекторные свойства препаратов висмута.
Тирамин и серотонин, содержащиеся в пище, могут серьезно повлиять
на фармакодинамику антидепрессантов, психостимуляторов, изониазида,
уменьшить их терапевтическую эффективность и спровоцировать усиление
побочных эффектов в виде подъема артериального давления (так называемый
«сырный» синдром). Тираминсодержащими продуктами являются все виды
сыров, брынза, маринованая и копченая сельдь, мясные и рыбные консервы,
изюм,
йогурт,
лосось,
копченая
сельдь,
икра
красная
и
черная,
высокосортные колбасы, кофе, шоколад, пиво, красные вина, а также бананы,
авокадо, ананасы, финики, цитрусовые, виноград, смородина белая и красная,
крапива, арахис.
Больные, получающие антикоагулянты непрямого действия, должны
исключить из рациона брокколи и брюссельскую капусту, шпинат, салат,
кабачки, кресс-салат, грецкие орехи, зеленый чай, сою и цветную капусту,
так как листовые овощи содержат витамин К, являющийся антагонистом
антикоагулянтов непрямого действия. Зато при приеме в сочетании с жирной
рыбой, печенью, яичным желтком антикоагулянты непрямого действия могут
вызвать кровотечения.
Употребление продуктов, содержащих гистамин (сыр, рыба), или
являющихся гистаминолибераторами, способно
привести к развитию
псевдоаллергических реакций, которые могут стать причиной отмены
препаратов или неоправданного назначения антиаллергических средств.
Поэтому при лечении больных, склонных к аллергии, следует исключать из
рациона продукты, являющиеся облигатными аллергенами (орехи, шоколад,
цитрусовые, мед, квашеная капуста и др.).
Существует
как
минимум
200
лекарственных
препаратов,
на
эффективность или токсичность которых влияет пища, говорится в
рекомендательной записке, составленной советниками Агентства пищевых
стандартов и Управления по контролю за лекарствами и продуктами
здоровья. Этот документ был составлен по итогам встречи экспертов обоих
органов, посвященной токсичности пищи и безопасности лекарственных
средств.
Для каждого лекарства существуют свои правила приема, связанные с
режимом питания. К сожалению, эта проблема все еще не нашла
достаточного освещения в специальной литературе.
Проблема взаимодействия лекарственных препаратов и пищи является
комплексной.
Поэтому
к
ее
изучению
должны
привлекаться
исследовательские группы, включающие фармакологов, нутрицеологов,
терапевтов и врачей других специальностей. При этом следует учитывать,
что пищевые продукты с трудом поддаются стандартизации. Полученные в
разных регионах, они могут значительно отличаться по микроэлементному
составу, что связано с эндемическими особенностями. Различия
в
географических и климатических условиях предполагают выращивание
разных сортов овощных культур, плодово-ягодных деревьев, разведение
разных пород домашнего скота и птицы. Все эти факторы способны повлиять
на химический состав пищи и в той или иной мере модифицировать ее
воздействие на фармакокинетику лекарственных веществ.
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа