close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

код для вставкиСкачать
Тема: Проблемы взаимодействия лекарств (Часть 1).
Контрольные вопросы:
1.
Где может происходить взаимодействие лекарств?
2.
Перечислите виды взаимодействия лекарственных средств.
3.
Что может быть результатом взаимодействия лекарственных
средств.
4.
Что изменяет любой вид взаимодействия лекарств?
5.
Кратко дать характеристику и привести пример физического
взаимодействия лекарств.
6.
Кратко дать характеристику и привести пример химического
взаимодействия лекарств.
7.
Кратко
дать
характеристику
и
привести
пример
привести
пример
фармакокинетического взаимодействия лекарств.
8.
Кратко
дать
характеристику
и
фармакодинамического взаимодействия лекарств.
1. Где может происходить взаимодействие лекарств?
Взаимодействие лекарств может происходить:
- Вне организма (в лекарственной форме или при смешивании ЛС);
- В месте поступления в организм (до всасывания или во время него);
- В организме (после всасывания);
- Во время распределения и в депо (до связывания со специфическими
точками приложения действия ЛС);
- В месте приложения действия или возле него (специфические
рецепторы, ферменты, паразиты и др.);
- Во время биотрансформации;
- Во время элиминации (экскреции).
2. Перечислите виды взаимодействия лекарственных средств.
Различают фармакологическое и фармацевтическое взаимодействие
лекарственных средств. Под фармакологическим подразумевают
взаимодействие лекарственных средств, развивающееся после введения
препаратов в организм (фармакокинетическое и фармакодинамическое
взаимодействие ЛС), а под фармацевтическим — взаимодействие, которое
может произойти до введения препаратов в организм, например, в процессе
их совместного приготовления, хранения и т.п. (физическое, химическое)
По механизму различают фармакокинетическое и фармакодинамическое
взаимодействие ЛС. Под фармакокинетическим взаимодействием
понимается влияние одного ЛС на фармакокинетические процессы
(всасывание, распределение, метаболизм, выведение) другого. Результатом
фармакокинетического взаимодействия становится изменение концентрации
ЛС в плазме, а следовательно, и на специфических молекулах-мишенях ЛС
(рецепторах, ферментах, ионных каналах и т.д.) Под фармакодинамическим
взаимодействием понимается влияние одного ЛС на фармакологическую
активность другого, при этом концентрация ЛС в плазме не изменяется.
Чаще всего при фармакодинамическом взаимодействии одно ЛС
вмешивается в механизм действия другого.
3.Что может быть результатом взаимодействия лекарственных средств.
В зависимости от конечного результата выделяют синергическое и
антагонистическое лекарственное взаимодействие.
Синергизм — однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспечивающее
более выраженный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в
отдельности.
Сенситизируюшее действие характеризуется тем, что один ЛП по различным
причинам, не вмешиваясь в механизм действия, усиливает эффекты другого
(инсулин и глюкоза стимулируют проникновение калия в клетку, витамин С
при одновременном назначении с препаратами железа увеличивает
концентрацию последнего в плазме крови и т.д.).
Аддитивное действие — фармакологический эффект комбинации ЛС
выраженнее, чем действие одного из компонентов, но меньше
предполагаемого эффекта их суммы (например, сочетанное назначение
фуросемида и тиазидов, нитроглицерина с β-адреноблокаторами при ИБС, βадреностимуляторов и теофиллина при БА).
Суммация - эффект комбинации ЛС равен сумме эффектов каждого из
компонентов (назначение фуросемид и урегит при ССС).
Потенцирование - конечный эффект комбинации ЛС по выраженности
больше суммы эффектов каждого компонента (преднизолон и норадреналин
при шоке, преднизолон и эуфиллин при астматическом статусе, каптоприл, βадреноблокатор и нифедипин при ренальной артериальной гипертензии ).
Антагонизм — взаимодействие ЛС, приводящее к ослаблению или
исчезновению части фармакологических свойств одного или нескольких ЛС.
(амилорид блокирует калийуретический эффект тиазидных диуретиков и т.д).
Взаимодействие ЛС может быть желательным или нежелательным, т. е.
полезным или вредным для организма. Желательное взаимодействие
используется для повышения эффективности медикаментозной терапии,
например при туберкулезе или ГБ. Вводя два препарата, действующие по
разным механизмам, например при ГБ, добиваются гипотензивного эффекта,
не вызывая побочных реакций. Лечение при передозировке морфина
налоксоном также служит примером рационального комбинирования
препаратов. Однако всякий раз при добавлении нового средства нельзя
исключить риск нежелательных последствий.
4. Что изменяет любой вид взаимодействия лекарств?
Любой вид взаимодействия лекарств изменяет конечный фармакологический
эффект их комбинации. В результате взаимодействия возможно усиление
действия одного или обоих компонентов комбинации, вплоть до появления
токсического эффекта; возможно ослабление эффекта комбинации, вплоть до
полного терапевтического обесценивания ее, но также возможно и
возрастание лечебного эффекта. Этот последний вариант и является
истинной целью комбинированного применения лекарств. Если
терапевтическая ценность комбинации сомнительна, ее расценивают как
нерациональное сочетание. В тех же немалочисленных случаях, когда
сочетание лекарств приносит вред, говорят о несовместимости
лекарственных веществ.
Ознакомление с результатами взаимодействия лекарств имеет большее
значение. С одной стороны, оно позволяет избежать отрицательных
последствий комбинированной фармакотерапии. С другой стороны,
множество лекарственных комбинаций дает возможность существенно
улучшить результативность фармакотерапии.
5. Кратко дать характеристику и привести пример физического
взаимодействия лекарств.
При изготовлении лекарственной композиции в виде одной из лекарственных
форм (сложного порошка, раствора, микстуры, мази) возможно
взаимодействие ингредиентов между собой еще до введения в организм. Это
внеорганизменное (экстракорпоральное) взаимодействие лекарств может
носить характер взаимодействия физического.
Классическим примером физического взаимодействия ингредиентов
лекарственной композиции служит взаимодействие так называемых
эвтектических смесей. Условием их образования является сочетание веществ,
обладающих высокими криоскопическими константами, с веществами,
имеющими низкие температуры плавления. В результате этого происходит
взаиморасплавление - смесь порошков, твердых веществ превращается в
негодную для употребления мокрую массу. Об этом нужно помнить при
выписывании в порошках ряда часто назначаемых лекарств – аскорбиновой
кислоты, ментола, бромкамфоры, антипирина. Эвтектическим является
сочетание амидопирина с ацетилсалициловой кислотой и кофеин-бензоатом
натрия.
Снижение терапевтической активности комбинации лекарств может быть
обусловлено и феноменом адсорбции, в результате которого образуются
стойкие физико-химические комплексы, лишенные фармакологической
активности. Этот феномен особенно заметен в комбинациях, включающих
грубые части растений (листья, корни, корневища), или в изготовленных из
них порошках, которые обладают высоким сорбционным потенциалом.
Особенно хорошо сорбируются алкалоиды. Отсюда понятна малая
эффективность излюбленных врачами различных успокаивающих микстур на
основе настоя из корня валерианы, создающие возможность
беспрепятственного влияния активных веществ корня. Растительные
порошки и белая глина издавна служили формообразующим веществом для
пилюль. Высокая сорбционная активность этих субстанций явилась одной из
важных причин отмирания пилюль как лекарственной формы.
Физическое взаимодействие лекарств может реализовываться во внутренних
средах организма.
Тот же самый феномен адсорбции может играть положительную роль, если
нейтральный сам по себе сорбент используется в целях связывания ядовитых
соединений, попавших в организм. Так, уголь активированный обладает
огромной сорбционной способностью по отношению к газам, микробным
токсинам, алкалоидам, металлам, ядовитым продуктам распада белков и пр.
Именно поэтому активированный уголь с таким успехом применяется при
диспепсии и метеоризме, при отравлениях лекарствами (особенно солями
алкалоидов), тяжелыми металлами.
6. Кратко дать характеристику и привести пример химического
взаимодействия лекарств.
Химическое взаимодействие лекарств может происходить вне организма – в
предлагаемой сложной лекарственной форме – и во внутренних средах
организма – после приема комбинации лекарств. Результатом химического
взаимодействия может оказаться либо терапевтическое обесценивание
лекарственной композиции, либо извращение ее эффекта, либо даже
приобретение токсичности за счет вновь образованных веществ. В процессе
химического взаимодействия лекарств наиболее часто возникают реакции
окисления, распада или гидролиза, взаимной нейтрализации, двойного
обмена.
Следует учитывать, что лактонное кольцо сердечных гликозидов также легко
распадается в присутствии окислителей. Вместе с тем одновременное
назначение гликозидов строфантиновой группы и раствора глюкозы
распространено в практической медицине.
Установлено, что в жидких лекарственных формах (кроме настоек)
сердечные гликозиды часто гидролизируются, что снижает их
терапевтическую ценность. Именно поэтому желательно выписывать жидкие
формы, содержащие сердечные гликозиды (например, настой листьев
наперстянки), в малом количестве, не более чем на 3 - 4 дня. Это
целесообразно делать еще и потому, что гидролиз гликозидов не изменяет
внешнего вида лекарства и больной не знает о непригодности лекарства.
Результатом экстракорпорального химического взаимодействия лекарств
может быть выпадение осадка в жидких лекарственных формах. При
выписывании микстур, содержащих алкалоиды, следует избегать сочетания
их с натрием гидрокарбонатом или другими веществами, создающими
щелочную среду: образуется осадок.
7. Кратко дать характеристику и привести пример
фармакокинетического взаимодействия лекарств.
Фармакокинетическое взаимодействие развивается, когда одно ЛС изменяет
процесс всасывания, распределения, связывания с белками, метаболизм и
выведение другого ЛС. Результатом фармакокинетического взаимодействия
считают изменение концентрации ЛС в области специфических рецепторов и
фармакологического эффекта.
Взаимодействие ЛС при всасывании в ЖКТ может происходить в любом его
отделе, но чаще в желудке или тонкой кишке. Основное значение для
клинического эффекта имеет изменение скорости и полноты всасывания.
Самое простое взаимодействие происходит между ЛС и жидкостями,
которыми их запивают. Установлено, что если принимать ЛС с количеством
жидкости, превышающим 200 мл, то всасывание ЛС в кишечнике
происходит значительно быстрее, чем препаратов, принятых с количеством
воды менее 25 мл. Этот факт объясняют тем, что растворённое в жидкости
гидрофильное ЛС распределяется на большей площади кишечного эпителия
и лучше адсорбируется на протяжении всей тонкой кишки.
ЛС также взаимодействуют с компонентами пищи - может возникать
замедление, ускорение и нарушение всасывания ЛС в кишечнике.
Замедление всасывания обусловлено тем, что препарат (парацетамол,
фуросемид, фенобарбитал, эритромицин), смешиваясь с пищей, всасывается
менее интенсивно.
К ЛС, всасывание которых уменьшается, если их принимают после еды,
относят, например, ампициллин, тетрациклин, напроксен, АСК, каптоприл,
доксициклин. Одна из причин снижения абсорбции ЛС, имеющих кислый
рН, — инактивация в щелочной среде кишечника, особенно во время
пищеварения. Уменьшение абсорбции тетрациклина, поступившего в ЖКТ
после приема пищи, особенно содержащей ионы Са, Fe, объясняется его
связыванием с ионами металлов и образованием нерастворимых хелатных
соединений, плохо всасывающихся в кишечинике.
Однако в ряде случаев при приёме препарата после еды повышается его
концентрация в плазме крови. В основном это касается ЛС,
метаболизируемых в печени при первом прохождении (анаприлин,
метапролол, нитрофурантоин, спиронолактон, рибофлавин).
Существует ряд препаратов (метронидазол, нитразепам, оксазепам,
преднизолон, хлорпропамид), на всасывание которых приём пищи не влияет.
Всасывание ЛС может измениться под влиянием других ЛС.
Местный тромбофлебит часто осложняет внутривенные инъекции. Его
частота увеличивается по мере увеличения продолжительности инфузии,
кислотности вводимой жидкости (большинство растворов для внутривенного
введения отличается кислой реакцией), а также при травме вены катетером
или иглой. Введение должно быть непродолжительным и в крупные вены, по
возможности с ежедневной сменой места введения при необходимости
длительной инфузии.
Двигательная активность кишечника. Всасываемость ЛС зависит не только
от их свойств. Можно ожидать, что изменения двигательной активности
ЖКТ может влиять на скорость и степень всасывания в целом, особенно
некоторых препаратов.
Антацидные средства, метоклопрамид могут усиливать моторику желудка,
образовывать комплексы, что способствует менее продолжительному
пребыванию ЛС в желудке.
Влияние на всасывание ЛС, замедляющих опорожнение желудка и моторику
кишечника (холиноблокаторы, ТАД), увеличивает скорость всасывания
других ЛС, особенно медленно и неполно абсорбирующихся в ЖКТ
(противоаритмических препараты).
Усиление перистальтики часто обусловливает уменьшение всасывания ЛС,
например слабительные средства снижают всасываемость дигоксина.
Кислотность содержимого кишечника. Скорость всасывания изменяется при
изменениях рН под влиянием антацидных средств, т.к. они повышают рН
желудочного содержимого и увеличивающие диссоциацию кислот
(антикоагулянтов, салицилатов, бутадиона), а также снижают их
растворимость в жирах и замедляют всасывание. Этот эффект антацидных
средств оказывается достаточным, чтобы полностью предотвратить
снотворное действие барбитуратов.
При использовании антацидных средств в обычных терапевтических дозах
этот фактор не имеет большого клинического значения, так как при приеме
внутрь они быстро эвакуируются из желудка, а площадь поверхности
кишечника настолько велика, что их действие мало изменяет рН среды.
Прямое взаимодействие в кишечнике. Тетрациклины образуют хелаты с
металлами, поэтому в присутствии препаратов кальция, магния в кишечнике,
а также алюминийсодержащих антацидных средств их всасывание может
существенно уменьшаться. В молоке количество кальция настолько велико,
что при приеме тетрациклинов его употребление рекомендуется ограничить.
Значительно снижается всасываемость тетрациклинов в присутствии железа.
Взаимодействие в процессе всасывания. Некоторые ЛС (фенформин,
мефенамовая кислота), токсически воздействуя на слизистую оболочку ЖКТ,
могут нарушать всасывание других препаратов, а также некоторых
ингредиентов пищи.
Уменьшение кровоснабжения ЖКТ (при острой или хронической сердечной
недостаточности) может нарушить всасывание ЛС, поэтому назначение ЛС,
улучшающих гемодинамику (сердечные гликозиды, диуретики), может
повысить всасывание других препаратов.
Взаимодействие препаратов в организме после их всасывания:
Связывание с белками. ЛС могут взаимодействовать непосредственно в
плазме (протамин и гепарин, деферроксамин и железо, димеркапрол и
мышьяк);
При использовании двух и более ЛС, одно из которых обладает меньшим
сродством к белку, происходит его вытеснение. Если препарат активен, то он
может вытеснить ранее введенное ЛС из мест связи с белками, и тогда
концентрация свободной фракции первого препарата увеличивается с
усилением фармакологической активности (салицилаты, бутадион,
вытесняют из связи с белком антикоагулянты непрямого действия и
увеличивают частоту внутренних кровотечений).
Конкурентное вытеснение может происходить и на уровне тканевых
белков. Хинидин вытесняет дигоксин из мест связи с ними. Кроме того, он
нарушает экскрецию дигоксина почками, поэтому появляется риск
повышенной токсичности дигоксина, если дополнительно назначают
хинидин без соответствующего снижения дозы дигоксина.
Распределение. ЛС, влияющие на кровоснабжение органов и тканей, могут
нарушать распределение других препаратов. ЛС, улучшающие
реологические свойства крови (трентал, ксантинола никотинат,
дипиридамол), уменьшая вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и
эритроцитов, способствуют изменению распределения ЛС в участках
органов, ранее недоступных для действия ЛС вследствие нарушения
микроциркуляции.
Вместе с тем взаимодействие ЛС может нарушить распределение ЛС,
способствовать увеличению концентрации в одном участке и снижению в
другом, что чревато не только уменьшением выраженности эффекта, но и
возможностью развития побочных эффектов.
Метаболизм. Известно более 300 ЛС, способных влиять на метаболизм в
печени, угнетая или стимулируя активность гепатоцитов.
Ингибиторы ферментов. К ЛС, угнетающим активность ферментов
печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики
(актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др. В результате применения
комбинации ЛС, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется
скорость метаболизма другого ЛС, повышаются его концентрация в крови и
риск побочных реакций.
Выведение из организма. Главным механизмом взаимодействия ЛС в почках
считают конкуренцию слабых кислот и слабых оснований за механизмы
активного канальцевого транспорта. В связи с тем, что на степень ионизации
вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания рН,
вызываемые другими препаратами (повышение рН бикарбонатом натрия и
снижение его аскорбиновой кислотой), могут существенно изменить
выведение ЛС.
Результат взаимодействия ЛС в фармакокинетической фазе — изменение
всасываемости, биодоступности, распределения, связи с белком,
интенсивности метаболических процессов и выведения, что в конечном итоге
обусловливает изменение концентрации препарата в крови.
8. Кратко дать характеристику и привести пример
фармакодинамического взаимодействия лекарств.
При фармакодинамическом взаимодействии отмечается изменение не самих
лекарств, а их эффектов.
Здесь возможно как взаимоусиление однонаправленных влияний, так и
ослабление эффекта при противоположных влияниях лекарственных средств
на определенные структурные и функциональные системы организмa.
Реакции, протекающие в организме на мембранном и субклеточном уровнях,
происходят не между самими лекарственными веществами, а между
лекарственными веществами и функциональными системами клеток. Это и
является сутью фармакодинамического взаимодействия. Оно должно
расцениваться как взаимодействие лекарств на уровне клеточных мишеней.
При этом принято различать синергическое (однонаправленное) и
антагонистическое (разнонаправленное) взаимодействие лекарств.
Конкуренция за рецепторы.Конкурировать за специфические рецепторы
могут как агонисты, так и антагонисты. Классическим примером
конкурентного взаимодействия является применение атропина — блокатора
холинергических рецепторов при передозировке холиномиметических
средств или отравлении ими. Конкурентное взаимодействие этих же
препаратов в другой ситуации может оказаться опасным. Так, у больного
глаукомой, получающего пилокарпин, назначение атропина в качестве
спазмолитического средства при каком-либо сопутствующем заболевании
может привести к резкому повышению внутриглазного давления. Угнетение
вызванной гистамином секреции желудочного сока блокаторами Н2гистаминовых рецепторов также является примером конкурентного
антагонизма препаратов, как и взаимодействие адреноблокаторов с
адреномиметиками.
Изменение кинетики препарата в месте действия. Лекарственные препараты
могут изменять местные транспорт, биотрансформацию и связывание с
неактивными участками ткани других веществ. Эти в сущности кинетические
изменения тем не менее относят к фармакодинамическому взаимодействию
препаратов, так как они происходят в области специфических рецепторов и
тесно связаны с механизмом действия лекарственных веществ. Примером
такого взаимодействия является изменение активности гипотензивного
препарата гуанетидина под влиянием трициклических антидепрессантов.
Гуанетидин проникает в окончания адренергических нейронов и вызывает
высвобождение норадреналина, который разрушается моноаминоксидазой.
Истощение запасов норадреналина приводит к снижению синаптической
иннервации сосудов и АД. Трициклические антидепрессанты, блокируя
мембранно-транспортную систему, нарушают поглощение гуанетидина
симпатическими нейронами и препятствуют его действию. Назначение
дезипрамина больным, которых успешно лечили гуанетидином или
бетанидином, также приводит к повышению АД и в некоторых случаях — к
полному устранению гипотензивного действия препаратов.
Влияние на медиаторы. Терапевтическое действие некоторых лекарственных
средств связано не с непосредственным возбуждением или угнетением ими
специфических рецепторов, а с влиянием на медиаторы проведения
возбуждения. Эффективность таких препаратов существенно изменяется при
одновременном приеме лекарственных веществ, оказывающих действие на те
же медиаторы. Примером может служить взаимодействие резерпина с
ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Резерпин высвобождает
катехоламины, которые разрушаются МАО, что приводит к истощению
запасов медиаторов. Устранение эффекта резерпина ингибиторами МАО
является результатом нарушения метаболизма медиаторов,
высвобождающихся под влиянием резерпина. Ингибиторы МАО, замедляя
разрушение медиаторов, усиливают и пролонгируют действие эфедрина и
других адреномиметических средств.
Изменение чувствительности рецепторов.Некоторые препараты изменяют
чувствительность тканей к другим лекарственным средствам. Механизм
сенсибилизации рецепторов не всегда вполне ясен. Истощение запасов калия
под влиянием диуретических средств повышает чувствительность миокарда к
сердечным гликозидам.
Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств, способное
вызвать усиление нежелательного эффекта. Лекарственные препараты могут
оказывать независимое действие на различные органы и ткани, образующие
часть одной и той же физиологической системы. Примером может служить
применение сердечных гликозидов и диуретиков при сердечной
недостаточности или эстрогенов и прогестерона в качестве
противозачаточных средств. Взаимодействие таких препаратов называют
физиологическим.
Следует отдельно упомянуть о взаимодействии лекарственных средств,
оказывающих действие на различные органы или клетки, но применяемых
обычно совместно с целью повышения эффективности терапии или
предупреждения побочных реакций. Пример — применение анальгетиков,
транквилизаторов и антиаритмических средств при инфаркте миокарда или
назначение противогрибковых средств при длительном лечении
антибиотиками.
Специфический вид взаимодействия – влияние лекарственных средств на
результаты лабораторных исследований.
Например, пропранолол снижает уровень глюкозы и может пролонгировать
гтпогликемию, вызываемую инсулином. Изменяются и результаты мочи,
например тетрациклины при назначении в больших дозах повышают
показатели содержание в моче катехоламинов; выведение катехоламинов
повышают такие препараты как нитроглицерин, блокаторы кальциевых
каналов, гидралазин, глюкагон.
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа