close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

код для вставкиСкачать
ГБОУ ВПО «КРАСНОЯРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ИМ. ПРОФ. В.Ф. ВОЙНО-ЯСЕНЕЦКОГО» МИНИСТЕРСТВА
ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
КУЛИКОВА АННА БОРИСОВНА
ОСОБЕННОСТИ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ
САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ, ОСЛОЖНЕННЫМ СИНДРОМОМ
ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ И ПУТИ ЕГО КОРРЕКЦИИ
14.01.17 - хирургия
Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
кандидат медицинских наук,
Людмила Викторовна
Кочетова
Красноярск – 2014
1
Оглавление
Список сокращений .
3
Введение.
5
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Патогенетические факторы, определяющие развитие осложнений
СДС.
9
1.2. Минеральная плотность костной ткани при СД.
18
1.3. Биохимические маркеры костного метаболизма у больных СД. 23
1.4. Диагностика патологии костной системы при СД.
28
1.5. Лечение остеопении и остеопороза, у больных сахарным
диабетом.
32
Глава 2. Общая характеристика больных и методов исследования.
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.
39
2.2 Методы обследования больных.
44
2.3. Лабораторные методы исследования.
45
2.4. Микробиологические методы исследования.
47
2.5. Инструментальные методы исследования.
49
2.6. Статистическая обработка данных.
54
Глава 3. Госпитализированная заболеваемость сахарным диабетом
осложненным синдромом диабетической стопы в Красноярском крае за
2008-2012 гг.
56
Глава 4. Денситометрические показатели условно здоровых и
больных сахарным диабетом, проживающих в Красноярском крае.
63
Глава 5. Исследование гормонального статуса и основных
маркеров костного метаболизма у больных сахарным диабетом.
74
Заключение.
75
Выводы.
85
Практические рекомендации.
86
Список используемой литературы.
87
2
Список используемых в работе сокращений
АГ –артериальная гипертензия
БФ- биофосфонаты
ВАР –костный изофермент щелочной фосфатазы
ДОАП- диабетическая остеоартропатия
ИМТ- индекс массы тела
ЛПВП –липопротеиды высокой плотности
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности
ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс
МПК - минеральная плотность кости
МПКТ – минеральная плотность костной ткани
ОК - остеокальцин
ОП – остеопороз
ПРО- показатель риска остеопороза
С3- скорость звука
СД – сахарный диабет
СДС – синдром диабетической стопы
Са- кальций
ТРТК- тартрат-резистентная кислая фосфатаза
ЩФ- щелочная фосфатаза
ХПН- хроническая почечная недостаточность
3
Актуальность исследования
Сахарный диабет (СД) - одна из важнейших проблем клинической
медицины, о чем свидетельствуют его распространенность и постоянный
рост
заболеваемости.
По
прогнозам
Всемирной
организации
здравоохранения количество больных сахарным диабетом к 2025 г. в
развитых странах увеличится на 41% (с 51 до 72 млн. человек). В глобальном
масштабе рост числа больных СД составит 122% — со 135 до 300 млн
человек (Ветчинникова О.Н., Иванова И.А., 2004). Среди всех смертных
случаев в мире на долю СД приходится 1,4% (Григорян O.P., Анциферов
М.Б., 2001). Совершенствование методов лечения больных сахарным
диабетом способствовало уменьшению частоты поздних осложнений, и,
следовательно, увеличению продолжительности их жизни. Именно характер
развившихся осложнений СД определяет качество жизни пациента, а
нередко прогноз и исход заболевания (Беневалонская Л.И., 2004). Сахарный
диабет характеризуется развитием острых и хронических осложнений,
различающихся по срокам возникновения и тяжести (Древаль A.B., 2004).
Как правило, инфекционные осложнения синдрома диабетической стопы
неблагоприятно влияют на качество жизни больного и приводят к
значительно более ранней инвалидности и смерти (Балаболкин М.И., 2007).
В последнее время в группу хронических осложнений сахарного
диабета все чаще включают патологическое изменение костной ткани
(Баранов A.A., 2003). Убедительные данные свидетельствуют о том, что при
сахарном диабете имеется тенденция к снижению костной массы и
изменению
микроархитектоники
костной
ткани.
Процесс,
сопровождающийся снижением костной плотности, ведет к повышению
риска развития переломов. При этом неадекватную «пиковую» костную
массу можно рассматривать в качестве важной детерминанты остеопороза
(Щеплягин J1.A., Моисеева Т.Ю., 2003). Имеющиеся данные указывают на
то, что у больных сахарным диабетом 1 типа с детского возраста, «пиковая»
костная масса значительно меньше, чем у здоровых лиц и, следовательно,
они имеют низкую «стартовую- точку», от которой начинается
обусловленная возрастными изменениями потеря костного вещества (Дедов
И.И., Кураева Т.Л., 2006). Новикова
4
При СД 2 типа нет единой точкой зрения на механизмы снижения
минеральной плотности костной ткани и ее влияния на течение заболевания.
По мнению Пантьо В.И., Шимон В.М. (2007), в основе изменений в костной
ткани лежит разобщение процессов ремоделирования с преобладанием
процессов резорбции. В то же время у больных СД, осложненным
формированием стопы Шарко, доказано уплотнение костной ткани и
развитие патологических изменений, ведущих в последующем к
образованию длительно не заживающих трофических язв.
Несмотря на достижения в исследовании механизмов и проявлений
патологических изменений костной ткани при сахарном диабете, отсутствует
единое мнение о характере, частоте и причинах изменений скелета в
условиях контролируемой гипергликемии. Наиболее вероятным объяснением
разноречивости в оценке костных поражений при сахарном диабете являются
неоднородность обследуемого контингента больных, использование
различных методов оценки состояния костной ткани. Таким образом,
исследование костного метаболизма и его роли в развитии диабетической
остеоартропатии безусловно представляется актуальным.
Цель исследования: улучшить эффективность профилактики и
лечения нарушений костного метаболизма у больных сахарным диабетом,
осложненных СДС разной степени тяжести.
Задачи исследования:
1.
Изучить госпитализированную заболеваемость СД, осложненным
СДС по Красноярскому краю.
2.
Изучить денситометрические показатели минеральной плотности
кости условно-здоровых лиц и у больных сахарным диабетом, проживающих
на территории Красноярского края
3.
Изучить денситометрические показатели минеральной плотности
кости у больных сахарным диабетом в зависимости от сроков его
манифестации и тяжести осложнений.
4.
Исследовать маркеры костного метаболизма у больных СД.
5
5.
Определить эффективность использования бифосфонатов в
качестве профилактики осложнений СДС и лечения диабетической
остеоартропатии.
Научная новизна работы
Впервые проведено исследование денситометрических показателей у
больных СД 2 типа, осложненным СДС, в зависимости от сроков заболевания
и тяжести осложнений. Доказано, что у больных СД 2 типа изменения
денситометричеких показателей в зависимости от возраста происходят
аналогично здоровым лицам, но скорость снижения МПК у больных СД 2
типа значительно выше, чем у здоровых.
Впервые доказано, что у больных СД 2 типа снижение минеральной
плотности начинается с костей нижних конечностей, с формированием
локального остеопороза и изменений показателей маркеров костного
ремоделирования костной кислой щелочной фосфатазы и тартаррезистентной кислой фосфатазы. У больных нейроишемической формой СДС
преобладают процессы резорбции костной ткани, у больных СДС с
диабетической остеоартропатией процессы костного ремоделирования
снижаются. Снижение скорости звука и Т-индекса происходит по мере
увеличения срока заболевания СД.
Клинически подтверждено, что прием препарата Бивалос у больных СД
2 типа позволяет нормализовать процессы костного ремоделирования и
осуществлять эффективную профилактику развития осложнений СДС.
Практическая значимость
Денситометрические исследования (диагностическая ультразвуковая
денситометрия) с целью оценки состояния костной ткани больным СД 2 типа
при его манифестации 5 лет и более позволяют в более ранние сроки выявить
нарушения процессов костного ремоделирования и проводить эффективную
профилактику осложнений.
Установлено, что у больных СД 2 типа определение маркеров костного
ремоделирования выявляет нарушение процессов костеобразования и
разрушения костной ткани на ранних этапах.
Разработан способ профилактики и лечения диабетической
астеоартропатии, основанный на раннем назначении бифосфонатов
пациентам с СД 2 типа. Доказано, что комбинированное лечение,
6
включающее сочетание препаратов Кальций Д3 и Бивалос при диабетической
остеопении
способствует
нормализации
процессов
костного
ремоделирования.
Положения, выносимые на защиту:
1. За последние 5 лет на территории Красноярского края отмечается
рост
госпитализированной
заболеваемости
сахарным
диабетом,
осложненным СДС.
2. У больных сахарным диабетом 2 типа при его манифестации более 5
лет развивается остеопенический синдром. Первоначальные изменения
минеральной плотности кости появляются локально в длинных трубчатых
костях нижних конечностей.
3. У больных СД 2 типа со сроком его манифестации от 5 до 10 лет
преобладают процессы резорбции костной ткани; со сроком манифестации от
10 лет и более скорость резорбции костной ткани уменьшается, а
костеобразование остается на прежнем уровне.
4. Нарушения процессов костного ремоделирования изначально
формируются в костях нижних конечностей, плотность костной ткани
снижается с последующим ее уплотнением и формированием диабетической
остеартропатии, что приводит в последующем к развитию осложнений.
5. Назначение бифосфонатов является эффективным методом
профилактики и лечения диабетической остеоартропатии и осложнений СДС.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 4
в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Получен патент РФ на полезную модель.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и нашли отражение в
материалах: заседания Красноярского краевого научно-практического
общества хирургов (Красноярск, 2012); VII Всероссийской конференции
общих хирургов с международным участием совместно с Пленумом
проблемных комиссий Неотложная хирургия и Инфекция в хирургии
(Красноярск, 2012); 1-ом международном конгрессе посвященном 90-летию
7
проф. Б.М. Костюченка «Раны и Раневые инфекции» (Москва, 2012); научнопрактическом конгрессе, посвященному 40-летию отдела ран и раневых
инфекций Института хирургии им. А.В. Вишневского (Москва, 2013).
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и
состоит из введения, 5 глав, заключения и выводов, практических
рекомендаций, списка литературы. В начале диссертации приводится список
сокращений, используемых в работе. Диссертация иллюстрирована 27
таблицами, 4 рисунками. Библиография включает 184 источников, из них 90
отечественных и 94 иностранных.
Работа выполнена на кафедре общей хирургии Красноярского
государственного медицинского университета имени проф. В.Ф. ВойноЯсенецкого (зав. кафедрой – доктор мед. наук, профессор Ю.С. Винник).
8
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Патогенетические факторы, определяющие развитие
осложнений СДС.
Сахарный диабет является одной из наиболее актуальных проблем
здравоохранения Российской Федерации и мира. Экспертами Всемирной
организации
здравоохранения
это
заболевание
было
признано
неинфекционной эпидемией 20 века. Сахарный диабет занимает третье место
среди не посредственных причин смерти, после сердечно-сосудистых и
онкологических
заболеваний,
поэтому
вопросы,
связанные
с
этим
заболеванием, во многих странах решаются на государственном уровне [36].
До 47% госпитализаций больных диабетом связано с поражениями
стопы, при этом длительность пребывания больных в стационаре по поводу
осложнений диабетической стопы превышает длительность госпитализации
при любых других осложнениях СД [5].
Каждые 5 из 6 ампутаций, не связанных с травмой, производятся
больным СД. [2]. По материалам Национальной комиссии США по диабету,
количество больных СД, перенесших ампутацию нижних конечностей,
колеблется от 5 до 15%, что в 20–40 раз больше, чем в общей популяции
[Вельтищев
Ю.Е.,
Казанцева
Л.З.,Семячкина
А.И.,2000].
При
этом
указывается, что своевременно начатое комплексное хирургическое лечение
больных СД позволяет избежать ампутаций нижних конечностей в 40–60%
случаев.
Стоимость ежегодной госпитализации больных СД, осложненной
синдромом диабетической стопы (СДС), в 1991 г. в США оценивалась в 200
миллионов долларов.
СДС
–
обусловленных
комплекс
анатомо-функциональных
диабетической
нейропатией,
изменений
ангиопатией,
стопы,
остео-
и
артропатией с развитием гнойно-некротических процессов. Заболевание
развивается как позднее осложнение СД [41] .
9
СДС осложняет течение СД у 25% пациентов, причем
риск
возникновения гангрены у них почти в 20 раз выше, а ампутация нижних
конечностей производятся в 15 – 40 раз чаще, чем у лиц без СДС [15].
Согласно данным Исследовательской группы ВОЗ (1987), частота развития
гангрены составляет 1 : 200 .
Сахарный диабет, извращает углеводный, жировой и белковый обмены
в результате чего происходят метаболические, сосудистые нейропатические
и
остеартропатические
изменения,
которые
приводят
к
развитию
диабетической стопы [53]. Нарушение химического состава и осмолярности
внутренней среды ведет к структурной патологии. Как следствие, при
сахарном диабете изменяется биомеханика и анатомия опорно-двигательного
аппарата.
При сахарном диабете поражаются кровеносные сосуды [129].
Ангиопатия
встречается
микроциркуляции
и
в
виде
микроангиопатии,
макроангиипатии
с
с
развитием
нарушением
окклюзионно-
стенотического процесса в артериях крупного и среднего калибра [91].
Сходные поражения наблюдаются со стороны сосудов глазного дна [99].
Микроангиопатию рассматривают не как финал СД, а как одну из
составляющих патологического процесса. В зависимости от длительности
течения сахарного диабета поражение микрососудов выявляют у 14-19 % от
числа всех больных [53]. Прямая зависимость частоты проявления
микроангиопатии от продолжительности заболевания характерна как для
первого, так и для второго типа сахарного диабета. Однако, при
инсулинзависимом диабете, микроангиопатия проявляется в молодом
возрасте и в ранние сроки проявления заболевания [ 50,23,154].
Патогенез
Гипергликемия
диабетической
изменяет
обмен
микроангиопатии
поликомпонентен.
мукополисахаридов,
индуцирует
образование липопротеидов низкой плотности. В базальной мембране
артериол стоп накапливаются гликопротеины,
мембрана утолщается, что
препятствует транскапилярной диффузии кислорода. Кроме того, наступает
10
пролиферация эндотелия артериол. Превращение избытка глюкозы в
сорбитол и фруктозу вызывает отек и тканевую гипоксию. Тканевую
гипоксию усиливает нарушение перекисного окисления липидов, накопление
свободных радикалов и ослабление антиоксидантной защиты [3]. Поражение
микроциркуляторного
русла
проявляется
продуктивным
васкулитом,
кологенопатией, отложением в стенках сосудов циркулирующих иммунных
комплексов [21]. В механизме развития ангиопатии участвует серотониновая
недостаточность [79]. Микроангиопатия при сахарном диабете проявляется
обратимыми
и
необратимыми
функциональными
и
органическими
изменениями. К ним относятся нарушения проницаемости сосудистой
стенки, сужение капилляров, артерио-венулярное шунтирование с развитием
тканевой гипоперфузии.
Поражение крупных сосудов при диабете встречается в виде
атеросклероза
и
медиокальциноза.
являющееся
результатом
атеросклеротическому
Нарушение
гипергликемии,
поражению
липидного
ведет
магистральных
к
артерий
обмена,
раннему
нижних
конечностей. Существует мнение, что наряду с нарушением липидного
обмена, в генезе диабетического атеросклероза определенную роль играет
микроангиопатия vasa vasorum [69]. Тканевую ишемию, в основном,
обусловливает макроангиопатия. Ранний атеросклероз, ведущий к стенозу и
окклюзии артерий, развитию ишемического синдрома, наблюдается не у всех
больных СДС. В зависимости от продолжительности заболевания, типа
сахарного диабета, тяжести его течения, а также глубины поражения нервной
системы это осложнение возникает у 17,8- 46,4 % пациентов [8].
Атеросклеротическая
мультисегментарный
макроангиопатия
характер.
Она
при
диабете
преимущественно
носит
поражает
большеберцовые сосуды, тыльные подошвенные артерии и артериолы стоп, и
вовлекает коллатерали, расположенные рядом
генерализованного
поражения
мелких
с местом окклюзии. Из-за
сосудов
коллатеральное
кровообращение при диабетическом атеросклерозе развито недостаточно [82,
11
56].
Характерные
осложнениям
сосудистые
гораздо
чаще,
поражения
чем
приводят
ангиопатия.
к
ишемическим
Однако
существует
аргументированное мнение противоположного характера [51, 32]. Кроме
раннего атеросклероза, при сахарном диабете наблюдается медиакальциноз
артерий, или склероз Менкеберга. Сущность его состоит в том, что в средней
оболочке крупных артерий голени и стопы развивается фиброз и
откладываются соли кальция. Это вызывает реактивную гипертрофию
интимы со стабильным сужением просвета артерий. Полной окклюзии
крупных артерий при этом, как правило, не бывает [83, 4].
Необходимо отметить специфику нарушений васкуляризации пальцев
стопы при диабетической ангиопатии. Артерии, снабжающие кровью пальцы
стоп , теряют коммуникантные связи межу собой и с другими сосудами, в
результате чего для кровоснабжения пальцев сохраняется один артериальный
ствол. При нарушение его проходимости, например в результате контактного
тромбартериита, неизбежно возникновение гангрены пальцев [26]. Следует
упомянуть о свойстве эндотелиоцитов кровеносных сосудов сохраняющих
свою жизнеспособность в условиях критической ишемии, в том числе
развившейся в результате диабетической ангиопатии [47]. Это явление имеет
важное прикладное значение, так как после ликвидации критической
ишемии, достигнутой хирургическим или консервативным лечением,
происходит
восстановление
активности
уцелевших
микрососудов
эндотелиоцитов.
за
Этот
счет
пролиферативной
процесс,
названный
неокапиллярогенезом, способствует восстановлению жизнеспособных тканей
и сохранению конечности.
Существуют и другие причины развития тканевой ишемии, связанные с
диабетом. К ним относится нарушение транспортировки кислорода из-за
повышенного
его
сродства
к
глюкозелированному
гемоглобину.
Тромбоцитоз и увеличение гематокрита у больных сахарным диабетом,
ухудшают
текучесть
крови
и
способствуют
тромбообразованию.
В
результате ухудшаются реологические свойства крови, что ведет к
12
замедлению кровотока, склонности форменных элементов к агрегации [27,
135, 153]. Нарушение транспорта кислорода и гемореологии усугубляются
под
воздействием
острого
гнойного
воспаления,
ухудшающего
микроциркуляцию на фоне существующей диабетической микроангиопатии,
результатом чего является ишемический некроз, развивающийся при
сохраненном
кровотоке
по
магистральным
сосудам.
Поэтому
микроциркуляторные нарушения обычно возникают вследствие сочетанного
воздействия инфекции, гиперкоагуляции, сниженной гемореологии и
микроангиопатии.
Диабетическая микроангиопатия всегда сочетается с периферической
полинейропатией, которая встречается у 80-90 % больных сахарным
диабетом, имеющих поражения стоп. У больных, не предъявляющих жалоб
на состояние нижних конечностей, признаки диабетической нейропатии
удается обнаружить только в 38-60% случаев. Причиной нейропатии
является
повышенная
продукция
свободных
радикалов,
сниженная
антиоксидантная активность систем организма и образование оксида азота.
Накопление в нервной ткани свободных радикалов и сорбитола повреждает
нейроны, что приводит к снижению эндоневрального кровотока и
замедлению
скорости
проведения
нервного
импульса,
вследствие
вазоконстрикции , ишемии нерва, оксидантного повреждения нейронов [34,
49]. Не исключено нарушение кровоснабжения нервных стволов в результате
микроангиопатии vasa nervorum. Развивается сегментарная демиелинизация
нервных волокон. Диабетическая нейропатия ведет не только к сенсорной, но
и к вегетативной денервации, что может способствовать сбросу крови через
артерио-венулярные шунты, вследствие паралича вазоконстрикторов. В
результате усиливается кровоток, особенно по поверхностным сосудам стоп,
что создает иллюзию хорошего кровоснабжения. В действительности из-за
артерио-венозного сброса микроциркуляция в тканях ухудшается [54].
Диабетическая
симметричным
полинейропатия,
прогрессирующим
в
основном,
поражением
характеризуется
чувствительных
и
13
вегетативных нейронов, но иногда в этот процесс вовлекаются и моторные
аксоны.
Моторная
нейропатия
чаще
всего
возникает
у
больных
диабетической нейроостеоартропатией Шарко, но может встречаться и при
других клинических формах СДС. Дегенерация двигательных нервов ведет к
атрофии мышц голени и стопы, с последующей деформацией [134].
Существует мнение, что именно нейропатия является пусковым механизмом
в формировании основных признаков диабетической стопы. Во всяком
случае,
снижение
чувствительности
повышает
риск
образования
омозолелостей, язв и незамеченных травм, что открывает пути развитию
инфекции. В результате нейропатии моторных нейронов и вторичной
характерной деформации на стопе появляются патологические точки
избыточного «стрессового» давления, что в совокупности с сенсорными
нарушениями, также приводит к язвообразованию [58, 52, 89]. Таким
образом, ангиопатия, нейропатия и остеоартропатия, составляют триаду,
лежащую в основе развития синдрома диабетической стопы.
Диабетическая нейроостеоартропатия принципиально отличается от
остеопороза и встречается с частотой от 0,7до 10 % по отношению ко всем
больным, имеющим доминирующие признаки полинейропатии [98]. В случае
сомнения, редко встречающуюся остеоартропатию, всегда удается отличить
от остеопороза с помощью ультрозвуковой остеоденситометрии. Остеопороз
встречается
несоизмеримо
чаще,
в
том
числе
и
у
больных
с
нейроишемической формой синдрома диабетической стопы. Он проявляется
атрофией, рарефикацией и, в конечном счете, размягчением костей
переднего,
реже
среднего,
отделов
стопы.
Для
диабетической
остеоартропатии заднего отдела стопы, особенно для таранной кости, следует
считать типичным дегенеративно-деструктивный и остеосклеротический
процесс [116].Характерным для остеоартропатии является последовательное
развитие дегенерации, фрагментации костей предплюсны, с исходом в
деформирующий остеосклероз. Таранная, ладьевидная и клиновидная кости
вначале фрагментируются, но, в конце концов, могут срастаться. В процессе
14
регенерации
эти
кости
склерозируются
и
приобретают
настолько
повышенную прочность, что с трудом поддаются обработке хирургическими
инструментами.
Остеопороз можно наблюдать у многих больных СДС возможно
потому, что инсулиновая недостаточность угнетает функцию остеобластов, а
свойственный
диабету
метаболический
ацидоз
стимулирует
остеокластическую активность [67, 57]. В основе остеопороза заложена
диабетическая коллагенопатия, ведущая к рарефикации кости и замещению
ее жировой тканью. [41, 42].Остеопороз на начальных этапах своего развития
клинически никак не проявляется. Он выявляется рентгенологически только
после утраты 20% костного вещества [43]. Остеопороз при СДС, являющийся
атрофическим процессом, может прогрессировать и даже превращаться в
системную патологию; диабетический остеопароз достоверно снижает
прочность скелета переднего отдела стопы, вследствие чего он иногда
становиться причиной патологических переломов и остеолиза костей плюсны
и фаланг пальцев.
Диабетическая нейроостеоартропатия разрушает и деформирует самые
крупные кости и суставы стопы. При всех разновидностях стопы Шарко
развивается стойкий отек и симптомы ложной гиперваскуляризации, в виде
местной гипертермии, а порой и гиперемии с расширением поверхностных
вен. Образуется и прогрессирует деформация стопы, тесно связанная с
локализацией очагов остеоартропатии.
Выделяют три клинико-морфологические формы диабетической стопы
Шарко. При первом варианте страдает, в основном, средний отдел стопы, при
втором - задний отдел стопы, и третий вариант - это субтотальная
нейроостеартропатия Шарко с поражением заднего и среднего отделов
стопы.
Рентгенологическое
исследование
имеет
решающее
значение
в
диагностике, как остеопороза, так и нейроостеоартропатии. В случае
сомнений производят трехмерную реконструкцию сканов, полученных при
15
компьютерной
томографии.
характерный
для
На
рентгенограммах
нейроостеоартропатической
стоп
формы
остеопороз,
СДС,
носит
регионарный характер и его выявляют в костях фаланг плюсны и
предплюсны. В зависимости от длительности заболевания диабетом
рентгенологическая картина пятнистого раннего остеопороза сменяется
равномерной крупной рарефикацией. Затем к разряжению балочных структур
может присоединиться истончение кортикального слоя, то есть наступает
истинная атрофия костей переднего и среднего отделов стопы. Фрагментация
дистальных концов плюсневых костей, как проявление патологических
переломов, отмечена у 15,7 % больных СДС [70, 86,156].
Диабетическая
нейроостеоартропатия
проявляется
нарушениями
чувствительной, вегетативной и двигательной иннервации, и мнимой
гиперваскуляризацией. Ее основным отличительным признаком служит
дегенеративный остеолизис, фрагментация крупных и мелких костей и
суставов предплюсны, голеностопный деформирующий артросиновиит, за
что она и получила название стопы Шарко. Фрагментация и остеолизис ведут
к образованию патологических переломов, характерных деформирующих
утолщений
в
области
голеностопного
и
сопредельных
суставов.
Нейроостеоартропатия встречается у 0,7-10% всех больных нейропатической
формой СДС [117,160]. Однако, остеоартропатия проявляется не только
дегенеративной перестройкой костей стоп, но и остеопорозом, частота
которого у больных СД достигает 60-89 % [113, 43,158].
Распространенный остеопороз это еще не остеоартропатия, которая
встречается
среди
больных
нейропатической
формой
синдрома
диабетической стопы, менее, чем в 10% случаев. Для диабетической
остеоартропатии характерна асептическая деструкция костей вследствие их
гиперваскуляризации.
Следовательно,
нейроостеоартропатия
является
сравнительно редким проявлением диабетической нейропатии, в то время как
остеопороз
встречается значительно чаще, в том числе у больных
нейроишемической формой СДС[157,161]. Немногочисленные наблюдения
16
свидетельствуют, что при диабете с хорошо компенсированным обменом
веществ, при отсутствии нейропатии, может сохраняться нормальная
структура и масса скелета стопы [158,162] .
Генез нейроостеоартропатии включает в себя факторы нервного,
гормонального, иммунного и сосудистого происхождения. Эффект инсулина
реализуется не только путем контроля гликолиза, но его влиянием на
построение РНК, ДНК и аденозинмонофосфата. При сахарном диабете
снижается синтез коллагена, нарушается кальциевый обмен
костного
ремоделирования.
Возникает
своеобразное
и процесс
асептическое
воспаление костного мозга, которое может стать причиной разрушения кости
[71,166]. В результате развития полинейропатии не только в соматических,
но и в вегетативных аксонах, в микроциркуляторном русле костной ткани
открываются артерио-венулярные шунты [33 ,29, 16,167,170]. Такая
разновидность микроангиопатии ведет к усилению кровотока в виде артериовенулярного сброса, который снижает микроциркуляторную перфузию
тканей стопы. Это вызывает снижение тонуса микрососудов, что усиливает
непродуктивный кровоток в костной ткани. Остеоартропатия вызывает
тяжелую деформацию скелета стопы, что к изменениям биомеханики и,
следовательно к язвообразованию и инфекции. Правда, при остеартропатии
Шарко, инфекция проявляется в менее агрессивной форме, нежели при
нейропатической форме синдрома диабетической стопы, что, по видимому,
является
следствием
аутоиммуноагрессии.
иммунологических,
не
диабетического
[48,169].
иммунодефицита
Результаты
рентгенологических
,
а
патогистологических,
исследований,
изучение
операционного материала, позволяют полагать, что при диабетической
нейроостеоартропатии
возникают аутоиммунные механизмы, мишенью
которых становятся синовиальные структуры суставов заднего и среднего
сводов стопы. При этом условии понятна резистентность к инфекции,
сохранность регенерации, преобладание продуктивного воспаления и
остеосклероза, а также улучшение, наступающее после хирургической
17
санации
суставов,
пораженных
диабетической
нейроостеоартропатией
[28,177].
Таковы основные звенья патогенеза осложнений СДС, однако, до
настоящего времени не известно, что первично ангиопатия или нейропатия,
нет единого мнения о сроках появления остеоартропатии, стандартных
методах ее диагностики ее на различных стадиях заболевания и влияния
остеоартропатии на тяжесть осложнений.
1.2. Минеральная плотность костной ткани у больных сахарным
диабетом.
Костная
ткань
является
постоянно
меняющейся
динамической
системой, где происходят процессы ремоделирования: костная резорбция –
разрушение костной ткани, и костеобразование – образование новой костной
ткани. В каждый момент времени костное ремоделирование происходит в
отдельных единицах костной структуры – базисной многоклеточной
единице, функцией которой является поддержание костного равновесия
.Базисные
единицы
образуют
остеокласты,
остеобласты,
активные
мезенхимальные клетки, капиллярные петли. Абсолютный объем кости,
который представляет собой объем костной ткани за вычетом из него объема
костномозговых
и
сосудистых
пространств,
зависит
от
количества
функционирующих базисных многоклеточных единиц. Сроки существования
данных единиц имеют постоянную величину, что способствует равновесию
между процессами костеобразования и резорбции кости [71.182,184,172].
Временные
рассогласованные
многоклеточных
единиц
действия
регулируют
отдельных
базисных
интенсивность ремоделирования,
которая достигает своего максимума в юношеском возрасте, затем
постепенно
снижаются.
Возрастное
снижение
интенсивности
ремоделирования лежит в основе физиологической атрофии костной ткани.
Большинство исследователей считают, что потеря костной массы в норме
зависит от пола и составляет у мужчин 0,4-1,2%, у женщин 0,75 -2,4 % в год.
18
Костная ткань состоит из клеточных элементов, межклеточного
вещества – костного матрикса и минеральных компонентов. Костный
матрикс образован коллагеновыми фибриллами, ориентированными в одном
направлении. Кристаллы гидроксиапатита находятся на коллагеновых
волокнах и в окружающем пространстве. Клеточный состав костной ткани
представлен следующими клетками: остеобласты крупные клетки с
базофильной плазмой, обладающие способностью к белковому синтезу
(костеобразующие клетки); остеокласты –гигантские многоядерные клетки,
рассасывающие костную ткань за счет лизосомальных ферментов; остеоциты
– метаболически неактивные костные клетки, находящиеся в глубоко
вмонтированных в кость малых остеоцитных лакунах, они происходят из
части остеобластов, замурованных в собственном костном матриксе [38.181].
В
костном
ремоделировании
запрограммирована
определенная
последовательность событий. Под влиянием комплекса стимулов группа
остеокластов резорбирует кость. Пространство резорбированной кости
покрывается остеобластами, которые формируют новообразованную кость
(остеоид), подвергающуюся минерализации [114,178].
Соотношение между резорбцией костной ткани и формированием
новой
регулируется
кальцитонином,
ионами
кальция,
паратиреоидным
метаболитами
витамина
D,
а
также
гормоном,
половыми
и
тереоидными гормонами, глюкокортикоидами, гормоном роста, инсулином,
простогландинами и соответствующим местным действием цитокинов.
Первое
сообщение
о
развитии
остеопении
у детей
при
СД
опубликовано L.B. Morrison и I.K. Bogan в 1927 г. Данные литературы о
распространенности изменений МПКТ при СД варьируют вследствие
различия применяемых методов исследования, половозрастной структуры
обследуемой выборки и некоторых других факторов [84]. С учетом
различного патогенеза СД 1 типа и СД 2 типа имеет смысл отдельно
рассматривать изменения костной системы у этих групп пациентов.
19
Широко обсуждается увеличение риска возникновения переломов при
СД 2 типа, которое происходит при одновременном повышении МПКТ [96,
128, 148]. Этот феномен связывают с ухудшением качества кости,
накоплением микроповреждений на фоне замедленного костного обмена.
Однако ряд отечественных авторов сообщают о снижении МПКТ при СД 2
типа, которое нельзя связать только с развитием постменопаузального и
сенильного остеопороза [128, 19, 24]. По некоторым данным, часто
выявляемая при диабете кальцификация аорты или наличие болезни
Форестье могут приводить к получению ложнозавышенных результатов
измерения МПКТ больных СД [100].
Исследованиями P. Gerdhem и соавторов [28] установлено, что у
больных СД в возрасте старше 75 лет МПКТ в области бедра выше на 11%, а
в позвоночнике – на 8%, чем у женщин без СД. При ультразвуковом
исследовании минеральной плотности пяточной кости различий не выявлено.
При этом в группе больных СД были снижены все маркеры ремоделирования
кости и уровень 25(ОН)-витамина D.
Обнаружена обратная зависимость плотности кости от уровня НвА1с.
Снижение МПКТ наиболее выраженно при НвА1с >8,5% [62, 64, 124, 141].
Большинство работ, посвященных связи МПКТ и поздних осложнений
СД, были проведены на пациентах с СД 1типа [147]. Периферическая
полинейропатия рассматривалась как независимый фактор риска снижения
МПКТ. В исследовании Health ABC [150] отмечено уменьшение на 1–2,9%
МПКТ бедра при снижении тактильной чувствительности и скорости
проведения по нервному волокну в не зависимости от наличия нарушений
углеводного обмена. Т. Forster при обследовании 41 больного СД-1
зарегистрировали снижение МПКТ бедра на 10% и предплечья на 12%
[112]. Похожие результаты получены М. Rix, обнаружившими у мужчин с
СД 1типа и нейропатией достоверное снижение МПКТ бедра по сравнению с
этими показателем и мужчин контрольной группы [149]. E.S. Strotmeyer,
наблюдали уменьшение МПКТ всех исследованных областей у женщин с СД
20
1 типа, находившихся в периоде предменопаузы (35–55 лет). При снижении
тактильной
чувствительности
и
слепоте,
развившейся
в
результате
диабетической ретинопатии изменения МПКТ встречаются чаще [152].
Снижение МПКТ всех отделов бедренной кости при диабетической
ретинопатии у пациентов с СД-1 отмечено в работе M.M. Campos Pastor и
соавт. [65]. В исследовании, проведенном М. Munoz-Torres, у больных СД 1
типа в возрасте 20–56 лет и длительности заболевания 10–35 лет, снижение
МПКТ позвоночника и бедра было достоверно ассоциировано с наличием
микрососудистых осложнений [144]. Другими авторами продемонстрировано
прогрессивное снижение МПКТ шейки бедра и области большого вертела у
мужчин с СД 1 типа по мере увеличения степени микроальбуминурии при
нормальной скорости клубочковой фильтрации [106]. Н. Lunt и соавторы
обнаружили связь снижения МПКТ с макроангиопатией сосудов нижних
конечностей у женщин с СД 1 типа при среднем возрасте 42 года и медианой
длительности СД 27 лет [136]. Последнее представляется логичным с учетом
результатов недавних исследований, показавших, что лодыжечно-плечевой
индекс положительно коррелирует с МПКТ [137, 158]. В то же время следует
подчеркнуть, что далеко не все исследователи подтверждают взаимосвязь
МПКТ и поздних осложнений СД [67,175].
Ранние изменения МПКТ, связанные с наличием СД, выявляют в
метаболически
более
активной
трабекулярной
кости
[66].
Однако
большинством авторов снижение МПКТ отмечается и в костях с
преобладанием кортикального слоя, что может приводить к значительному
снижению их прочности [58]. К.Ф. Вартанян с помощью программы
компьютерного морфоденситометрического анализа фрагментов различных
медицинских изображений – рентгенограмм, рентгеноденситограмм и
сцинтиграмм – показал, что губчатое вещество и кортикальный слой костной
ткани при СД изменяются одновременно [19].
Согласно данным литературы, при СД 2 типа изменения МПКТ
значительно чаще встречаются у женщин, а остеопенический синдром у
21
больных СД 1 типа обычно выявляется с одинаковой частотой у
представителей обоих полов [58, 148, 19, 24]. При нарушении овариальной
функции у женщин с СД обоих типов снижение МПКТ наблюдается чаще,
чем у мужчин [85,159]. Имеются также сообщения о возникновении
диабетической
остеопении
у
молодых
женщин,
с
нормальной
репродуктивной функцией. Использование оральных (эстроген/гестагенных)
контрацептивов пациентками с СД 1 типа положительно коррелировало с
МПКТ позвоночника [136], а при получении заместительной гормональной
терапии у женщин с СД 2 типа находящихся в периоде постменопаузы,
зафиксировано снижение маркеров резорбции кости [30]. Факторами риска
развития остеопении при СД 2 типа, по мнению Н.И. Вербовой и О.В.
Косаревой (2006) являлись женский пол, возраст и длительность заболевания
[64]. В исследовании V. Rakic и соавторов, включавшем пациентов с СД
обоих типов, уровни эстрадиола, С-терминального - телопептида коллагена I
типа, ИМТ и мужской пол были постоянно и независимо взаимосвязаны с
МПКТ в области предплечья и бедра и обусловливали более 50% общей
вариабельности МПКТ в этих областях [148]. Установлено, что низкий
уровень эстрадиола вне зависимости от пола может предрасполагать к
развитию диабета, ассоциированного остеопороза. У пациентов с СД 1 типа
оказана прямая корреляции МПКТ с уровнем инсулиноподобного фактора
роста-1 (ИФР-1) и 25(ОН)-кальциферола [122, 127]. В работе О.Р. Григорян у
женщин с СД 2 типа в группе с нормальным ИМТ, остеопения была
выявлена в 45% случаев, что достоверно превышает популяционные
показатели в этой возрастной группе. У пациентов с избыточной массой тела
(ИМТ 25–29,9) показатели МПКТ превышали средние нормативные, а
остеопения выявлялась лишь в 9% случаев [30]. Маркеры костной резорбции
у женщин с СД-2, находившихся в периоде пременопаузы, были несколько
выше, чем у пациенток в постменопаузе, при этом, чем меньше был ИМТ,
тем более выражен был резорбтивный процесс. По данным метаанализа,
проведенного Р. Vestergaard, ИМТ является основной детерминантой МПКТ
22
бедра и позвоночника [156]. При СД 2 типа на фоне гиперинсулинемии
наблюдается снижение уровня белка, связывающего половые стероиды и
повышение уровня мужских и женских половых гормонов, оказывающих
анаболическое воздействие на кость [111]. В длительном проспективном
исследовании, проведенном J.C. Krakauer через 2,5 года у 41 пациента и через
12,5 лет у 35 из 66 выживших больных, низкий уровень костного обмена , что
обусловило замедление связанной с возрастом потери МПКТ [130].
Замедленное ремоделирование кости, отражающееся в относительном
повышении МПКТ, может приводить к накоплению микроповреждений и
повышению риска возникновения переломов.
Таким образом, до настоящего времени нет единого мнения о сроках и
причинах возникновения изменений МПКТ у больных СД, кроме того у
больных СД 2 типа остается дискутабельным характер изменений костной
ткани. Нет методов диагностики остеопороза у больных СД на ранних
стадиях, не разработаны меры профилактики, направленные на уменьшение
развития остеопороза и обеспечение метаболического контроля.
1.3. Биохимические маркеры костного метаболизма у больных СД.
В настоящее время для диагностики остеопороза определенное и
немаловажное значение имеют лабораторные методы исследования.
Биохимические маркеры костного метаболизма исследуют для оценки
скорости процессов костного ремоделирования и диагностики остеопороза с
высоким или низким темпом костного обмена или разобщенности , или
дисбаланса состовляющей костной резорбции и костеобразования [44, 72, 6,
151, 61, 18, 10, 13].
Для
большинства
заболеваний
скелета
характерно
ускорение
ремоделирования с усилением резорбции, для контроля лечения используют,
главным образом, маркеры резорбции кости [92, 93, 94]. Биохимические
маркеры резорбции кости – это, в основном, различные фрагменты коллагена
I типа, а также неколлагеновые белки (сиалопротеин и костная кислая
23
фосфатаза), попадающие в кровоток из зоны резорбции костного матрикса
[142, 39, 20]. Эти маркеры определяются в моче или в сыворотке крови.
Основными биохимическими показателями, используемыми в клинической
практике
в
качестве
гидроксипролин
критерия
резорбции
костной
мочи, пиридиновые сшивки
ткани,
служат
коллагена и продукты
деградации коллагена I типа – N- и С-телопептиды [144, 102, 25, 31].
Поскольку гидроксипролин присутствует также в коже и других тканях, его
определение относительно неспецифично для оценки резорбции костной
ткани. Пиридиновые производные обеспечивают прочность кости за счет
ковалентных связей между некоторыми аминокислотами, входящими в
состав полипептидной цепи коллагена [45]. Длительное время пиридиновые
производные определяли только с помощью высокоэффективной жидкостной
хроматографии, что требовало использования дорогостоящего и сложного
оборудования. Сейчас стало возможным их измерение методом ELISA. Во
время обновления костной ткани коллаген I типа, который составляет более
90% органического матрикса и синтезируется непосредственно в костях,
деградирует, а небольшие пептидные фрагменты попадают в кровь или
выделяются почками [11, 7]. Отщепление С-телопептидов происходит на
самом начальном этапе деградации коллагена, поэтому метаболиты
коллагена
не
влияют
на
концентрацию
С-телопептидов.
Продукты
деградации коллагена можно определять как в моче, так и в сыворотке с
использованием
ИФА
тест-систем.
Специфичность
тест-системы
обеспечивается применением двух моноклональных антител, каждое из
которых связывается с концевыми линейными октапептидами (8АА) α1-цепи
коллагена I типа. Во вновь сформированной кости последовательности 8АА
содержат α-аспарагиновую кислоту, но по мере старения кости она
изомеризуется
в
β-форму.
Используемые
моноклональные
антитела
специфически распознают линейные октапептиды, содержащие β или αаспарагиновую кислоту. Измерение β CrossLaps в сыворотке крови или моче
позволяет оценить темпы деградации относительно старой кости, а α
24
CrossLaps – темпы деградации недавно сформированной кости [59]. Helical
peptide (спиральный пептид) – это фрагмент АК остатков 620-633 спиральной
области α1 цепи коллагена I типа. В процессе резорбции кости молекула
коллагена деградирует с высвобождением в кровоток пептидов с различными
молекулярными массами, которые подвергаются дальнейшей деградации
и/или экскретируются с мочой. Пептид Helical peptide обнаруживается в моче
больных, страдающих болезнью Педжета.
В основе тест-системы для определения спирального пептида лежит
метод конкурентного ИФА. Данный тест невидоспецифичен и позволяет
определять маркер резорбции в образцах крыс, кроликов, морских свинок,
кошек, собак, свиней, овец, коров, лошадей и приматов, что предполагает его
научное применение для изучения процессов костного метаболизма на
модельных животных.
Среди маркеров костеобразования в последнее время большее
внимание уделяют тартрат–резистентной кислой фосфатазе (TRACP) –
фермент, секретируемый остеокластами и попадающий в повышенном
количестве в кровоток при увеличении количества и возрастании активности
остеокластов. TRACP представлена двумя субформами – 5а и 5в. TRACP в
остеокластах увеличивается при действии ПТГ и уменьшается под влиянием
КТ [62, 63,80].
Тартрат-резистентная кислая фосфатаза в сыворотке повышается при
метастазах опухоли в кость, остеомаляции, болезни Педжета, первичном
гиперпаратиреозе, множественной миеломе, болезни Кушинга, гипотиреозе.
К основным маркерами формирования костной ткани относятся
остеокальцин и костный изофермент щелочной фосфатазы [63, 140, 146].
Остеокальцин (костный глутаминовый белок – BGP) – витамин Кзависимый неколлагеновый белок, присутствующий в костной и зубной
тканях. Остеокальцин синтезируется остеобластами и включается во
внеклеточное пространство кости. Часть синтезированного остеокальцина
попадает в кровоток, где и может быть проанализирована. Высокий уровень
25
ПТГ в крови оказывает ингибирующее действие на активность остеобластов,
продуцирующих остеокальцин, и снижает его содержание в костной ткани и
крови [65, 66].
Использование ряда моноклональных антител к различным эпитопам
молекулы
человеческого
остеокальцина
позволило
установить,
что
интактные молекулы представляют собой только треть иммунореактивного
остеокальцина в сыворотке, треть – это несколько небольших фрагментов, и
последняя треть – это большой N-концевой фрагмент молекулы. Было
показано, что за несколько часов при комнатной температуре интактный
остеокальцин в плазме быстро деградирует до N-концевого фрагмента, что
ведет
к
значительной
потере
иммунореактивности
к
большинству
поликлональных антител.
Описано две изоформы щелочной фосфатазы – костная (BAP) и
печеночная. У здорового взрослого человека костный и печеночный
изоферменты присутствуют в сыворотке крови примерно в равных
количествах [68, 119, 125]. Однако в растущем организме – у детей и
подростков – уровень BAP достигает 90% от уровня общей щелочной
фосфатазы. При метаболических заболеваниях костей общая активность
щелочной фосфатазы коррелирует с уровнем формирования костной ткани.
Умеренное нарастание активности щелочной фосфатазы у пожилых больных
может отражать нарушение минерализации или быть связанным с
воздействием
некоторых
лекарственных
препаратов,
увеличивающих
образование печеночных изоферментов. Для метаболизма костной ткани
рекомендуется определять BAP [115, 126, 1, 123, 145, 138].
ВАР представляет собой тетрамерный гликопротеин, обнаруженный на
клеточной поверхности остеобластов. Количественное определение ВАР дает
полезную информацию о костном ремоделировании у пациентов с
остеопорозом и болезнью Педжета, а также об изменениях активности
заболевания под влиянием антирезорбтивной терапии [88, 92, 107, 108, 109,
110]. Специфичность BAP, а также такие характеристики ее метаболизма, как
26
вpемя полужизни в кpови (составляющее 1-2 дня), отсутствие метаболизма в
печени, выведение почками, приближают BAP к идеальным маркерам
активности остеобластов. Значительное увеличение активности BAP в
сыворотке крови наблюдается при повышенной деятельности остеобластов:
рост костей (у детей активность выше, чем у взрослых), последний триместр
беременности, возобновление движений после длительного постельного
режима, переломы, деформирующий остит, болезнь Педжета, рахит,
гиперпаратиреоз. Увеличение активности ВАР характерно и для процессов
остеомаляции (злокачественные опухоли костей, миелома), а также костного
туберкулеза и лейкозов. Повышение активности BAP при рахите отмечается
чаще,
чем
увеличение
содержания
неорганического
фосфора.
При
выздоровлении активность BAP нормализуется позднее, чем уровень Са и Р,
примерно в те же сроки, что и рентгенологические показатели [93, 94, 95, 98,
103]. Сведений активности ВАР у больных СД в зависимости от тяжести
заболевания, в доступной научной литературе не обнаружено, кроме того на
сегодняшний день нет единого мнения о соотношение тартрат-резистентной
кислой фосфатазы и ВАР у больных СД.
Согласно клиническим рекомендациям Ассоциации ревматологов
России 2005 г. предлагается использовать маркеры образования и резорбции
костной ткани (АТТКI, S-CTX, BAP, остеокальцин) только для оценки
скорости обмена кости у женщин в постменопаузе. Для дифференциальной
диагностики первичного ОП и метаболических заболеваний скелета, а также
перед назначением антирезорбтивной терапии рекомендуется исследование
кальция и фосфора в крови и кальция в суточной моче или соотношения
кальция к креатинину в утренней моче. Однако, изменения фосфорно кальцивого обмена наступают при резко выраженных нарушениях костного
ремоделирования,
поэтому
в
свете
новых
данных
представляется
интересным изучение ферментов костного ремоделирования в разные сроки
изменения метаболизма костной ткани [104, 105, 120, 121].
27
1.4. Диагностика патологии костной системы при сахарном
диабете.
Совершенствование методов лечения больных сахарным диабетом
способствовало увеличению продолжительности их жизни и, следовательно,
повышению частоты поздних осложнений. Именно они определяют качество
жизни, а нередко и жизненный прогноз у таких пациентов [17]. В последнее
время в группу хронических осложнений сахарного диабета включают
патологическое изменение костной ткани [155].
Наиболее частыми первыми клиническими симптомами остеопороза
при сахарном диабете является боль в спине, пояснично-крестцовой области,
крестцовой области, нижних конечностях [18].
Почти
в 50% случаев
остеопороз у больных
СД
протекает
бессимптомно или малосимптомно и выявляются уже при наличии
переломов костей или явной костной деформации [9]. При подозрении на
наличие у больного СД остеопороза необходимо установить степень
остеопении, выявить возможные осложнения остеопороза и оценить уровень
метаболизма костной ткани путем исследования биохимических и/или
морфологических маркеров костной резорбции и костеобразования, также
показателей кальциевого обмена.
Топическую диагностику остеопении у больных СД: до недавнего
времени выполняли на основании рентгенограммы скелета, но этот метод
обладает
низкой
чувствительностью,
и
позволяет
диагностировать
остеопороз при потере костью от 20 до 30 % минеральных веществ , а кроме
того при оценке рентгенограмм имеется определенная доля субъективизма
[139].
По
рентгенологическим
признакам
выделяют
минимальную,
небольшую, умеренную и резко выраженную остеопению, что соответствует
степеням тяжести остеопении по Kruse (1978).
Тем не менее, стандартная рентгенография позволяет довольно
надежно распознать остеопороз и оценить его выраженность в диафизах
трубчатых костей на основании такого объективного симптома, как
28
источники кортикального слоя, что приводит к изменению костного индекса
– соотношения между диаметром кости и толщиной ее кортикальной части.
При своей простоте этот метод определяет лишь выраженные стадии
остеопороза и не годится для оценки динамики изменений в костной ткани на
ранних стадиях зависит от квалификации рентгенолога [64].
В настоящее время для ранней диагностики остеопороза используется
различные методы количественной костной денситометрии, позволяющие
выявить уже 2-3 % потери масса кости, оценить динамику плотности костной
ткани в процессе развития заболевания или эффективность лечения.
Применяются
изотопные
методы
(монофотонная
и
двухфотонная
абсорбциометрия), рентгеновские (моноэнергетическая и двухэнергетическая
абсорбциометрия,
ультразвуковые
монофотонной,
количественная
методы
компьютерная
исследования
моноэнергетической
и
МПКТ
томография)
[25].
ультразвуковой
С
и
помощью
денситометрии
исследуют периферические отделы скелета. Эти методы наиболее подходят
для скрининга остеопороза или предварительного диагноза.
Компьютерная томография дает более полное представление о массе
трабекулярной кости: соотношение кортикальная/трабекулярная кость для
Th12-L4 составляет 5/95%. Использование компьютерной диагностики с
большой точностью позволяет прогнозировать риск возникновения перелома.
Недостатком компьютерной диагностики является воздействие большей дозы
радиации по сравнению с двуфотонной рентгеновской денситометрией. На
точность результатов этого метода исследования, также как и при
рентгенологической денситометрии, оказывает отрицательное влияние
наличие сколиотической деформации, компрессионные переломы тел
позвонков и склеротические изменения окружающих мягких тканей [74].
Точность исследования при ультразвуковой костной денситометрии
составит 3-5 % и позволяет оценить массу губчатой кости. Исследуется
плотность кости в надколеннике, средней трети большеберцовой кости,
пяточной кости. Приборы, используемые для ультразвуковой денситометрии
29
имеют банк нормальных данных и вычисляют Z и Т – критерии и величину
стандартного отклонения от нормальных (d) [111].
Наиболее универсальным, является применение двухэнергетической
рентгеновской
абсорбциометрии
позволяющей
(DEXA),
измерять
содержание костного минерала в любом участке скелета, а также определять
содержание солей кальция, жира и мышечной массы во всем организме.
Стандартными (автоматическими) программами для DEXA денситометров
являются программы для поясничных позвонков, проксимальных отделов
бедра, костей предплечья и программа "все тело".
Современные денситометры дают возможность значительно улучшить
диагностику остеопороза, особенно на ранних стадиях. Однако они являются
узкоспециализированными приборами, позволяющими косвенно следить за
насыщенностью костной ткани минеральными солями, определяющими
механическую прочность костей. При анализе результатов костной
денситометрии
в
рентгенологическими
сопоставлении
данными
с
следует
клинической
учитывать,
картиной
что
и
наличие
остеоартроза, деформирующего спондилеза со сколиозом, кальцификации
мягких тканей и переломов в месте исследования может искажать
показатели плотности кости в сторону их увеличения [77]. Целесообразно
подчеркнуть, что остеоденситометрия сама по себе не дает возможности
поставить нозологический, диагноз и не заменяет рентгенологического
исследования.
Состояния метаболизма костной ткани определяется по трем
группам:
показатели
кальций-фосфорного
обмена;
биохимические
маркёры костного метаболизма; морфологические параметры обмена в
костной ткани.
В 1 группе можно выделить обязательные методы исследования, к
которым, относят определение в крови общего или ионизированного
кальция, фосфора, а также исследование суточной экскреции кальция и
фосфора или их исследование в моче натощак по отношению к экскреции
30
креатинина. Измерение уровня паратиреоидного гормона; кальцитонина и
активных метаболитов витамина D проводится по строгим показаниям и
доступно небольшому числу лабораторий [75].
Биохимические маркёры костного метаболизма исследуют для
оценки скорости протекания процессов костного ремоделирования , и
диагностики ОП с высоким или низким темпом костного обмена или
разобщенности или дисбаланса его составляющих костной резорбции и
костеобразования [46]. К маркёрам костеобразования относят активность
обшей- щелочной фосфатазы в крови и ее костного изофермента,
остеокальцин (глапротеин, синтезируемый остеобластами), пропептид
человеческого коллагена 1 типа. Золотым стандартом среди маркёров
костеобразования
в
настоящее
время
признают
исследование
остеокальцина. К маркёрам резорбции костной ткани относят экскрецию
оксипролина с мочой, активность кислой, тартратрезистентной фосфатазы
и определение пиридинолина. деоксипиридинолина и N-концевого
телопептида в моче натощак. Наиболее информативным маркёром
костной резорбции является деоксипиридинолин [78].
ВАР и тартрат-резистентная фосфатаза – маркеры костного
метаболизма, которые могут выявить нарушение равновесия между
процессами костной резорбции и костеобразования на ранних сроках, до
сегодняшнего дня они не исследовались для определения локальной
диабетической остеопении.
При остеопенических процессах неясного происхождения важную
роль в дифференциальной диагностике играет биопсия костной ткани из
гребня крыла подвздошной кости. Она позволяет различить ОП и
остеомаляцию,
а
также
другие
виды
патологии
костной
ткани,
гистоморфометрические исследования биоптата уточняют тип обмена в
костной ткани [41].
31
1.5. Лечение остеопении и остеопороза, у больных
сахарным диабетом.
Несомненно, тщательная компенсация сахарного диабета является
обязательным условием, которое позволяет
предупредить развитие
остеопении и остеопороза. Другими важными факторами профилактики
нарушений костного метаболизм у больных СД являются: поддержание
физически активного образа жизни, исключение курения, умеренное
употребление кофе, ограниченное употребление соли, оптимальное
содержание в пище кальция и фосфора, достаточное поступление в
организм витамина D, своевременная диагностика и коррекция синдрома
мальабсорбции.
Остеопенический синдром, у пациентов с инсулинонезависимым
сахарным диабетом лечится как постменопаузальный или сенильный ОП,
применяются бисфосфонаты, кальцитонин, активные метаболиты витамина
D в комбинации с препаратами кальция [41]. При наличии ХПН используют
препараты как при лечении остеопороза при почечной остеодистрофии.
Используются активные метаболиты витамина D, кальцитонин [12]. У
пациентов, с сахарным диабетом 1 типа препаратами выбора являются
активные метаболиты витамина D в комбинации с препаратами кальция, и,
возможно, с витамином К или его производными, влияющими на синтез
остеокальцина. Интересно, что увеличение индекса GS/P, который, отражает
содержание минеральных веществ-в костной ткани в большой степени, был
выражен у больных с сахарным диабетом 1 типа, находящихся на
инсулинотерапии, чем у больных сахарным диабетом 2 типа, принимающих
пероральные препараты или находящихся на диетотерапии [35]. В настоящее
время для лечения остеопороза у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа,
применяют бисфосфонаты, каьцитонин, активные метаболиты витамина D,
препараты кальция [42, 9]. При наличии гипогонадизма женщинам
дополнительно назначается эстрогенгестагенные препараты, при мужском
гипогонадизме - андрогены.
32
Лечение остеопороза больных СД направлены на замедление или
прекращение потери массы кости (в идеале ее прирост); предотвращение
возникновения новых переломов костей; нормализацию процессов
костного ремоделировання, уменьшение или исчезновение болевого
синдрома, улучшение состояния больного и расширение его двигательной
активности; восстановление трудоспособности и улучшение качества
жизни пациента.
При
лечении
остеопороза
существуют
основные
принципы.
Этиологический принцип заключается в лечении основного заболевания,
патогенетический
принцип
предполагает
лечение
препаратами,
направленными на подавление костной резорбции и стимуляцию костного
формирования,
либо
ремоделировання.
на
нормализацию
Симптоматическая
терапия
обеих
механизмов
включает
в
себя
применение диеты, сбалансированной по солям Са, фосфора и белка,
обезболивающие средства и миорелаксанты в период обострения,
дозированную физическую нагрузку и лечебную физкультуру, ортезы
(корсеты), лечение переломов различных костей.
Этиологическая терапия остеопороза больных СД заключается в
компенсации сахарного диабета, подборе адекватной инсулинотерапии и
пероральных сахароснижающих препаратов, поддержании физически
активного образа жизни, исключении курения, умеренное употребление
кофе, ограниченное употребление соли, оптимальное содержание в пище
кальция и фосфора, достаточное поступление в организм витамина D.
Терапия проводится под контролем гликированного гемоглобина, который
не должен быть более 6,5 %.
Патогенетическая
терапия
остеопороза
включает
препараты
снижающие резорбцию костной ткани ( эстрогены, селективные модуляторы
эстрогенных
рецепторов
(СМЭР),
кальцитонины,
бисфосфонаты);
медикаменты, усиливающие костеобразование (фториды, анаболические
стероиды, андрогены, фрагменты синтетического паратиреоидного гормона,
33
соматотропнын
гормон);
и
препараты,
оказывающие
многоплановое
действие на костную ткань и на оба процесса костного ремоделирования:
витамин D и его активные метаболиты(оссеин- гидроксиапатитный
комплекс, иприфлавон) [46].
Эстрогены и эстрогенгестагенные препараты, являются золотым
стандартом
терапии
постменопаузального
остеопороза,
так
как
многочисленными исследованиями было показано, что под влиянием этого
лечения прекращается потеря массы кости, предотвращается развитие новых
переломов костей, устраняются вегетативные и урогенитальные осложнения
климактерия, снижается уровень холестерина в крови и уменьшается риск
развития инфаркта миокарда и инсульта [81].
Кальцитонин - пептидный гормон, вырабатываемый преимущественно
парафолликулярными клетками щитовидной железы. Основной эффект
кальцитонина - торможение резорбции кости за счет первичного угнетения
активности остеокластов и уменьшения их количества, что обусловливает
гипокальциемическое
действие.
Кальцитонин
обладает
выраженным
анальгетическим эффектом, опосредованным через опиоидные системы
головного мозга [76]. Для клинического применения используются 4 вида
кальцитонина: натуральный свиной, синтетические - человека, лосося и угря.
Кальцитонины лосося и угря во много раз активнее человеческого и свиного.
В настоящее время наибольшее распространение получили кальцитонины
лосося «Миакальцик».
Бифосфонаты считаются одними из наиболее перспективных классов
препаратов для лечения ОП. Синтетические производные фосфоновых
кислот, характеризуются заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата
на атом углерода (Р-С-Р связь). В зависимости от строения боковых цепей
бисфосфонаты обладают разными свойствами. Бисфосфонаты имеют
следующие особенности: прочно связываются с костным минералом,
подавляют резорбцию костной ткани, обладают низкой всасываемостью в
желудочно-кишечном тракте, выводятся через почки, длительно (до года)
34
задерживаются
в
костной
ткани,
подавляют
(некоторые
из
них)
эктопическую и нормальную кальцификацию [14]. Существует несколько
групп бисфосфонатов: этидронат - этидроновая кислота или ее соль;
клодронат - динатриевая соль клодроновой кислоты; памидронат - аредиа динатриевяя соль памидроновой кислоты; ибандронат.
Сейчас для лечения и профилактики остеопороза и других видов
метаболических остеопатии применяют три группы препаратов: нативные
витамины — эргокальциферол; структурные аналоги витамина D3; активные
метаболиты витамина D;
Основанием
для
использования
препаратов
фтора
послужило
обнаружение флюороза с уплотнением костей у жителей регионов, в
питьевой воде, которых содержание фтора превышало 10 мг/л. Цель лечения
фторидом натрия - создание умеренного медикаментозного флюороза, при
котором усиливается новообразование костной ткани за счет увеличения
активности и числа остеобластов; ион фтора включается в кристаллическую
решетку
с
образованием
кристаллов
фторокси-апатита,
создается
положительный баланс костеобразования. В результате длительного лечения
появляются признаки уплотнения костной ткани, прирост минеральной
костной плотности, по данным денситометрии, может достигать 8-10% в год
[36 ].
Иприфлавон (остеохин) - производное флавоноидов, большого класса
натуральных продуктов. Синтезирующихся в папоротниках и цветущих
растениях. Имеются многочисленные данные о подавляющем действии
иприфлавона на костную резорбцию посредством как прямого действия на
остеокласты, так и за счет усиления секреции эндогенного кальцитонина и
потенцирования действия собственных эстрогенов. Работы последних лет
продемонстрировали
пролиферацию
и
положительное
дифференциацию
действие
иприфлавона
остеобластов,
что
на
усиливает
костеобразование. Клинические исследования по лечению иприфлавоном
постменопаузального,
сенильного
и
стероидного
ОГГ
показали
его
35
положительное действие на минеральную костную плотность, снижение
частоты новых переломов костей и умеренный анальгетический эффект в
течение 12 месяцев применения при постменопаузальном и стероидном ОП и
24 месяцев терапии сенильного ОП [77].
Симптоматическая терапия: боль в спине - частый симптом ОП,
снижающий двигательную активность пациента и качество его жизни. Для
уменьшения болей, наряду с патогенетическими средствами используются
аналгетики,
нестероидные
противовоспалительные
средства,
а
также
миорелаксанты (сирдалуд, мидокалм), так как в генезе боли при ОП имеет
значение и спазм параспинальных мышц.
Соли кальция самостоятельного значения при лечении ОП не имеют,
но они обязательно должны применяться в комплексе терапии с другими
средствами как основа для патогенетической терапии, а также для
первичной профилактики ОП [118].
Абсолютным показанием для назначения корсета при ОП являются
сильная боли в спине и наличие свежих компрессионных переломов тел
позвонков или снижение минеральной плотности насыщенности тел
поясничных позвонков при отклонениях d более чем на - 2,5. В этих
случаях целесообразно назначать корсет Назначение ортезов показано и в
тех случаях, когда снижение: минеральной плотности менее — 2,5; и
болевой синдром незначительный; длительность пользования ортезами
определяется выраженностью потери массы кости до начала лечения- и
эффективностью проводимой лекарственной терапии, направленной; на
нормализацию процессов, ремоделирования.
В начале лечения, когда болевой синдром выражен, больным
назначается только дыхательная гимнастика, по мере уменьшения боли
присоединяются изометрические упражнения. Упражнения, подбираются
индивидуально с учетом: возраста, степени потери массы кости и
клинического течения. Вначале упражнения выполняются только в
36
положении лежа, постепенно включаются элементы в положении «стоя»,
дозированную ходьбу, плавание.
Массаж
назначают
не
ранее
4-6
месяцев
после
начала
медикаментозной терапии, начиная с приемов поглаживания и растирания
(рекомендации, ЦИТО М31 РФ), в этот период запрещается приемы
разминания и поколачивания; которые могут усилить болевой синдром,
вызвать появления болевой контракуры или даже стать причиной нового
перелома. Категорически исключается мануальная терапия, которая,
учитывая
снижение механической прочности костной ткани тел
позвонков, может стать причиной новых компрессионных переломов.
Ходьба больным с ОП назначают как обязательный компонент
комплексной терапии, так как в работах многих исследователей показано
отрицательное влияние гипокинезии нашрочность костной; ткани: В ряде
случаев больным в период начала ходьбы требуется увеличение дозы
аналгетиков, и длительность пребывания на ногах не превышает 30 минут.
Длительность
прогулки
увеличивается
постепенно.
Положительное
влияние ходьбы отмечается спустя, 3-4 месяца. К концу первого года
лечения длительность пребывания на ногах увеличивается до нескольких
часов в день [37, 102].
Хирургическое лечение: необходимость в хирургическом лечении
чаще всего возникает при переломах шейки и диафиза бедренной кости.
Однако снижение интенсивности ремоделирования и удлинения сроков
восстановления микропереломов трабекул, характерных для ОП, создают
неблагоприятные условия для оперативного лечения. У больных ОП любая
металлическая конструкция, используемая для остеосинтеза, (пластина,
гвоздь) или эндопротез контактируют с костной тканью, у которой
замедляется
способность
к
воспроизводству,
сочетается
с
низкой
механической прочностью. Анализ результатов лечения показал, что
операции на костях при ОП без предшествующей лекарственной терапии
обречен на неудачу. Препараты, способные оказывать положительное
37
влияние на ремоделирование необходимо принимать и в послеоперационном
периоде.
38
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Работа
выполнена
Красноярского
на
кафедре
государственного
общей
хирургии
медицинского
ГБОУ
университета
ВПО
имени
профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, на
базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Красноярск ОАО
«РЖД». Набор клинического материала проводился в период с 2008 по 2012
годы.
Определение
денситометрию
биохимических
выполняли
в
показателей
Центральной
и
ультразвуковую
научно-исследовательской
лаборатории Красноярского государственного медицинского университета
имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения
РФ.
2.1. Клиническая характеристика больных.
Клинические
исследования
основаны
на
анализе
результатов
обследования и лечения 121 больного сахарным диабетом II типа и анализе
обследования
200
условно-здоровых
пациентов,
проживающих
в
Красноярском крае, на ультразвуковом денситометре фирмы «Omnisense
7000S».
В группе больных СД было 87 (71,5%) женщин и 34 (28,1 %) мужчин.
Возраст больных колебался от 26 до 88 лет. Больных в возрасте от 26
до30 лет было 4 (3,3 %) человека, больных в возрасте от 30 до 60 лет- 28 (23,1
%), больных старше 60 лет- 89 (73,6 %), средний возраст больных сахарным
диабетом составил 66,9± 14,5 лет.
В исследование не включены больные СД с нарушением функций
почек и печени; заболеваниями костно-суставной системы; больные с
психическими заболеваниями, больные в возрасте незавершенного процесса
набора пика костной массы (девушки до 20 лет и юноши до 25 лет);
беременные и принимающие гормональные препараты. Число женщин в
менопаузе не имело статистически достоверных различий для всех групп.
39
В зависимости от клинической формы СДС больные распределены на 3
группы. Первую группу составили пациенты с сахарным диабетом II типа без
клинических признаков СДС. Вторую группу составили больные сахарным
диабетом II типа с нейропатитческой и нейроишемической формами
синдрома диабетической стопы. В третью группу были включены пациенты с
диабетической нейроостеоартропатией.
Таблица 2.1.1.
Клиническая характеристика пациентов
Группа
Кол- СД
Степень
Язвы
во
течение компенс. СД
(n)
лег/сред/ субком/комп
тяж
25
11/14/0
20/5
0
1 группа
Ампу
тации
ИМТ
Вибрац.
(кг/м²) М чув-ть
(min-max)
(баллы)
HbA1c
(%)
M±SD
0
23,5 (18-30)
2,2±0,2
8,3±1,6
2 группа
48
2/28/18
15/33
11
0
27,1 (18-40)
1,8±0,4
8,6±1,1
3 группа
48
0/22/26
10/38
25
4
29,1 (21-35)
-
10,1±1,8
Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составила
12,8± 1,3 лет.
Больных с длительностью заболевания до 5 лет было 22 (18,2 %), от 5до 10
лет - 39 (32,2%), более 10 лет - 60 (49,6%).
Распределение больных в группах по давности заболевания представлено в
таблице 2.1.2.
Таблица 2.1.2
Распределение больных в зависимости от длительности заболевания
Длительность
заболевания
до 5 лет
12 (48%)
6 (12,5%)
4 (8,3%)
22(18,2%)
5-10 лет
12 (48%)
17 (35,4%)
10 (20,8%)
39 (32,2%)
более 10 лет
1 (4,0%)
25 (52,1%)
34 (70,8%)
60 (49,6%)
всего
25 (100%)
48 (100%)
48 (100%)
121(100%)
1группа
2 группа
3 группа
всего
40
Распределение больных по типу сахарного диабета представлено в
таблице 2.1.3.
Таблица 2.1.3.
Распределение больных по типу сахарного диабета.
Вид сахарного диабета
1группа
10
(40%)
15
(60%)
25
(100%)
Инсулинезависимый
Вторичноинсулинзависимый
Всего
2 группа
Всего
3группа
17 (35,4%)
25 (52,1%)
23 (47,9)
31 (64,6%)
48
(100%)
48
(100%)
50
(41,3%)
71
(58,7%)
121
(100%)
Наиболее часто встречались больные с вторично инсулинзависимым
СД, из них у 64,6% имелась остеоартропатия. Достоверных отличий этих
показателей у больных 1-3 групп не зафиксировано (р˃0,05).
Распределение больных в группах по полу представлено в таблице
2.1.4., по критерию Х, статистически значимых различий не выявлено ( р =
0,82)
Все пациенты, с выраженными трофическими нарушениями (язва,
флегмона, гангрена, ампутация в анамнезе) страдали нейроишемической или
нейропатической формой СДС.
Таблица 2.1.4.
Распределение больных по полу
Половой состав группы
Группы наблюдения
1
2
3
Мужчины (n)
6 (24%)
10(28,2%)
18 (37,5%)
Женщины (n)
19(76%)
38 (79,2%)
30 (62,5%)
Распределение больных по характеру сопутствующей патологии
представлено в таблицах 2.1.5 и 2.1.6.
41
Таблица 2.1.5.
Наличие осложнений со стороны органов зрения у больных сахарным
диабетом
Диабетическая
ретинопатия
1 группа
2 группа
3 группа
Всего
отсутствие патологии
6 (24%)
2 (4,1%)
0 (0%)
8(16%)
непролиферативная
ретинопатия
препролиферотивная
ретинопатия
пролеферативная
ретинопатия
7 (28%)
1 (2,1%)
0 ( 0%)
8(16%)
9 (36,0%)
24 (50 %)
21(43,8%)
54(44,6%)
3 (12%)
20(41,7%)
26(54,2%)
49(40,5 %)
катаракта
0 (0%)
1 (2,1%)
1 (2,1)
2 (1,7%)
всего
25(100%)
48 (100%)
48 (100%)
121(100%)
Таблица 2.1.6.
Наличие артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом
Степень АГ
Отсутствие
патологии
1 степень АГ
140-159/90-99 мм
рт. ст.
2 степень АГ
160-179/100-109 мм
рт. ст
1 группа
2 группа
3 группа
Всего
3 (12%)
1(2 %)
0
4(3,3%)
4(16%)
4(8,3%)
1(2%)
9(7,4%)
13(52%)
27(56,3%)
15(31,25%)
55(45,4%)
3 степень АГ
>180/>110 мм рт. ст.
5(20%)
16(33,3%)
32(66%)
53(43,8%)
Всего
25(100%)
48(100%)
48(100%)
121(100%)
Распределение больных по характеру подобных осложнений в анамнезе
или при обследовании представлено в таблице 2.1.6.
42
Таблица 2.1.6.
Наличие гнойно-некротических поражений нижних конечностей у больных
сахарным диабетом
Осложнение
Трофическая
язва
Флегмона
Гангрена
ампутацион
ная культя
всего
Наличие
осложнений
нет
есть
нет
есть
нет
есть
нет
есть
1 группа
2 группа
3 группа
всего
25 (100%)
0
2 (100%)
0
25 (100%)
0
25 (100%)
0
25 (100%)
45 (93,8%)
3 (6,3%)
48 (100%)
0
47 (97,9%)
1 (2,1%)
48 (100%)
0
48 (100%)
33 (68,8%)
15 (31,3%)
47 (97,9%)
1 (2,1%)
42 (87,5%)
6 (12,5%)
44 (91,7%)
4 (8,3%)
48 (100%)
102 (84,3%)
1 (15,7%)
120 (99,2%)
1 (0,8%)
114 (94,2%)
7 (5,8%)
117 (96,7%)
4 (8,3%)
121 (100%)
Как видно из таблицы, у большинства больных имелись тяжелые
гнойно–некротические осложнения со стороны нижних конечностей.
Наиболее тяжелые осложнения наблюдались у больных 3 группы.
Глубину трофических нарушений оценивали по классификации Wagner
(1981г) (таб. 2.1.7).
Таблица. 2.1.7.
Распределение больных в зависимости от тяжести СДС
(по классификации Wagner, 1981).
Тяжесть
процесса
Wagner
0 степень
I
II
III
IV
V
Группы наблюдения
по 1 группа
2 группа
15
-
42
3
2
1
-
Всего
3 группа
32
9
2
1
1
1
89
11
4
1
1
1
При изучении результатов бакпосевов из раны и гнойно-некротических
очагов получены следующие результаты (таблица 2.1.8).
43
Таблица 2.1.8.
Микробная флора гнойно-некротических очагов нижних конечностей
у больных сахарным диабетом
Возбудитель
Частота
S.aureus
22%
S.epidermidis
22%
E.coli
20%
Ent.faecalic
14%
P.aeroginosa
12%
Нет роста
10%
2.2 Методы обследования больных.
С целью определения тяжести сахарного диабета, тактики лечения,
объема оперативного вмешательства и анализа ближайших и отдаленных
результатов
проводили
клиническое
обследование,
включающее
анамнестические данные, наличие локальных и системных осложнений. В
процессе
сбора
анамнеза
выясняли
давность
заболевания
и
время
образования трофических язв на стопах, причины их возникновения,
результаты стационарного и амбулаторного лечения.
При анализе жалоб обращали внимание на интенсивность болевого
синдрома, наличие перемежающейся
хромоты, парестезий, слабости,
утомляемости.
Состояние мышц нижних конечностей оценивали по изменению
походки (парез малоберцового нерва сопровождался типичной «петушиной
походкой» - пациент высоко поднимал пораженную конечность, чтобы
свисающая стопа не задевала пальцами пол или порог).
При тяжелой сенсомоторной нейропатии больной не мог стоять на
пятках или подниматься на носки, что свидетельствовало о поражении
малоберцового или большеберцового нерва.
Степень
нейропатии
симптоматического
счета
определяли
(НСС)
по
путем
шкале
оценки
нейропатического
вибрационной
44
чувствительности с помощью градуированного камертона Riedel- Seiffer с
частотой 128 Гц. Болевая чувствительность определялась с помощью иглы
(только
на
интактной
коже),
тактильная
–
прикосновением
10–г
монофиламентом Semmes - Weinstein, температурная – наконечником
Thipterm.
Чувствительность к монофиламенту исследовали на подошвенной
поверхности больших пальцев обеих стоп, в проекции первого и пятого
плюснефаланговых суставов.
Вибрационную
чувствительность
определяли
на
апикальной
поверхности большого пальца стопы, а при его отсутствии – на внутренней
лодыжке.
Обследование стоп начинали с оценки формы диабетической стопы;
отмечали состояние кожи: цвет, температуру, наличие гиперкератозов,
натоптышей, язвенно-воспалительных изменений и микотических. Особое
внимание
уделяли
исследованию
межпальцевых
промежутков
и
прилегающих друг к другу поверхностей пальцев.
2.3. Лабораторные методы исследования.
Для оценки стадии компенсации сахарного диабета использовали
общепринятые критерии: гликемия натощак и через 1 час после еды, инсулин
крови, глюкозурия, гликозелированный гемоглобин, общий холестерин,
триглицериды, ЛПВП, индекс массы тела, цифры артериального давления.
Лабораторные исследования включали клинический анализ крови:
количество эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, скорость
оседания эритроцитов.
Из
биохимических
анализов
крови
определяли
общий
белок,
фибриноген и протромбиновый индекс, билирубин, мочевину, амилазу,
щелочную фосфотазу, активность трансаминаз, уровень кальция, фосфора
(выполнены на биохимическом анализаторе «Cobas Mira» фирмы «HoffmanLa Rocsh» с использование коммерческих наборов «Cormay»).
45
Хроническую почечную недостаточность исключали на основании
клинических данных, показателей мочевины и креатинина.
Исследование
уровня
гликемии
проводили
глюкозооксидазным
методом в впервые сутки и в динамике до момента достижения компенсации
углеводного обмена.
Гликозилированый гемоглобин НbА1с определяли на жидкостном
хроматографе Bio-Rad со стандартными наборами (France).
Уровень инсулина определялся
иммуноферментным методом с
использованием ИФА набора «INSULIN» (Diagnostic System Laboratories).
Определение
кортизола
в
сыворотке
крови
производилось
автоматическим анализатором «Elecsys 2010» фирмы «Hoffman-La Rocsh» и
тест-системой «Elexis Cortizol» фирмы «Hoffman-La Rocsh», метод основан
на принципе конкуренции с применением поликлональных антител,
специфичных к кортизолу. Эндогенный кортизол исследуемого образца,
освобожденный
от
связывающего
протеина
при
помощи
диназола,
конкурирует за связь на биотиновых антителах с экзогенным производным
кортизола тест-системы, меченым рутеиновым комплексом. В основе метода
лежит принцип электрохемилюминесцентного иммуноанализа – «ECLIF».
Общая продолжительность анализа - 18 минут.
В качестве биохимических маркеров костеобразования исследовали
активность изофермента (костной фракции) щелочной фосфотазы (ВАР) в
сыворотке крови человека как индикатор активности остеобластов (набор
Metra ВАР, Великобритания). Тест основан на методе твердофазного
иммуноферментного
анализа.
Моноклональные
антитела
к
ВАР,
сорбированные в ячейках планшета, захватывают ВАР из образца.
Ферментативная активность ВАР детектируется с помощью субстратной
реакции с паранитрофенилфосфатом (рNрр). Реагенты, входящие в состав
набора: таблетка субстрата, стандарты ВАР А-F, контроли низкий /высокий,
рабочий
буфер,
субстратный
раствор,
стоп-раствор,
концентрат
промывочного буфера 10-кратный. Образцы крови получали с помощью
46
стандартной
венепункции.
Результаты
рассчитывали,
используя
«квадратическую» регрессию для построения калибровочной кривой.
Концентрация образцов выражается в ЕД/л. Диапазон нормальных значений,
полученных при анализе образцов здоровых мужчин и женщин составил:
Женщины 11,6-42,7 ЕД/л, медиана 25,0 ЕД/л
Мужчины 15,0-41,3 ЕД/л, медиана 23,2 ЕД/л.
В качестве биохимических маркеров резорбции костной ткани
определяли уровень активности тартрат-резистентной кислой фосфотазы
(TRACР). Исследование производили с помощью иммуноферментного
набора
для
количественного
определения
активной
формы
TRACР
BoneTRAP. Метод заключается в следующем: лунки микропланшета,
входящего в набор, покрыты анти-TRACР моноклональными антителами;
стандарты контроля и образцы вносятся в лунки микропланшета, затем в
лунки вносят релизинг - реагент; происходит диссоциация активной TRACР
5b от связывающих белков; TRACР 5b связывается с анти- TRACР
антителами;
производится
инкубация
с
субстратом
pNPP;
реакция
останавливается добавлением гидроксида натрия; абсорбция считается с
помощью микропланшетного спектрофотометра. Активность TRACР 5b
контролей и образцов считывали непосредственно из калибровочной кривой
Концентрация образцов выражается в ЕД/л. Диапазон нормальных значений,
полученных при анализе образцов здоровых мужчин и женщин, составил:
Женщины 3,19±0,85 ЕД/л
Мужчины 3,31±0,72 ЕД/л.
2.4. Микробиологические методы исследования.
Материалом для бактериологического исследования служил гнойный
экссудат, а также смывы стерильным физиологическим раствором с
поверхности язвы и инфильтрированной ткани. Материал забирали шприцем
с поршнем, обеспечивающим его герметичность. Затем гной помещали в
завальцованные пенициллиновые флаконы с транспортно-накопительной
средой, заполненные газовой смесью, состоящей из 10 % водорода, 10 %
47
углекислого газа и 80 % азота.
Первичный посев материала производили на плотные и полужидкие
среды для культивирования облигатных анаэробных неспорообразующих
грамотрицательных
бактерий
бактероидов.
выявления
Для
и
селективную
аэробной
и
среду
для
выделения
факультативно-анаэробной
микрофлоры параллельно производили посев на 5% кровяной агар, молочножелточно-солевой агар, среду Эндо и готовили материал для окраски по
Граму.
Данные
микроскопического
исследования
сопоставляли
с
результатами микробиологического анализа в аэробных и анаэробных
условиях. Анаэробы культивировали в анаэростатах с палладиевым
катализатором, заполненных газовой смесью, состоящей из водорода и
углекислого
газа,
стимулирующего
рост
многих
видов
анаэробных
неспорообразующих грамм-отрицательных бактерий. Контроль анаэробиоза
в анаэростатах осуществляли с помощью окислительно-восстановительного
индикатора фирмы «Bio Merieux». Первичные посевы просматривали через 2
суток и далее каждые 1−2 дня. Продолжительность культивирования при
отсутствии роста составила не менее 7 суток. Идентификацию аэробной
микрофлоры проводили по общепринятым методикам. Выделение и
идентификацию
анаэробных
неспорообразующих
грамотрицательных
бактерий осуществляли в соответствии с методическими рекомендациями
Минздрава
РСФСР
от
1984
г.
«Микробиологическая
диагностика
бактероидной инфекции в хирургии», а также с помощью набора дисков
фирмы «Bio Merieux».
Все общеклинические лабораторные исследования выполнены в
клинико-диагностической
лаборатории
НУЗ
«Дорожно-клиническая
больница на ст.Красноярск ОАО «РЖД». Лаборатория зарегистрирована в
Федеральной системе внешней оценки качества клинических лабораторных
исследований (код № 05578).
Исследование маркеров костного ремоделирования проводили в
центральной
научно-исследовательской
лаборатории
Красноярского
48
государственного медицинского университета имени профессора В.Ф.ВойноЯсенецкого Министерства здравоохранения РФ.
2.5. Инструментальные методы исследования
Для
оценки
артериальное
состояния
давление,
сердечно-сосудистой
проводили
системы
измеряли
электрокардиографию
и
эхокардиографию. С целью исключения органической патологии органов
брюшной полости и надпочечников выполняли ультразвуковое исследование
органов брюшной полости.
Всем больным СД II типа выполнялось ультразвуковое дуплексное
сканирование (УЗДС) сосудов нижних конечностей. С целью выявления
стенооклюзирующих поражений в артериальной системе, оценки их
локализации, протяженности, размеров, эхоструктуры. Оценивали состояние
системы
компенсации
и
гемодинамической
значимости
имеющихся
поражений, включая функциональное состояние артериального русла. УЗДС
сосудов нижних конечностей выполняли на ультразвуковом аппарате
Siemens Sonoline GS-60 (Германия). Для УЗДС применялся линейный датчик,
работающий в частотном диапазоне 7 МГц. УЗДС проводили в нескольких
режимах:
При УЗДС в B-режиме оценивали следующие параметры:
1. Определяли величину пульсации сосудистой стенки - измерение
диаметра артерии в фазе систолы и диастолы с последующим вычислением
отношения диаметров - индекса пульсации.
2. Состояние сосудистой стенки - толщина комплекса интима-медиа,
эхогенность
и
вид
внутренней
поверхности.
При
использовании
спектрального режима оценивали форму допплеровской кривой, по которой
устанавливали тип кровотока в исследуемом сосуде (магистральный,
магистральный измененный, коллатеральный). Таким образом, протокол
ультразвукового заключения по результатом обследования периферических
артерий содержал информацию о проходимости артерий, состоянии
сосудистой стенки, просвете сосуда, в случае наличия стеноокклюзирующей
49
патологии – о зоне локализации и распространенности патологических
изменений, размерах, эхоструктуре, локальных и системных нарушениях
гемодинамики, включая оценку гемодинамической значимости и состояние
системы компенсации.
Значение ЛПИ меньше 1,0 указывает на наличие окклюзирующего
процесса в артериях нижних конечностей. ЛПИ также позволяют оценить
степень компенсации коллатерального кровообращения: значение от 0,9 до
0,7 соответствует стадии компенсации, от 0,6 до 0,4 –субкомпенсации, 0,3 и
менее – декомпенсации, при которой спасение конечности проблематично.
Так как степень развития коллатерального кровообращения является
основным фактором, определяющим клиническую картину, снижение ЛПИ
коррелирует со стадией ишемии.
Для оценки состояния костных структур нижних конечностей всем
пациентам производили рентгенографию пораженных суставов в прямой и
боковой проекциях (аппарат EDR-750 B, Medicor Rontgen, Венгрия).
В целях изучения состояния минеральной плотности костной ткани у
всех пациентов выполняли денситометрическое исследование с помощью
ультразвукового остеоденситометра Sunlight Omnisense 7000 (США). Этот
прибор измеряет скорость звука (С3) по кости в различных участках скелета
человека. Прибор состоит из основного блока и небольших ручных зондов,
каждый из которых предназначен для измерения С3 в определенных участках
скелета. Основная комплектация включает один зонд, предназначенный для
измерения С3 в нижней трети лучевой кости и в нижней трети
большеберцовой кости.
50
Рисунок 2.1. Проведение остеоденситометрии в нижней трети
лучевой кости
Прибор измеряет С3 по технологии, основанной на хорошо известных
физических законах, описывающих движение звуковой волны по кости.
Измерение С3 проводили в комфортных для пациента и оператора условиях.
Ниже приведено краткое описание измерения СЗ в нижней трети лучевой
кости. В компьютер вводят информацию о пациенте с помощью графической
оболочки MS Windows. Далее выбирают зонд типа СМ, который
предназначен для измерения СЗ в нижней трети лучевой кости. Нижнюю
треть лучевой кости определяли как среднюю точку между локтем и
кончиком среднего пальца.
После точной маркировки измеряемой области, оператор переходит к
режиму измерения. Для этого на ручной зонд и на область измерения
наносили ровный слой специального ультразвукового геля. Зонд удерживали
рукой и размещали параллельно оси кости. При проведении измерения зонд
перемещали по окружности руки, причем удлиненная концевая часть зонда
располагалась
параллельно
оси
кости.
Измерение состоит из
трех
последовательных измерительных циклов, каждый из которых включает
несколько актов сканирования кости.
51
Рисунок 2.1. Проведение остеоденситометрии в нижней голени
Результаты измерения выражаются в м/сек и отражают верхнюю (95 %)
процентили, вычисленную по набору записанных величин СЗ. Прибор показывает
СЗ в кости, Т-индекс (величина стандартного отклонения относительно
популяционной референтной величины, определенной по здоровым молодым
особям), Z- индекс (в единицах стандартного отклонения относительно
популяционной референтной величины, определенной в согласованной по полу и
возрасту популяции), и оценка риска на основании измеренной СЗ и параметров,
хранящихся в базе данных. Прибор также показывает единый клинический
Показатель риска остеопороза, который комбинирует результаты измерений
любых двух участков скелета.
При работе с прибором калибровку проводить не требуется.
Каждый результат измерения на пациенте состоит из трех параметров:
1. Абсолютная величина СЗ (м /сек). Для удобства последующих
определений, под термином «молодая здоровая популяция» понимают такую
возрастную группу, в которой минеральная плотность кости (МПК) достигает
пика. Для приборов и методов, которые показывают постоянство величины МПК
в возрасте от 20-40 лет, является типичным принятие среднего значения МПК в
этом возрасте в качестве референтной величины для молодой и здоровой
52
популяции. Однако исследования фирмы Sunlight показали, что СЗ не является
постоянной величиной у здоровых субъектов в возрасте от 20 до 40 лет, а
постоянно растет, начиная с 20 летнего возраста, и достигает пика в большинстве
частей скелета к возрасту 40 лет. Таким образом в настоящем исследование
среднее значение СЗ, которое, например, в лучевой кости достигается к 41 году
согласно Справочной базе данных США, которая получена на основе усреднения
величин СЗ в 5-летнем окне около каждого значения возраста.
2. Т-индекс определяли, как разность между измеренным у пациента
значением СЗ по молодой здоровой популяции. Положительная величина Тиндекса означает превышение СЗ у данного пациента над средней пиковой СЗ
молодой здоровой популяции, в то время как отрицательная величина Т-индекса
свидетельствует о меньшем значение СЗ у пациента по сравнению с указанной
референтной величиной.
3. Z-индекс определен как разность между измеренным у пациента
значением СЗ у референтной группы, соответствующей возрасту и полу пациента,
выраженную в единицах стандартного отклонения в этой группе. Например,
величина Z = +0,5 означает, что СЗ пациента превышает возрастную норму на
половину стандартного отклонения (то есть совпадает с нормой в пределах
стандартного отклонения). По сравнению с величиной СЗ, Т- и Z- индексы несут
дополнительную информацию о состояние костей скелета, поскольку они
учитывают не только СЗ пациента но и среднее значение СЗ по соответствующим
референтным группам, а также статистическое распределение СЗ (оцениваемое
по стандартному отклонению) в группах сравнения.
4. Показатели риска Остеопороза (ПРО= ORI). Способность Omnisense
выполнить мультипозицинные исследования дает возможность вычислить
показатели остеопороза (ПРО, ORI) по результатам измерений СЗ на любых двух
частях скелета. ПРО вычисляется на основе предложения о том, что отдельные
участки скелета вносят свой индивидуальный вклад в интегральные параметры
ПРО в соответствии с их чувствительностью к физиологическим изменениям – в
частности, в соответствии с чувствительностью СЗ к возрастным изменениям.
53
Основное предположение состоит в том, что возрастное снижение прочности
костей является главным фактором риска их перелома, находящим свое
отражение в рассмотренных выше относительных параметрах. В среднем, ПРО
дает возможность оценить риск перелома и выявить остеопороз не хуже, а во
многих случаях и лучше, чем другие показатели, полученные на основании
исследования одного участка скелета.
2.6. Статистическая обработка данных.
Статистическая обработка полученных данных выполнялась при
помощи программы SPSS, версии 19.0 (США).
Описательная статистика результатов исследования представлена для
качественных и порядковых признаков в виде абсолютных значений,
процентных долей и их стандартных ошибок, для абсолютных – в виде
средних
арифметических
и
среднеквадратических
отклонений
при
нормальном распределении переменных. В случаях отсутствия нормального
распределения признаков, в описательной статистике для количественных
использовалась медиана (Ме) и квартили. Значение средних величин
отображались в этом случае как Ме (Q25; Q75).
Проверка
нормальности
распределения
переменных
в
группах
наблюдения проводилась с использованием критерия Шапиро-Уилкса.
Для сравнения биохимических показателей, полученных у пациентов
групп наблюдения с нормой при нормальном распределении признаков
использовался одновыборчный t- критерий для средних, при отсутствии
нормального распределения – одновыборочный критерий Вилкоксона.
Для оценки значимости статистических различий переменных между
исследуемыми группами, учитывая наличие 3 независимых выборок, при
нормальном распределении использовался дисперсионный анализ и попарное
сравнение
по
нормального
апостериорному
переменных,
критерию
применяли
Шеффе.
При
непараметрический
отсутствии
критерий
Краскела- Уоллеса. При наличии статистических подтвержденных различий
между исследуемыми группами, проводили тестирование групп попарно по
54
методу Манна-Уитни. Сравнение показателей в группах до и после лечения
при
наличии
нормального
распределения
проводили по
t-критерию
Стьюдента для связанных групп, при отсутствии нормального распределения
использовали непараметрический двухвыборочный критерий Вилкоксона.
Значимость
различий
относительных
показателей
в
группах
наблюдений оценивали при помощи непараметрического критерия Пирсона
χ² с поправкой на непрерывность. При наличии статистически значимой
разницы между исследуемыми группами, выполняли попарное сравнение
групп по данному критерию. При частоте встречаемости признака 5 и менее,
при сравнениях в таблицах 2х2, использовался точный критерий Фишера.
Различия во всех случаях оценивали, как статистически значимые при
р<0,05.
55
ГЛАВА 3. ГОСПИТАЛИЗИРОВАННАЯ ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ
САХАРНЫМ
ДИАБЕТОМ
ОСЛОЖНЕННЫМ
СИНДРОМОМ
ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ В КРАСНОЯРСКОМ КРАЕ ЗА 2008-2012
ГГ.
По данным международной Федерации диабета (IDF), темпы роста
заболеваемости СД в будущем начнут опережать способность национальных
систем
здравоохранения
справляться
с
этим
социально-значимым
заболеванием. Большая социальная значимость СД состоит еще и в том, что
это заболевание приводит к ранней инвалидизации пациентов. В 2010 году
только в России впервые признаны инвалидами 26 тыс. больных сахарным
диабетом, что составило 2,3% от общей численности впервые признанных
инвалидами.
В Красноярском крае в 2010 г 199284 человек было признано
инвалидами по всем нозологиям, из них 189403 (95%) взрослые, 9881 (5 %) –
дети, то есть 7,8 % населения Красноярского края являлись инвалидами.
Осложнения сахарного диабета в виде поражений нижних конечностей,
приводящих к инвалидизации, занимают 2-3 место в этой структуре.
Учитывая высокий рейтинг СД, осложненного СДС, в структуре
инвалидности,
нами
проведен
статистический
анализ
потребления
стационарной медицинской помощи по поводу синдрома диабетической
стопы (СДС) в Красноярском крае за 2008-2012 гг. на основании информации
реестров пролеченных больных по системе обязательного медицинского
страхования.
Пациенты были распределены на 3 возрастные группы: до 44 лет, 4559 лет и старше 60 лет.
Произведен
расчет
госпитализированной
соответствующих
повозрастных
заболеваемости
возрастных
группах,
на
с
показателей
100000
общей
населения
последующим
в
анализом
динамических рядов с расчетом абсолютного прироста, темпа роста, и темпа
прироста показателей.
56
Описательная
статистика
представлена
интенсивными
коэффициентами. Для оценки динамики показателей госпитализированной
заболеваемости за пятилетний период наблюдения использовалась методика
построения линейных уравнений тренда.
Число госпитализаций больных с синдромом диабетической стопы в
Красноярском крае за анализируемый период в абсолютных числах
составило 15085 случаев, из которых 9610 (63,7%) - пациенты с СДС
нейропатического происхождения и 5475 (36,3%) – пациенты с СДС
ишемического генеза.
При анализе динамики числа больных, получивших стационарную
медицинскую помощь в связи с СДС за период 2008-2012 гг., во всех
возрастных группах отмечено увеличение количества госпитализированных
пациентов. Это подтверждает устойчивые линейные тенденции роста
госпитализированной заболеваемости СДС, аппроксимируемые уравнениями
тренда для нейропатической формы СДС на 82,6%, для ишемической формы
на 78,4%.
Общий прирост госпитализированной заболеваемости за 5 лет при
нейропатической форме СДС составил 56,1% (с 63,3 до 98,8 случаев на 100
тыс. населения). Среднегодовой темп прироста достиг 9,9% (рис.3.1).
При ишемической форме СДС прирост общей госпитализированной
заболеваемости за 5 лет составил 36,4% (с 38,4 до 52,5 случаев на 100 тыс.
населения). Среднегодовой темп прироста достиг– 7,1%.
Таким образом, пациентов с нейропатической формой СДС было
достоверно больше как среди абсолютного числа госпитализированных, так и
по приросту общей госпитализированной заболеваемости за 5 лет.
57
Рисунок
3.1.
Динамика
интенсивного
показателя
госпитализированной заболеваемости по поводу СДС в Красноярском
крае, за 2008 – 2012 гг. (на 100 тыс. населения).
При нейропатической
форме СДС наиболее высокий прирост
заболеваемости, требовавшей стационарного лечения, отмечен в возрастной
группе старше 60 лет. В 2012 г. этот показатель вырос на 80,1% по
сравнению с 2008 годом (с 190,0 до 342,2 случаев на 100 тыс. населения
соответствующего возраста). При этом среднегодовой темп прироста
составил 13,4% (рис. 3.2).
Обращает на себя внимание существенный рост госпитализированных
по поводу нейропатической формы СДС в возрастной группе до 44 лет, что
свидетельствует об увеличении среди молодого населения частоты тяжелых
форм заболевания, требующих стационарного лечения. В 2012 году
интенсивный показатель общей госпитализированной заболеваемости данной
формы СДС, по сравнению с 2008 годом, вырос на 25,3% среди пациентов
возрастной группы моложе 44 лет (с 14,8 до 18,6 случаев на 100 тыс.
населения соответствующего возраста). Среднегодовой темп прироста за 5
лет составил 3,9%. Пятилетний темп прироста госпитализированной
58
заболеваемости нейропатической формой СДС в возрастной группе 45-59 лет
составил 4,7%.
Рисунок 3.2. Общая госпитализированная заболеваемость при
нейропатической форме СДС в Красноярском крае, в период с 2008 по
2012 гг. (на 100 тыс. населения соответствующего возраста).
При ишемической форме СДС, также как и при нейропатической
форме СДС, за 5 лет наблюдения произошло увеличение частоты
госпитализаций на 100000 населения не только в возрастной группе старше
60 лет (показатель наглядности к уровню 2008 г. – 28,9%, среднегодовой
темп прироста – 6,1%), но и среди более молодых пациентов.
В группе 45-59 лет прирост показателя к уровню 2008 года составил
26,3% (среднегодовой темп прироста – 5,2%). В отдельные годы
анализируемого периода наблюдался существенный рост и среди пациентов
в возрасте до 44 лет, так в 2012 г., темп прироста госпитализаций среди
пациентов данной возрастной группы составил 28,9% как к предыдущему
году. Среднегодовой темп прироста для возрастной группы до 44 лет
составил 2,8% (рис. 3.3.).
59
Рисунок 3.3. Общая госпитализированная заболеваемость при
ишемической форме СДС в Красноярском крае, в период с 2008 по 2012
гг. (на 100 тыс. населения соответствующего возраста).
Таким образом, анализ потребления стационарной медицинской
помощи при СДС в Красноярском крае показал, что за 5 лет численность
госпитализированных пациентов увеличилась во всех возрастных группах
(рис. 4).
Рисунок 3.4. Показатели наглядности общей госпитализированной
заболеваемости СДС в Красноярском крае за пятилетний период
наблюдения (2008– 2012 гг.).
60
Наиболее
высокий
темп
прироста
интенсивного
показателя
госпитализированной заболеваемости по поводу СДС при нейропатической
форме отмечен в возрастной группе старше 60 лет. Вместе с тем, имеет место
существенное увеличение общей госпитализированной заболеваемости СДС
в трудоспособном возрасте, что сопровождается ростом потерь трудового
потенциала, связанным с временной и стойкой нетрудоспособностью.
Рост заболеваемости СДС, требующей стационарного лечения, привел
к увеличению годового койко-дня (таб. 3.1.).
Таблица 3.1.
Динамика абсолютного годового количества койко-дней в год, при СДС
в Красноярском крае, за 2008 – 2012 гг.
Форма СДС
Нейропатическая
Ишемическая
Итого
2008 г.
28922
24334
53256
Количество койко-дней
2009 г.
2010 г.
2011 г.
36051
40614
36586
2012 г.
38971
26721
62772
27259
66230
27291
67905
26076
62662
При нейропатической форме СДС прирост койко-дня по отношению к
2008 г составил: в 2009 г. – 24,6%, в 2010 г. – 40,4%, в 2011 – 26,5%, 2012 г. 23,55%. При ишемической форме СДС прирост койко-дня в 2009 г. составил
9,8%, в 2010 г. – 12,2%, в 2011г. – 10,7%, в 2012 г. - 11,83%.
Согласно Территориальной программе государственных гарантий
оказания края бесплатной медицинской помощи населению Красноярского
края, на 2012 год на один день пребывания больного в стационаре
выделяется 1837 рублей 30 копеек, если в 2008 на содержание койки, занятой
больным СД, осложненным СДС, было выделено 9784248,8 рублей, то в 2012
уже 115128892,8 рублей.
Таким образом, анализ потребления стационарной медицинской
помощи больным с СДС в Красноярском крае показал, что за 5 лет
численность
госпитализированных
пациентов
увеличилась
во
всех
возрастных группах. Наиболее высокий темп прироста интенсивного
61
показателя числа лиц получавших стационарную медицинскую помощь в
связи с СДС отмечен в возрасте старше 60 лет. Вместе с тем, имеет место
существенное увеличение общей госпитализированной заболеваемости СДС
в трудоспособном возрасте, что сопровождается ростом потерь трудового
потенциала, связанным с временной и стойкой нетрудоспособностью. Кроме
того значительно увеличиваются финансовые затраты на лечение больных
СД с СДС.
62
ГЛАВА 4. ДЕНСИТОМЕТРИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ УСЛОВНО
ЗДОРОВЫХ
ЛИЦ
И
БОЛЬНЫХ
САХАРНЫМ
ДИАБЕТОМ,
ПРОЖИВАЮЩИХ В КРАСНОЯРСКОМ КРАЕ.
На
остеоденситометре
фирмы
Sunlight
Omnisense
7000
(США)
обследовано 200 условно-здоровых пациентов и 121 больной СД 2 типа,
проживающих в Красноярском крае.
Оценивали скорость звука (СЗ), T-индекс и Z-индекс на нижней трети
лучевой и на нижней трети большеберцовой кости. Оценка результатов
проводилась согласно
методическим рекомендациям Международного
общества по клинической денситометрии (ISCD – 2003; 2005;2007).
Условно здоровых лиц распределили по полу и возрасту. Обследовано
100 мужчин и 100 женщин. По возрасту обследуемые распределены на 3
группы. В первую группу вошли 23 мужчины и 27 женщин в возрасте от 25
до 44 лет, во вторую группу вошли 47 мужчин и 51 женщина от 45до 59 лет.
Третью группу составили 30 мужчин и 22 женщины в возрасте старше 60 лет.
Больные СД, также как и условно-здоровые лица, по возрасту были
распределены на три группы, кроме того у больных сахарным диабетом
исследовали МПК в зависимости от тяжести течения, и длительности
заболевания.
Первую группу составили 25 больных сахарным диабетом со сроком
заболевания до 5 лет и без клинических проявлений СДС. Во вторую группу
вошли 48 больных СД с нейроишемической формой СДС и сроком
заболевания от 5 до 10 лет. Третью группу составили 48 больных СД с
клиническими проявлениями нейроостеоартропатии со сроком заболевания
более 10 лет.
Распределение обследованных лиц по полу и возрасту представлено в
таблице 4.1.
Критериями исключения из обследования на остеоденситометре были
следующие: больные с нарушением функций почек и печени; заболеваниями
63
костно-суставной системы; больные с психическими заболеваниями, больные
в возрасте незавершенного процесса набора пика костной массы (девушки до
20 лет и юноши до 25 лет); беременные и принимающие гормональные
препараты.
Таблица 4.1.
Распределение обследуемых по полу и возрасту
Гр.
Условно здоровые
Больные СД
мужчины женщины
Ср. возраст
мужчины
женщины
Ср. возраст
I
23
27
49,03±1,62
6
19
54,06±4,42
II
47
51
54,08±1,99
10
38
66,42±1,98
III
30
22
60,99±3,22
18
30
64,42±2,08
всего
100
100
58,7
34
87
66,9
Как видно из приведенной таблицы исследуемые группы были
сопоставимы по возрасту и полу.
Денситометрические показатели условно здоровых и больных СД,
проживающих в Красноярском крае представлены в таблице 4.2.
Таблица 4.2.
Денситометрические показатели условно здоровых и больных СД
Показатели
Лучевая кость
Большеберцовая кость
Показатель
Скорость
звука
Т-индекс
Z-индекс
Скорость
звука
Т-индекс
Z-индекс
Условно здоровые
Больные СД
4132,5±142,5
4114,5±122,5
0,55±0,75
0,88±1,7
-0,33±1
0,78±1,1
4014±163
3763±179
-0,59±1,2
0,36±1,05
-1,45±1,4
0,1±1,25
Как видно из таблицы 4.2., денситометрические показатели МПК
условно здоровых лиц, проживающих в Красноярском крае соответствовали
средней границе нормы установленной у лиц европеоидной расы.
64
При сравнении денситометрических показателей условно здоровых лиц
и больных СД II типа оказалось, что скорость звука на лучевой кости у
больных СД не отличается от здоровых, и соответствует возрасту. Однако Tиндекс у больных СД ниже, чем у здоровых. На нижней трети
большеберцовой кости у больных СД, по сравнению со здоровыми,
уменьшены все показатели, что свидетельствует о снижении минеральной
плотности большеберцовой кости (таб. 4.2.)
Для выяснения причин снижения минеральной плотности кости на
уровне нижней трети большеберцовой кости у больных СД провели
сравнение с условно здоровыми людьми по другим критериям.
В
таблице
4.3
представлена
зависимость
денситометрических
показателей от половой принадлежности.
Таблица 4.3.
Показатели МПК условно здоровых и больных СД в зависимости от пола
Пол
мужчины
женщины
Количес
тво
100
(50%)
100
(50%)
Р
мужчины
женщины
Р
34
(28,1%)
87
(71,9%)
Лучевая кость
Большеберцовая кость
Скорость
ZСкорость
Т-индекс
Т-индекс Z-индекс
звука
индекс
звука
Условно здоровые пациенты
4128±129
0,66±0,15
0,88± 1,8
4040±188
0,70±1,2
0,18±0,89
4137±156
-0,21±1,4
0,88±1,6
3889±146
-0,48±1,2
0,55±1,3
ρ<0,05
ρ >0,05
-1,3±1,3
-0,6±1,1
-1,6±1,5
0,4±1,4
ρ<0,05
ρ >0,05
ρ >0,05
ρ >0,05
ρ˃0,05
ρ˃0,05
Больные с сахарным диабетом II типа
4107±99
0,66±0,94 3791±179
0,26±0,88
-0,4±1,2
3735±179
4122±146
0,9±1,3
ρ >0,05
ρ >0,05
ρ<0,05
ρ<0,05
Как видно из таблицы 4.3., у здоровых женщин и женщин больных СД
скорость звука и Z –индекс на большеберцовой кости ниже, чем на лучевой
кости, но степень снижения этих показателей у женщин больных СД на
22,3% больше, чем у здоровых. При сравнении здоровых мужчин и мужчин
больных СД также выявлено снижение минеральной плотности у мужчин
больных СД на уровне большеберцовой кости.
65
Полученные
данные
свидетельствуют
о
том,
что
изменение
показателей минеральной плотности кости не зависят от пола. Выявленные
особенности денситометрических показателей минеральной плотности
свидетельствуют о локальной остеопении у мужчин и женщин больных СД,
на
уровне
большеберцовой
кости.
Очевидно,
что
изменения
денситометрических показателей минеральной плотности кости со стороны
костей голени, вызваны СД.
При сравнении денситометрических показателей условно здоровых лиц
и больных СД в зависимости от возраста, статистически значимое снижение
скорости звука, Т-индекса отмечено только в возрастной группе старше 60
лет на уровне большеберцовой кости, на лучевой кости денситометрические
показатели минеральной плотности не имели статистически значимых
отличий во всех возрастных группах (таб. 4.4.).
Таблица 4.4.
Денситометрические показатели условно здоровых и больных СД в
зависимости от возраста
Группы
1 группа
до 45 лет
2 группа
45-60 лет
3 группа
старше 60
лет
Р
Колич
ество
Нижняя треть большеберцовой
кости
Скорость Т-индекс Z-индекс
Скорость
Т-индекс Z-индекс
звука
звука
Условно здоровые пациенты
24
4151±92,6 0,58±0,61 0,145±0,7
4216,46±13 0,891±1,8 0,38±0,8
(12 %) 2
0
5
104
4138±147 -0,15
0,1±1,05
3962±165
0,29±1,0
(52 %
±0,96
1,78±1,16
)
72
4114±143 -0,19±1,2 0,92±1,5
3883±148
0,46±1,9
(36%)
0,61±1,24
1 группа 4
до 45 лет
(3,3%)
2 группа 28
45-60 лет
(23,1
%)
3 группа 89
старше 60 (73,6
лет
%)
Р
Нижняя треть лучевой кости
ρ >0,05
ρ >0,05
ρ<0,05
ρ<0,05
Больные с сахарным диабетом II типа
4157±171 0,0±1,2
1,37±2,18
3894±254
ρ<0,05
ρ >0,05
-0,55±2,9
0,8±2,3
4160±99,6 0,4±0,93
1,11±1,14
3757±118
-1,4±1,5
0,43±1,61
4103±140, -0,53±1,2
9
0,73±1,2
3742±175
-1,6±1,4
-0,6±1,27
ρ >0,05
ρ<0,05
ρ<0,05
ρ<0,05
ρ<0,05
ρ >0,05
66
У больных СД по сравнению с условно здоровыми лицами СЗ, Тиндекс, Z –индекс на большеберцовой кости были несколько ниже во всех
возрастных группах. При сравнении денситометрических показателей также
выявлено, что у пациентов, страдающих СД, в первой возрастной группе (до
45 лет) показатели МПК на нижней трети большеберцовой и нижней трети
лучевой кости соответствуют норме. Во 2 возрастной группе (45-59 лет) показатели СЗ Т, Z –индексы на нижней трети лучевой кости остаются в
пределах нормы, а на нижней трети большеберцовой кости, появляются
признаки остеопении. В третьей возрастной группе (старше 60 лет)
показатели на нижней трети лучевой кости остаются в пределах нормы, а на
нижней трети большеберцовой кости значительно снижаются. Степень
снижения скорости звука в зависимости от возраста у условно здоровых лиц
и больных СД была идентичной.
Таким образом, у больных
СД
изменения
денситометрических
показателей в зависимости от возраста происходят также, как и у здоровых
лиц, пол не влияет на эти показатели. Поэтому, изучая состояние костной
системы у больных СД, разделили их на группы в зависимости от
длительности заболевания и тяжести течения СД: в первую группу вошло 25
человек с СД , но без каких-либо клинических проявлений диабетической
стопы и с давностью заболевания до 5 лет, во вторую группу включили 48
больных СД с клиническими проявлениями нейроишемической формы СДС
и сроком заболевания от 5 до 10 лет, третью группу составили 48 больных
СД с проявлениями диабетической нейроостеоартропатии с длительностью
анамнеза более 10 лет (таб. 4.5).
У больных со сроком заболевания до 5 лет на нижней трети
большеберцовой кости скорость звука, Т-индекс и Z-индекс имели
тенденцию к снижению по сравнению с показателями на нижней трети
лучевой кости.
67
Таблица 4.5.
Показатели МПК больных СД в зависимости от длительности
заболевания
Давность
заболеван
ия
Количест
во
Средни
й
возраст
До 5 лет
22
(18,2%)
58,047
±3,105
5-10 лет
39
(32.2%)
65,34±
1,729
более 10
лет
60
(49,6%)
68,409
±1,767
Показатели
МПК
скорость
звука
Т-индекс
Z-индекс
скорость
звука
Т-индекс
Z-индекс
скорость
звука
Т-индекс
Z-индекс
Нижняя треть
лучевой кости
Нижняя
треть
большеберцово
й кости
4175,46±40,91
3905,67±31,54
-0,167±0,314
1,1133±0,308
-0,519±0,26
0,352±0,316
4117,818±17,76
3775,341±20,77
-0,275±0,172
0,963±0,194
-1,436±0,181
-0,361±0,175
4072,2±22,17
3605±100,47
-0,605±0,213
0,438±0,177
-2,057±0,233
-1,074±0,215
р
ρ<0,05
У больных СД со сроком заболевания от 5 до 10 лет показатели
минеральной плотности костной ткани на нижней трети большеберцовой
кости были значительно ниже, чем у больных первой группы. У больных СД
с давностью заболевания более 10 лет денситометрические показатели
минеральной плотности кости продолжали снижаться, причем скорость
звука, Т-индекс и Z-индекс были значительно ниже, чем у больных со сроком
заболевания до 5 лети и до 10 лет.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что денситометрические
показатели минеральной плотности кости у больных СД снижаются по мере
увеличения срока заболевания сахарным диабетом. Причем показатели на
нижней трети лучевой кости во всех группах практически соответствуют
норме, а на нижней трети большеберцовой кости они прогрессивно
снижаются.
Денситометрические показатели минеральной плотности кости в
зависимости от тяжести течения формы СДС представлены в таблице 4.6.
68
Таблица 4.6.
Денситометрические показатели МПК больных СД в зависимости от
развития степени осложнений СД
Группы
Количество
1
группа
25 (20,7%)
2
группа
48 (39,6%)
3
группа
48
( 39,6%)
4
группа
12 (9,9%)
5
группа
15
(12,4%)
Показатели
МПК
скорость
звука
Т-индекс
Z-индекс
скорость
звука
Т-индекс
Z-индекс
скорость
звука
Т-индекс
Z-индекс
скорость
звука
Нижняя треть
лучевой кости
Нижняя треть
большеберцовой кости
4177 (4137;4221)
3911 (3850;4008)
0,2 (0,4;0,65)
1,4 (0,55;1,05)
-0, 4 (-1,15;-0,1)
0,1 (-0,55;0,2)
4122 (4035,7;4193)
3762 (3603;3870)
-0,4 (-0,8;0,3)
1,1 (0,1;1,6)
-1,4 (-2,0;-0,5)
-0,4 (-1,1;-0,125)
4122 (4034;4198)
3714 (3534;3746)
-0,4 (-1,27;0,3)
0,55 (-0,4;1,6)
-1,9 (-3,3;-1,3)
-0,75 (-2,1;-0,22)
4122 (4035,7;4193)
3830 (3690;3997)
-0,4 (-0,8;0,3)
1,1 (0,1;1,6)
-1,23 (-1,8;-0,4)
-0,3 (-1,0;-0,108)
4122 (4034;4198)
3799 (3587;3801)
-0,4 (-1,27;0,3)
0,55 (-0,4;1,6)
-1,7 (-3,0;-1,1)
-0,65 (-2,0;-0,19)
Т-индекс
Z-индекс
скорость
звука
Т-индекс
Z-индекс
Как видно из таблицы 4.6., у больных СД без клинических признаков
СДС на нижней трети большеберцовой кости скорость звука имела
тенденцию к снижению, а Т-индекс и Z-индекс были достоверно ниже чем на
нижней
трети
лучевой
нейроишемической
кости.
формой
СДС,
У
больных
СД,
осложненным
денситометрические
показатели
минеральной плотности костной ткани были значительно ниже, чем у
больных
СД
без
СДС
и
условно
здоровых
лиц.
Снижение
денситометрических показателей минеральной плотности костной ткани
было
наиболее
выражено
у
больных
СД
с
диабетической
нейроостеоартропатией, причем показатели минеральной плотности костной
ткани у этих больных оказались достоверно более низкими, чем у больных
СД с нейроишемической формой СДС.
69
Таким
образом
денситометрические
показатели
минеральной
плотности костной ткани свидетельствуют о том, что у больных СД,
осложненным нейроишемической формой СДС, длинные трубчатые кости
нижних конечностей имеют признаки остеопении. У больных СД с
диабетической
минеральной
остеоартропатией
плотности
кости
денситометрические
можно
расценить
показатели
как
признаки
начинающегося остеопороза (таб. 4.7.).
Таблица 4.7.
Количественное распределение больных в зависимости от наличия признаков
остеопении и остеопороза
Показатели скорости звука
Лучевая кость
Большеберцовая
кость
Норма (> 3884)
Остеопения
Остеопороз
1 группа
19 (76%)
4 (16%)
2 (18%)
2группа
41 (85%)
5 (10,4%)
2 (4,2%)
3 группа
38 (79,2%)
6 (12,5%)
4 (8,3%)
4 группа
11 (91,6%)
1 (8,4%)
0
5 группа
13 (86,6)
1 (6,6%)
1 (6,6%)
1 группа
13 (52%)
10 (40%)
1 (4,0%)
2 группа
12 (25%)
19 (39,6%)
17 (35,4%)
3 группа
3 (6,3%)
25 (52,1%)
20 (41,7%)
4 группа
8 (66,6%)
3 (25%)
1 (8,4%)
5 группа
4 (26,6%)
8(53,3%)
3 (20%)
Среди больных СД без клинических проявлений СДС по данным
ультразвуковой денситометрии на нижней трети лучевой кости остеопения
выявлена у четырех, что составляет 16 %, а остеопороз у 2 больных (18 %), у
19 (76%) больных денситометрические показатели были нормальными. На
нижней трети большеберцовой кости в первой группе таковы: остеопения
выявлена у 10 больных (40 %), остеопороз - у одного больного (4 %), а
нормальные
показатели
у
13
пациентов
(52%).
У
больных
с
нейроишемической формой СДС остеопения на нижней трети лучевой кости
70
выявлена у пяти больных (10,4 %), а остеопороз у 2 больных (4,2 %), у 85 %
больных денситометрические показатели были в пределах нормы. На нижней
трети большеберцовой кости во второй группе: остеопения выявлена у 19
больных (39,6 %), остеопороз у 17 больных (35,4 %), нормальные показатели
выявлены у 12 пациентов (25%). У больных СД с диабетической
нейроостеоартропатией по данным ультразвуковой денситометрии на
нижней трети лучевой кости остеопения визуализирована у шести человек,
что составляет 12,5 %, а остеопороз у 4 больных (8,3 %), у 79,2 % больных
были нормальные денситометрические показатели. На нижней трети
большеберцовой кости у больных в третьей группы: остеопения выявлено у
25 больных, что соответствует 52,1 %, остеопороз -у 20 больных (41,7 %), а
нормальные показатели были только у трех пациентов (6,3%).
Таким
образом,
количество
больных
с
денситометрическими
признаками остеопении и остеопороза увеличивается в группе больных со
сроком давности заболевания более 5 лет, и значимо больше, чем в группе
больных СД без клиники СДС.
Таблица 4.8.
Сравнение эффективности данных ультразвуковой денситометрии и
рентгенографии при выявление остеопении и остеопороза
Показатели скорости звука
Рентгенограмма
стоп
Денситометрия
большеберцовой
кости
Норма
1 группа
21 ( 84%)
2группа
15 (31,3%)
Остеопения
4 (16%)
17 (35,4%)
Остеопороз
0 (0%)
16 (33,3%
3 группа
0
21 (43,8%)
27 (56,25)
4 группа
4 (33,3%)
5 (41,6%)
3 (25%)
5 группа
1 (6,6%)
9 (60 %)
5 (33,3%)
1 группа
13 (52%)
10 (40%)
1 (4,0%)
2 группа
12 (25%)
19 (39,6%)
17 (35,4%)
3 группа
3 (6,3%)
25 (52,1%)
20 (41,7%)
4 группа
8 (66,6%)
3 (25%)
1 (8,4%)
5 группа
4 (26,6%)
8(53,3%)
3 (20%)
71
При сравнении данных показателей ультразвуковой денситометрии
большеберцовой кости и рентгенограмм стоп больных СД первой группы,
нормальные денситометрические показатели выявлены у 13 пациентов, а по
данным рентгенограмм - у 21 пациента, во второй группе у -12 по данным
денситометрии и у 15 по рентгенологическим признакам. Во второй группе
признаки остеопении по денситометрическим показателям выявлены у 19
пациентов, а по данным рентгенограмм - у 17 пациентов. В третьей группе
признаки остеопороза по денситометрическим показателям были выявлены у
17 пациентов, а по данным рентгенограммы у 27 пациентов.
На основание этих данных можно считать, что у больных СД
ультразвуковая денситометрия наиболее чувствительна на ранних стадиях
заболевания, что подтверждают литературные данные, а разный уровень
снижения скорости звука на лучевой кости и большеберцовой кости, может
служить
способом
прогнозирования
развития
диабетической
остеоартропатии.
По данным УЗДС при расчете средних значений лодыжечно-плечевого
индекса у пациентов первой группы было установлено, что у 40 % этот
показатель превышал 1,0. Характерно, что у больных с нейроишемической
формой СДС не наблюдали показатели ЛПИ выше 1,0, так же как и больных
с остеоартропатией все показатели были ниже 1,0. Показатели ЛПИ у
больных всех трех групп достоверно отличались друг от друга. (р˂0,05).
Таблица 4.9.
Значение ЛПИ нижних конечностей у больных СД
ЛПИ
1 группа
2 группа
3 группа
Всего
≥1
10 (40%)
0
1(2,1%)
11 (9,1%)
˂1
15 (60%)
48(100%)
47 (97,9%)
110(90,9%)
Всего
25(100%)
48(100%)
48(100%)
121(100%)
Нами предложен «Способ прогнозирования развития диабетической
остеоартропатии». Способ осуществляют следующим образом: методом
72
ультразвуковой денситометрии пациенту проводят измерение скорости
прохождения ультразвуковой волны по нижней трети большеберцовой и по
нижней трети лучевой кости, однократно и определяют коэффициент
прогнозирования развития диабетической остеоартропатии (КПРДО) по
формуле::
скорость прохождения ультразвуковой волны по нижней трети
большеберцовой кости/скорость прохождения ультразвуковой волны по
нижней трети лучевой кости.
При значении коэффициента меньше 0,98 у.е. прогнозируют риск
развития диабетической остеоартропатии.
Нами прослежено 16 больных СД со значением коэффициента меньше
0,98 в течение полутора лет. В группу вошли больные, отказавшиеся от
приема препарата Бивалос и других кальций-сберегающих препаратов. У
всех больных в течение этого времени появились признаки нарушения
трофики мягких тканей нижних конечностей (бледность кожных покровов,
сухость кожи, снижение тургора кожи, трещины и гиперпигментация кожи),
у двух больных появились трофические язвы, потребовавшие стационарного
лечения, у одного больного был перелом костей плюсны, требующий
хирургического лечения.
73
ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА И
ОСНОВНЫХ МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ
САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ.
Для оценки процессов ремоделирования и резорбции костной ткани у
больных сахарным диабетом исследовали уровень костного изофермента
щелочной фосфатазы (ВАР) и тартрат-резистентной кислой фосфатазы
(ТРКФ), в сыворотке крови определяли содержание кальция и фосфора
(таблица 5.1.).
ТРКФ экспрессируется остеокластами в процессе резорбции костной
ткани, активность костного изофермента щелочной фосфатазы в сыворотке
крови человека определяли как индикатор активности остеобластов,
отражающих процессы ремоделирования костной ткани.
Таблица 5.1.
Основные показатели костного метаболизма больных сахарным диабетом
Показатели
(физиол.
норма)
1 группа
2 группа
3 группа
Общая ЩФ
(Ед/л)
87,0
91,28±8,05
156,5±6,15
118,7±4,15
ТРКФ(Ед/л)
до 2,75
2,4±0,85
7,26±1,005
3,1±0,815
4 группа
5 группа
99,7±5,75
103,7±6,05
6,4±0,55
2,7±0,95
ВАР (Ед/л)
27,75
22,29±4,15
29,9±3,015
44,7±9,15
Кальций
общий
ммоль/л
2,44±0,15
2,13±0,04
2,0±0,08
Фосфор
общий
ммоль/л
1,12±0,01
0,9±0,01
0,78±0,001
27,9±3,29
31,8±4,61
2,2±0,28
2,1±0,51
1,03±0,06
0,91±0,096
Показатели фосфорно-кальциевого обмена у пациентов СД во всех
группах статистически значимо не отличались друг от друга и находились в
пределах физиологической нормы.
Уровень ВАР был достоверно выше у больных с диабетической
остеоартропатией, по сравнению со всеми остальными группами и
значительно
превышал
нормальные
показатели.
Активность
ТРКФ
повышалась у больных СД с нейроишемической формой СДС. Причем, у
этих больных ее активность была значительно выше нормальных показателей
74
и
выше,
чем
у
больных
СД,
осложненным
СДС
с
клиникой
нейроостеоартропатии.
Для определения соотношения активности остеокластов к остеобластам
рассчитали
коэффициент
соотношения
ТРКФ/ВАР.
Статистически
достоверное снижение соотношения выявлено у больных третьей группы по
сравнению со здоровыми и больными СД первой и второй группы, в то время
как у больных СД второй и первой группы этот показатель имел тенденцию к
повышению (таб. 5.2.).
Таблица 5.2
Коэффициент соотношения ТРКФ и ВАР
Группы
больных
1 группа
2 группа
3 группа
Количество больных
ТРКФ/ВАР
25
48
48
0,1252±0,1211
0,1022±0,0868
0,0811±0,0663
4 группа
5 группа
здоровые
12
15
200
0,1107±0,0968
0,0931±0,0793
0,099±0,0728
Это свидетельствует о том что, у больных СД, осложненным
нейроишемической формой СДС, со сроком манифестации заболевания
более 5 лет изменяется процесс костного метаболизма в сторону активации
остеокластов и резорбции костной ткани. При этом скорость резорбции
значительно выше, чем ремоделирования. При появлении клинических и
рентгенологических признаков нейроостеоартропатии у больных сахарным
диабетом с манифестацией заболевания более 10 лет активность ферментов
костного ремоделирования остается высокой, но преобладает ВАР, что
свидетельствует о преобразовании костеобразования и, по всей видимости,
уплотнении костной ткани, и формировании стопы Шарко.
Для исследования связи ферментов костного метаболизма и гормонов,
влияющих на него, изучена активность кортизола, инсулина и содержание
75
глюкозы в сыворотке крови больных СД в зависимости от тяжести СДС (таб.
5.3.)
Таблица 5.3
Показатели инсулина, кортизола и глюкозы у больных сахарным диабетом
Показатели
1 группа
Глюкоза (3,5-5,7
ммоль/л)
5,4±1,6
Кортизол (353,5
нмоль/л)
561±27,04
Инсулин (3-20
мкЕД/мл)
14,0±7,6
2 группа
6,1±1,5
641±24,3
15,6±4,8
3 группа
6,2±1,9
712±31,1
20,2±7,1
4 группа
5,9±1,1
644±27,8
15,6±4,8
5 группа
6,0±1,0
689±30,0
15,6±4,8
Как видно из таблицы у всех больных СД с СДС и клиническими
признаками остеоартропатии в сыворотке крови происходит повышение
уровня кортизола, инсулина и глюкозы, причем уровень кортизола у больных
третьей группы более высокий, чем у больных СД первой и второй групп.
При изучении корреляционной связи активности ферментов костного
метаболизма и гормонов сильная корреляционная связь у больных СД
выявлена между активностью щелочной фосфатазы и кортизолом (таб.5.4)
Таблица 5.4.
Корреляция между биохимическими показателями маркеров костного
метаболизма, кортизолом и инсулином
Показатели
общая ЩФ
ТРКФ
кортизол
ВАР
инсулин
Общая ЩФ
ТРКФ
p =0,016
r = -0,220
p = 0,016
r =0,0220
p˂ 0,001
r =0,475
p = 0,081
r =0,161
p =0,072
r =0,165
p = 0,728
r =-0,032
p =0,427
r =0,073
p =0,650
r =0,0042
Кортизол
p˂ 0,001
r =0,475
p =0,081
r =0,161
p =0,089
r =0,155
p = 0,855
r =0,017
ВАР
p =0,072
r =0,165
p =0,427
r =0,073
p =0,089
r =0,155
Инсулин
p =0,725
r =-0,032
p =0,65
r =0,042
p =0,855
r =0,017
p =0,005
r =0,251
p =0,005
r =0,251
76
В зависимости от тяжести СД, его длительности корреляционные связи
между ферментами костного метаболизма и гормонами выглядят по-другому
(таб. 5.5-5.6.).
Таблица 5.5.
Корреляция между биохимическими показателями маркеров костного
метаболизма, кортизолом и инсулином в зависимости от тяжести
заболевания у больных 1-3 групп
Группа
1
группа
Показатели
общая ЩФ
ТРКФ
(КФ)
кортизол
ВАР
инсулин
2
группа
кортизол
ВАР
инсулин
p =0,07 r = -0,473
p =0,101
r =0,336
p =0,639
r =-0,099
p =0,503
r =0,141
p =0,807
r =0,036
p =0,17
r = 0,343
p =0,153
r =0,209
p =0,25
r = 0,169
общая ЩФ
ТРКФ
кортизол
ВАР
инсулин
ТРКФ
p =0,017
r = -0,473
общая ЩФ
ТРКФ
3
группа
Общая ЩФ
p˂ 0,001
r = 0,553
p˂ 0,001
r = 0,555
p =0,504
r =0,100
p =0,079
r = -0,258
p =0,357
r =-0,192
p =0,736
r =0,071
p =0,759
r =0,065
p =0,807
r =0,036
p =0,591
r =0,080
p =0,52
r =-0,095
p =0,124
r =0,225
p˂ 0,001
r =0,553
p =0,24
r =0,333
p =0,56
r = -0,088
p =0,224
r = -0,183
Кортизол
p =0,101
r =0,336
p = 0,357
r =-0,192
p = 0,832
r =-0,045
p =0,233
r =0,452
p =0,125
r =0,343
p =0,591
r =0,080
p =0,64
r =0,069
p =0,174
r =0,200
p˂ 0,001
r =0,555
p = 0,24
r = 0,333
p =0,383
r =0,129
p =0,572
r =-0,084
Инсулин
ВАР
p =0,639
r =-0,099
p =0,736
r =0,071
p =0,832
r =-0,045
p =0,937
r =-0,017
p =0,153
r =0,209
p =0,520
r = -0,095
p =0,64
r =0,69
p =0,285
r =-0,158
p =0,504
r =0,100
p =0,56
r = -0,088
p =0,383
r = 0,129
p =0,503
r =0,071
p =0,759
r =0,065
p =0,23
r =0,452
p =0,937
r = -0,017
p =0,25
r =0,169
p =0,124
r =0,225
p =0,174
r =-0,0200
p =0,285
r =-0,158
p =0,079
r =-0,255
p =0,224
r = -0,183
p =0,572
r = -0,084
p =0,89
r = 0,248
p =0,89
r = 0,248
77
Таблица 5.6.
Корреляция между биохимическими показателями маркеров костного
метаболизма, кортизолом и инсулином в зависимости от тяжести
заболевания у больных 4-5 групп
4
группа
общая ЩФ
p =0,802
r =0,030
ТРКФ
p =0,802
r =0,030
p =0,15
r = 0,322
p =0,173
r =0,219
p =0,20
r = 0,160
кортизол
ВАР
инсулин
5
группа
p =0,601
r =0,078
p =0,59
r =-0,105
p =0,118
r =0,231
p˂ 0,001
r = 0,555
общая ЩФ
ТРКФ
p˂ 0,001
r = 0,555
p˂ 0,001
r = 0,558
p =0,514
r =0,107
p =0,069
r = -0,252
кортизол
ВАР
инсулин
p =0,26
r =0,341
p =0,51
r = -0,089
p =0,229
r = -0,186
p =0,15
r = 0,322
p =0,601
r =0,078
p =0,173
r =0,219
p =0,59
r =-0,105
p =0,60
r =0,059
p =0,60
r =0,059
p =0,179
r =0,192
p˂ 0,001
r = 0,558
p =0,26
r =0,341
p =0,290
r =-0,153
p =0,514
r =0,107
p =0,51
r = -0,089
p =0,388
r =0,121
p =0,388
r =0,121
p =0,577
r =-0,089
p =0,20
r = 0,160
p =0,118
r =0,231
p =0,179
r =0,192
p =0,290
r =-0,153
p =0,069
r = -0,252
p =0,229
r = -0,186
p =0,577
r =-0,089
p =0,81
r = 0,240
p =0,81
r = 0,240
Из таблиц 5.5., 5.6. следует, что у пациентов первой группы отмечена
статистически значимая обратная корреляционная связь средней силы между
содержанием в крови ВАР и ЩФ (r=-0,473; р=0,017).
Во второй группе пациентов между исследуемыми параметрами не
было отмечено ни одной значимой корреляционной связи.
У пациентов третьей группы выявлены статистически значимые
прямые корреляционные связи средней силы уровня общей фосфатазы крови
с ВАР (r=0,553; p<0,001) и кортизолом (r=0,555; p<0,001).
Таким образом, для больных СД без проявлений диабетической
остеоартропатии
характерным
является
высокая
скорость
костного
метаболизма с преобладанием резорбтивных процессов ведущих к развитию
остеопения.
Активность
ТРКФ
повышалась
у
больных
СД
с
78
нейроишемической формой СДС. Причем, у этих больных ее активность
была значительно выше нормальных показателей и выше, чем у больных СД,
осложненным СДС с клиникой нейроостеоартропатии. Это свидетельствует о
том что, у больных СД, осложненным нейроишемической формой СДС, со
сроком манифестации заболевания более 5 лет изменяется процесс костного
метаболизма в сторону активации остеокластов и резорбции костной ткани.
При этом скорость резорбции значительно выше, чем ремоделирования. При
появлении
клинических
и
рентгенологических
признаков
нейроостеоартропатии у больных СД с манифестацией заболевания более 10
лет активность ферментов костного ремоделирования остается высокой, но
преобладает активность ВАР и статистически значимо уменьшается
соотношение ТРКФ/ВАР, что свидетельствует об ускорении процессов
ремоделирования. У больных СД с нейропатической формой СДС
клиническими
костного
признаками
метаболизма
диабетической
уменьшается
с
остеоартропатии
преобладанием
скорость
процессов
костеобразования с образование плотного костного матрикса и как следствие
остеопороза, что подтверждают другие авторы.
Для более четкого представления о начале процесса нарушения
ремоделирования
костной
ткани
представленная
таблица
5.7
с
биохимическими маркерами костной ткани в зависимости от тяжести
клинических проявлений и длительности течения СД. Как видно из таблицы,
биохимические показатели костного ремоделирования в первой группе (у
больных СД без клинических проявления СДС) соответствуют норме. У
больных СД во второй группе биохимические показатели резорбции костной
ткани выше в четыре раза, чем с первой группе, а биохимические показатели
костеобразования остаются на том же уровне. У больных третьей группы (с
диабетической остеоартропатией) ТРКФ продолжает расти, но показатели
ВАР значительно выше аналогичных показателей первой и второй групп, а
также превышает показатели ТРКФ. Это говорит о том, что процессы
79
ремоделирования костной ткани у больных 3 группы значительно
превышают процессы резорбции костной ткани.
Таблица 5.7.
Взаимодействие маркеров ремоделирования костной ткани в зависимости от
тяжести клинических проявлений сахарного диабета
ТРКФ
ВАР
˂2,75 Ед/л
N
˃2,75 Ед/л
˂27,8 Ед/л
N
˃27,8 Ед/л
1 группа
0
25 (100%)
0
0
24 (96%)
1 (4%)
2 группа
0
44 (91,6%)
4
(8,4%)
0
47 (97,9%)
1
3 группа
0
41 (85,4%)
7 (14,5%)
0
20 (41,6%)
28 (58,3%)
4 группа
0
10 (83%)
2 (16,7%)
0
11 (91,6%)
1
(8,3%)
5 группа
0
11 (73,3%)
4 (26,6%)
0
14 (93,3%)
1
(6,6%)
Как
видно из представленной таблицы
(2,3%)
5.7, при нормальных
показателях ВАР нормальные показатели ТРКФ наблюдаются у 75,2 %
больных, а при повышенных показателях ВАР нормальные показатели у
ТРКФ имеются только у 24,8% больных. При нормальных показателях ВАР
повышенные показатели ТРКФ сохраняются у 70,9 %, а при повышенных
показателях ВАР показатели ТРКФ повышены 30% случаев. Следовательно,
процессы ремоделирования костной ткани у больных СД заметно отличаются
от нормального течения этого процесса: скорость процесса образования
костной ткани превышает скорость процесса остеолизиса (32%, 10%), что не
характерно
для
здоровых
людей
этого
возраста.
В
результате
гетеротопической оссификации костной ткани у больных СД происходит
деформация стопы с образованием трофических язв в местах костных
выступов и перегрузки.
В процессе работы было проведено изучение влияния препарата
Бивалос на состояние костного ремоделирования у больных СД. Бивалос
(действующее вещество: стронция ранелат (Strontium ranelate) - корректор
метаболизма костной и хрящевой ткани. Стронция ранелат состоит из двух
80
атомов стабильного стронция и молекулы ранеловой кислоты. Органическая
часть соединения обеспечивает лучшие характеристики молекулярной массы,
фармакокинетики и переносимости лекарственного препарата. Абсолютная
биодоступность стронция после перорального приема стронция ранелата в
дозе 2 г составляет около 25% (в диапазоне 19–27%). Равновесная
концентрация достигается через 2 нед после начала лечения. Одновременный
прием
стронция
ранелата
с
пищей
или
солями
кальция
снижает
биодоступность стронция приблизительно на 60–70% по сравнению с
приемом препарата через 3 ч после еды. В связи с относительно медленным
всасыванием стронция необходимо избегать приема пищи и препаратов
кальция как до, так и после приема стронция ранелата. Препараты витамина
D для перорального применения не влияют на концентрацию стронция.
Объем распределения стронция составляет около 1 л/кг. Связывание
стронция с белками плазмы крови человека низкое (25%), стронций имеет
высокое сродство к костной ткани. При определении концентрации стронция
в биоптатах гребня подвздошной кости пациенток, которых лечили стронция
ранелатом в дозе 2 г/сут до 60 мес включительно, установлено, что величина
концентрации стронция в костной ткани может достигать плато через 3 года
после начала лечения. Данные о кинетике выведения стронция из костной
ткани после окончания терапии отсутствуют. Как двухвалентный катион,
стронций не метаболизируется в организме. Стронция ранелат не ингибирует
ферменты системы цитохрома P450. Выведение стронция зависит от дозы и
времени. Эффективный T1/2стронция составляет около 60 ч. Популяционные
данные по фармакокинетике свидетельствуют об отсутствии связи между
возрастом и скоростью выведения стронция в целевой группе пациентов.
В 4 группу вошли 12 пациентов из второй группы, которым препарат
назначался с целью восстановления процессов ремоделирования костной
ткани и 15 человек из третьей группы (5 группа). Этим пациентам Бивалос
назначался с целью замедления процессов разрушения костной ткани.
Больные принимали препарат в течение полугода, по 1 саше 1 раз в день.
81
Через 6 месяцев у всех больных проводили клиническое обследование,
определялась
активность
ферментов
и
выполняли
контрольное
денситометрическое обследование.
Таблица 5.8.
Показатели маркеров костного метаболизма, после лечения препаратом
Бивалос больных сахарным диабетом
показа
тели
(физио
л.
норма
Общая ЩФ
(Ед/л)
87
ТРКФ (Ед/л)
2,75
ВАР (Ед/л)
27,75
до
после
до
после
до
после
лечени лечени лечени лечен лечени лечени
я
я
я
ия
я
я
1
91,28± 91,28± 2,4±0, 2,4±0, 22,29± 22,29±
группа 8,05
8,05
85
85
4,15
4,15
Кальций
общий
ммоль/л
2,002-2,6
до
после
лечен лечен
ия
ия
2,44± 2,56±
0,19
0,15
до
после
лечени лечени
я
я
1,12±0 1,81±0
,02
,01
2
группа
3
группа
2,13±
0,04
2,0±0,
03
0,9±0,
06
0,78±0
,009
156,5±
6,15
118,7±
4,15
Как
100,5±
6,15
101,7±
3,15
видно
7,26±1
,005
3,1±0,
815
6,1±1,
005
3,1±0,
815
29,9±3
,015
44,7±9
,15
из представленных
26,1±2
,915
41,0±1
,15
2,51±
0,03
2,28±
0,08
Фосфор общий
ммоль/л
1,57
данных, показатели
1,1±0,
01
0,69±0
,001
фосфорно-
кальциевого обмена у пациентов СД во всех группах продолжают
находились в пределах физиологической нормы.
Показатели общей ЩФ, ТРКФ, ВАР в первой группе через 6 месяцев
приема препарата Бивалос соответствовали нормальным показателям
костного ремоделирования. Во второй группе у больных общая ЩФ и ТРКФ
до лечения были выше нормы, после приема препарата они нормализовались.
В третьей группе, где общая ЩФ и ВАР были значительно повышены, а
через год они стабилизировались и соответствовали верхней границе нормы.
82
Таблица 5.9.
Денситометрические
показатели
МПК
больных
СД,
после
лечения
препаратом Бивалос больных СД
Группы
Показатели
МПК
Время иссл.
по отношению
к лечению
до
скорость звука
после
до
1 группа
Т-индекс
после
до
Z-индекс
после
до
скорость звука
после
до
2 группа
Т-индекс
после
до
Z-индекс
после
до
скорость звука
3 группа
Нижняя треть
лучевой кости
4177
(4137;4221)
4151
(4145;4167)
0,2
(0,4;0,65)
0,25
(0,38;0,55)
1,4
(0,55;1,05)
1,4
(0,55;1,05)
4122
(4035,7;4193)
4083
(4022;4087)
-0,4
(-0,8;0,3)
-0,56
( -0,6;0,1)
1,1
(0,1;1,6)
0,6
(0,1;1,2)
4122
(4034;4198)
после
4091(4082;4167)
до
-0,4
(-1,27;0,3)
0,38
(-0,68;0,2)
0,55
(-0,4;1,6)
0,59
(-0,22;0,8)
Т-индекс
после
до
Z-индекс
после
Нижняя треть
большеберцовой
кости
3911
(3850;4008)
3868
(3851;4000)
-0, 4
(-1,15;-0,1)
-0,72
(-1,14;-0,99)
0,1
(-0,55;0,2)
0,27
(-0,66;0,15)
3762
(3603;3870)
3811
(3598;3854)
-1,4
(-2,0;-0,5)
-0,9
(-1,1;-0,5)
-0,4
(-1,1;-0,125)
-0,99
(-1,0;0,1)
3714
(3534;3746)
3767
(3530;3712)
-1,9
(-3,3;-1,3)
-1,66
(-3,0;-1,0)
-0,75
(-2,1;-0,22)
-0,99
(-1,8;-0,15)
Анализируя данные таблицы 5.9., видно, что показатели МПК у
больных СД после лечения препаратом Бивалос не и имели тенденции к
снижению, у больных из первой группы показатели остались на прежнем
83
уровне, у больных из второй группы скорость звука , показатели Т-индекса и
Z-индекса имели тенденцию к незначительному увеличению, у больных из
третьей группы показатели МПК уже не соответствовали остеопороза ,а
характеризовали остеопению.
При локальном осмотре больных четвертой группы клинических
данных за остеоартропатию нет (костно-суставных изменения и трофических
нарушений не выявлено), при исследовании всех видов чувствительности
ухудшения нет. У больных пятой группы рецидивов трофических язв,
деструктивных изменений костно-суставного аппарата нижних конечностей
не определялось, не смотря на незначительное ухудшение чувствительности
тактильной, болевой, вибрационной и температурной. У пациентов третьей
подгруппы киническая характеристика без тенденции к ухудшению.
84
Выводы
1.
В Красноярском крае госпитализированная заболеваемость СДС
ежегодно
увеличивается.
Общий
прирост
госпитализированной
заболеваемости больных СД, осложненным нейропатической формой
СДС за пять лет составил 56,1%, среднегодовой прирост 9,9%. Для
ишемической формы СДС 36,4% со среднегодовым темпом прироста 7,1%
значительно
увеличивается.
Прирост
заболеваемости
в
возрастной группе до 44 лет со средним темпом прироста 3,9%.
2.
Денситометрические
условно
здоровых
показатели
лиц,
минеральной
проживающих
в
плотности
кости
Красноярском
крае
соответствовали средней границе нормы установленной у лиц
европеоидной расы.
3.
Показатели минеральной плотности кости больных сахарным диабетом
2
типа
не
зависят
от
возраста
и
пола.
Фактором
риска,
способствующим снижению костной плотности у больных сахарным
диаьетом2 типа являются: возраст манифестации диабета, стаж
заболевания
более
пяти
осложнений
сахарного
лет,
диабета.
степень
выраженности
Ультразвуковая
тяжести
денситометрия
наиболее информативна для ранней диагностики диабетической
остеоартропатии по сравнению с рентгенографией.
4.
Определение уровня в крови больных СД костной кислой фосфатазы и
тартар-резистентной
кислой
фосфатазы
TRAP5b
является
эффективным способом для определения более ранних изменений со
стороны костной системы.
5.
Применение бифасфонатов с профилактической и лечебной целью у
больных СД позволяет предупредить развитие остеопенического
синдрома и улучшило показатели минеральной плотности костной
ткани.
85
Практические рекомендации:
1. Пациентам с СД 2 типа показано проведение денситометрического
исследования на ранних этапах заболевания. Особенно в раннем назначении
этого исследования с целью уточнения состояния костной ткани нуждаются
пациенты с некомпенсированным и субкомпенсированным течением
заболевания, а также имеющие отягощенную наследственность по наличию
остеопороза.
2. Как дополнительный метод диагностики диабетической остеопении
и диабетической остеоартропатии рекомендовано использовать определение
ферментов костеобразования и резорбции костной ткани.
3. Всем пациентам с сахарным диабетом 1 и 2 типа необходимо
проводить своевременные мероприятия по профилактике остеопороза.
4. Больным СД с нормальными показателями костной плотности , но
со сроком заболевания более 5 лет, необходимо назначать препараты
кальция и бифосфонаты, курсом в 30 дней для предупреждения развития
остеоартропатии.
86
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
1. Алексеев, Л. П. межпопуляционный подход в установлении
ассоциированной с HLA генетической предрасположенности к
инсулинзависимому сахарномму диабету / Л. П. Алексеев, И. И. Дедов, А. В.
Зилов // Сахарный диабет. – 2000. – № 1. – С. 19–21.
2. Афанасьев, А. Н. Взаимодействие процессов ПОЛ-АОЗ и иммунитет у
больных диабетической гнойной остеоартропатией / А. Н. Афанасьев //
Первый Белорусский конгресс хирургов. – Витебск, 1966. – С. 363–365.
3. Балаболкин, М. И. Дифференциальная диагностика и лечение
эндокринных заболеваний : руководство / М. И. Балаболкин, Е. М.
Клебанова, В. М. Креминская. – М. : Медицина, 2002. – 752 с.
4. Балаболкин, М. И. О патогенезе диабетической остеопатии / М. И.
Балаболкин, Э. Р. Хасанова, А. М. Мкртумян // Клин. медицина. – 1998. – №
3. – С. 86–88.
5. Барташов, В. А. Частота возникновения облитерирующего
атеросклероза арт. н/к. у больных СД I и II типа / В. А. Барташов, А. К.
Сидоров // Современные аспекты диагностики, лечения, профилактики
поражения нижних конечностей у больных СД : труды науч.-практ. конф. –
М., 1996. – С. 38–41.
6. Бахарев, И. Г. Актуальность проблемы диабетической остеопении / И.
Г. Бахарев // Рус. мед. журн. – 2006. – № 9. – С. 24–25.
7. Беневоленская, Л. И. Клинические рекомендации. Остеопороз.
Диагностика, профилактика и лечение / Л. И. Беневоленская, О. М. Лесняк. –
М. : ГЭОТАР – Медиа, 2005. – 176 с.
8. Беневоленская, Л. И. Остеопороз – актуальная проблема медицины / Л.
И. Беневоленская // Остеопороз и остеопатии. – 1998. – № 1. – С. 4–7.
87
9. Беневоленская, Л. И. Руководство по остеопорозу / Л. И.
Беневоленская. – М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. – 524 с.
10. Беневоленская, Л. И. Проблема остеопороза в современной медицине /
Л. И. Беневоленская // Consilium medicum. – 2004. – № 2. – С. 59-61.
11. Белосельский, Н. Н. Рентгеноморфометрия в диагностике
остеопоотических переломов тел позвоночников / Н. Н. Белосельский //
Тезисы лекций и докладов 2-го Российского симпозиума по остеопорозу. –
Екатеринбург, 1997. – С. 29–31.
12. Белых, О. А. Состояние кальций-фосфорного обмена у больных
сахарным диабетом 1 типа / О. А. Белых, Е. А. Кочеткова // Остеопороз и
остеопатии. – 2005. – № 1. – С. 12–15.
13. Бенсман, В. М. Хирургия гнойно-некротических осложнений
диабетической стопы / В. М. Бенсман. – М. : Медпрактика-М, 2010. - 16 с.
14. Блатун, Л. А. Новое поколение препаратов для местного лечения
диабетических ангиопатий / Л. А. Блатун, Н. А. Лянунова // Тезисы докладов
IV Российский науч. конгресс «Человек и лекарство». – М., 1997. – С. 77.
15. Вартанян, К. Ф. Клинико-диагностические аспекты остеопатии при
сахарном диабете / К. Ф. Вартанян // Рос. мед. вести. – 2003. – № 3. – С. 39–4.
16. Вартанян, К. Ф. Патология костной ткани при сахарном диабете / К.
Ф. Вартанян // Остеопороз и остеопатии. – 1999. – № 4. – С. 9–16.
17. Вартанян, К. Ф. Состояние костной ткани при сахарном диабете / К.
Ф. Вартанян // Диабетография. – 1997. – № 10. – С. 18–20.
18. Великов, В. К. Хроническое внутрисосудистое микросвертывание
крови, значение его коррекции при диабетической микроангиопатии :
автореферат дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.05; 14.00.03 / Великов Владимир
Кузьмич. – М., 1989. – 46 с.
19. Вербовая, Н. И. Минеральная плотность костной ткани и ее
метаболизм при сахарном диабете II типа у больных старших возрастных
групп / Н. И. Вербовая, О. В. Косарева // Клин. геронтология. – 2003. – № 4. –
С. 26–28.
88
20. Власова, И. С. Компьютерная томография в диагностике остеопороза
/ И. С. Власова // Остеопороз и остеопатии. – 1998. – № 2. – С. 13–15.
21. Возрастные особенности изменений биохимических маркеров
костного ремоделирования у детей / А. А. Баранов, Л. А. Щеплягина, М. И.
Баканов [и др.] // Рос. педиатр. журн. – 2002. – № 3. – С. 7–12.
22. Газетов, Б. Ш. Хронические заболевания у больных сахарным
диабетом / Б. Ш. Газетов, А. П. Калинин. – M. : Медицина, 1991. – 256 с.
23. Галенок, В. А. Гемореология при нарушении углеводного обмена / В.
А. Галенок, Е. В. Гостинская, В. С. Диккер. – Новосибирск: Наука, 1987. –
287 с.
24. Геник, С. Н. Особенности течения гнойно-некротических процессов
при сахарном диабете / С. Н. Геник, Н. Н. Грушецкий // Хирургия. – 1993. –
№5. – С. 28–31.
25. Гостищев, В. К. Комплексная диагностика и лечение диабетических
остеоартропатий / В. К. Гостищев, А. М. Хохолов // Первый Белорусский
международный конгресс хирургов : современные научные труды. – Витебск,
1996. – С. 379–380.
26. Дамбахер, М. А. Остеопороз и активные метаболиты витамина D / М.
А. Дамбахер, Е. Шахт. – Basle : Switxerland, 1996. – 140 c.
27. Дедов, И. И. Алгоритм специализированной медицинской помощи
больным сахарным диабетом / И. И. Дедов, М. В. Шестаков. – 4-е изд. – М. :
Принт, 2000. – 19 с.
28. Дедов, И. И. Введение в диабетологию / И. И. Дедов, В. В. Фадеев. –
М.: Издательство берег, 1998. – 200 с.
29. Дедов, И. И. Остеопороз: патогенез, диагностика, принципы
профилактики и лечения : метод. пособие для врачей / И. И. Дедов, Е. И.
Марова, Л. Я. Рожинская. – М. : Министерство здравоохранения Российской
Федерации Эндокринологический научный центр Российской Академии
медицинских наук, 1999. – 63 с.
89
30. Дедов, И. И. Первичный и вторичный остеопороз: патогенез,
диагностика, принципы профилактики и лечения : метод. пособие для врачей
/ И. И. Дедов, Л. Я. Рожинская, Е. И. Марова. – М. : Министерство
здравоохранения Российской Федерации Эндокринологический научный
центр Российской Академии медицинских наук Москва, 1999. – 78 с.
31. Дедов, И. И. Сахарный диабет. Руководство для врачей / И. И. Дедов,
М. В. Шестаков. – М.: Универсум Паблишинг, 2003. – 445 с.
32. Дедов, И. И. Синдром диабетической стопы / И. И. Дедов, М. К.
Анциферов, Г. Р. Галейян. - М. : Медиа Сфера, 1998. – 138 с.
33. Джимбо, Д. Ф. Пути улучшения ампутационного лечения гнойнонекротических осложнений декомпенсированной ишемии нижних
конечностей : дис. … канд. мед. наук / Д. Ф. Джимба. - Краснодар, 1995. –
228 с.
34. Диккер, В. Е. Диабетическая микроангиопатия и нарушение
транспорта кислорода. Обзор литературы / В. Е. Диккер, В. А. Галенок //
Терапевт. архив. – 1986. – № 8. – С. 105–110.
35. Ермакова, И. П. Современные биохимические маркеры в диагностике
остеопороза / И. П. Ермакова, И. А. Пронченко // Остеопороз и остеопатии. –
1998. – № 1. – C. 24–27.
36. Ершова, О. Б. Результаты проспективного изучения исходов
переломов проксимального отдела бедра / О. Б. Ершова, О. В. Семенова, А.
А. Дегтярев // Остеопороз и остеопатии. – 2000. – №1. – С. 9–10.
37. Ефимов, А. С. О патогенезе изменений костно-суставного аппарата
при сахарном диабете / А. С. Ефимов // Врачебное дело. – 1972. – № 8. – С.
18–20.
38. Земляной, А. Б. Гнойно-некротические осложнения синдрома
диабетической стопы / А. Б. Земляной // Consilium Medicum. 2002. – № 10. –
С. 23-24.
39. Земляной, А. Б. Гнойно-некротические формы синдрома
диабетической стопы . Патогенез, диагностика, клиника, лечение : автореф.
90
… д-ра мед. наука : 14.00.27 / Земляной Александр Борисович. - М., 2003. –
45 с.
40. Именников, С. А. Синдром диабетической стопы / С. А. Именников //
Хирургическая инфекция / под ред. И. А. Ерюгина. - М. : Литтерра, 2006. С. 679-687.
41. Калигс, И. А. Капилляроскопия у больных СД / И. А. Калигс, Л. Н.
Гландштейн // Труды Саратовский мед. ин-т. – Саратов, 1985. – Т. 123. – С.
69-72.
42. Каримов, Ш. И. Патогенетические подходы к лечению диабетической
стопы / Ш. И. Каримов, Б. Д. Бабаджанов, Н. С. Челамов // Современные
аспекты диагностики, лечения, профилактики. Поражение нижних
конечностей у больных сахарным диабетом : труды науч.-практ. конф. – М.,
1996. – С. 97–100.
43. Костная денситометрия в диагностике и мониторинге остеопатий / И.
И. Дедов, Т. О. Чернова, О. Р. Григорян [и др.] // Остеопороз и остеопатии. –
2000. – № 3. – С. 16–19.
44. Креховецкий, Л. В. Патогенез и хирургическое лечение диабетической
ангиопатии нижних конечностей / Л. В. Креховецкий // Клин. хирургия. –
1989. – № 7. – С. 70–73.
45. Креховецкий, Л. В. Комплексное хирургическое лечение
диабетической ангиопатии нижних конечностей : автореф. дис. … канд. мед.
наук : 14.00.27 / Л. В. Креховецкий. – Харьков, 1988. – 23 с.
46. Кузин, М. И. Синдром системного ответа на воспаление / М. И. Кузин
// Хирургия. – 2000. – № 2. – C. 54–59.
47. Кулешов, Е. В. Сахарный диабет и хирургические заболевания / Е. В.
Кулешов, С. Е. Кулешов. – М. : Воскресение, 1996. – 216 с.
48. Кулешов, Е. В. Хирургические заболевания и сахарный диабет / Е. В.
Кулешов. – Киев : Здровье, 1990. – 184 с.
49. Лечение тяжелой формы постменопаузального остеопороза
кальцитонином: применение интраназального миакальцика в
91
интермиттирующем режиме / Л. Я. Рожинская, Е. М. Марова, Б. П. Мищенко
[и др.] // Остеопороз и остеопатии. – 1999. – № 3. – С. 23–27.
50. Лохвицкий, С. В. Диабетическая гнойная остеоартропатия / С. В.
Лохвицкий, А. Н. Афанасьев, М. Я. Маламуд. – Караганда : [Б. и.], 1995. –
154 с.
51. Максимова, Н. В. Диабетическая остеоартропатия (стопа Шарко):
патогенез, диагностика и лечение редкого осложнения сахарного диабета / Н.
В. Максимова, Д. С. Бобров // Кафедра травматологии и ортопедии. – 2013. –
№ 2. – С. 6–12.
52. Мануленко, В. В. Клинические особенности развития остеопатии у
больных сахарным диабетом 1 типа / В. В. Мануленко, А. Н. Шишкин, С. О.
Мазуренко // Медицина. XXI век. – 2009. – № 14. – С. 37–41.
53. Мануленко, В. В. Клинические особенности развития остеопении у
больных сахарным диабетом 2 типа / В. В. Мануленко, А. Н. Шишкин, С. О.
Мазуренко // Вестн. Санкт-Петербургского ун-та. Серия 11: Медицина. –
2009. – № 2. – С. 7–13.
54.Михайлов, Е. Е. Проспективного изучение частоты новых переломов
костей периферического скелета в популяционной выборке лиц старших
возрастных групп / Е. Е. Михайлов // Остеопороз и остеопатии. – 2002. – № 3.
– С. 2–5.
55. Михайлов, Е. Е. Эпидемиология остеопороза и переломов в России / Е.
Е. Михайлов, Л. В. Меньшикова, О. Б. Ершова // Остеопороз и остеопатии. –
2003. – Прил. «Материалы Российского конгресса по остеопорозу, 2003 г.,
окт. 20-22». – С. 44.
56.Мкртумян, А. М. Оценка состояний костной ткани у больных сахарным
диабетом / А. М. Мкртумян // Остеопороз и остеопатии. – 2000. – № 1. – С.
27–30.
92
57. Мкртумян, А. М. Особенности минерального обмена и костной
системы при некоторых эндокринных заболеваниях : автореф. дис. … д-ра
мед. наук : 14.00.03 / Мкртумян Ашот Мусаелович. – М., 2000. – 44 с.
58. Морозов, Ю. А. Маркеры метаболизма костной ткани / Ю. А. Морозов
// Журнал "Справочник заведующего КДЛ– 2014. – № 1. – С. 25–33.
59. Муравьева, И. Н. Остеопороз как проблема современности и его
особенности у больных с эндокринной патологией / И. Н. Муравьева, Т. В.
Кондратова // Новые медицинские технологии. – 2004. – № 2. – С. 40–44.
60. Мылов, Н. М. Рентгенологическая диагностика остеопороза / Н. М.
Мылов // Остеопороз и остеопатии. – 1998. – № 3. – С. 7–8.
Насонов, Е. Л. Дефицит кальция и витамина D: новые факты и гипотезы:
Обзор литературы / Е. Л. Насонов // Остеопороз и остеопатии. – 1998. – № 3.
– С. 42–47.
61. Научно-обоснованные стандарты диагностики и лечения гнойнонекротических форм диабетической стопы / И. М. Варшавский, Т. В.
Авдеева, Н. Я. Шабанов [и др.] // Стандарты диагностики и лечения в
гнойной хирургии. – М., 2001. – С. 1101–1105.
62. Никитинская, О. А. Результаты применения витамина альфа-Д3 для
лечения сенильного остеопороза / О. А. Никитинская, Е. Е. Михайлов, Л. И.
Беневоленская // Остеопороз и остеопатии. – 1998. – № 2. – C. 37–38.
63. Опыт применения ортезов в комплексной терапии
нейроостеоартропатии у больных сахарным диабетом / Е. Ю. Комелягина, А.
С. Ахметов, В. Г. Сновик [и др.] // Современные аспекты диагностики,
лечения и профилактики поражений нижней конечности у больных сахарным
диабетом : тр. науч.-ракт. конф. – М., 1996. – С. 110–116.
64. Осина, С. Н. Синдром диабетической стопы / С. Н. Осина // Бюл. мед.
интернет-конференций. – 2013. – № 3. – С. 793.
93
65. Параметры костного метаболизма у женщин с сахарным диабетом 2
типа в период постменопаузы в обосновании дифференцированного выбора
антиостеопенической терапии / Л. А. Руяткина, А. В. Ломова, Д. С. Руяткин
[и др.] // Остеопороз и остеопатии. – 2013. – № 3. – С. 8–12.
66. Перегуст, Л. А. Клинико-рентгенологическая характеристика
изменений костной системы при сахарном диабете / Л. А. Перегуст, Г. Ф.
Лиманская // Врачебное дело. – 1970. – № 9. – С. 83–85.
67. Перелыгина, А. А. Особенности течения остеоартропатии у больного
сахарным диабетом / А. А. Перелыгина, А. И. Бухман, А. А. Герасимов //
Проблемы эндокринологии. – 1986. – № 4. – С. 53–54.
68. Плеханов, А. Н. Синдром диабетической стопы : современные
подходы к диагностики / А. Н. Плеханов, П. С. Маркевич // Клин. медицина.
– 2014. – № 5. – С. 29–33.
69. Применение серотонии для лечения больных с диабетическими
ангиопатиями / А. П. Симоненков, А. М. Смирнов, В. Н. Яковенко [и др.] //
Хирургия. – 1998. – № 12. – С. 38–41.
70. Реконструктивные сосудистые операции у больных сахарным
диабетом / А. В. Покровский, О. П. Казанган, Р. С. Ермондюк [и др.] //
Вестник АМН СССР. – 1989. – № 6. – С. 26–30.
71. Рейнберг, С. А. Рентгендиагностика заболеваний костей и суставов / С.
А. Рейнберг. – М. : Медицина, 1964. – 572 с.
72. Родионова, С. С. Остеопороз: патогенез, диагностика, лечение: практ.
пособие для врачей / С. С. Родионова, Л. Я. Рожинская. – М. : Мокеев, 1997. –
47 с.
73. Рожинская, Л. Я. Миакальцик (синтетический кальцитонин лосося) в
лечении и профилактике остеопороза / Л. Я. Рожинская, Е. И. Марова //
Клиническая фармакология и терапия. – 1996. – № 1. – С. 61–65.
74. Рожинская, Л. Я. Роль активных метаболитов витамина D в патогенезе
и лечении метаболических остеопатии : метод. пособие для врачей / Л. Я.
Рожинская, С. С. Родионова. – М. : [Б. и.], 1997. – 40 с.
94
75. Рожинская, Л. Я. Остеопенический синдром при заболеваниях
эндокринной системы и постменопаузальный остеопороз (патогенетические
аспекты, диагностика и лечение) : дис. … мед. наук / Л. Я. Рожинская. - М.,
2001. – 318 с.
76. Рожинская, Л. Я. Системный остеопороз / Л. Я. Рожинская. – М. :
Мокеев, 2000. – 195 с.
77. Рожинская, Л. Я. Соли кальция в профилактике и лечении остеопороза
/ Л. Я. Рожинская // Остеопороз и остеопатии. – 1998. – № 1. – С. 43–47.
78. Руденко, Э. В. Остеопороз, диагностика, лечение и профилактика / Э.
В. Руденко. – Минск: Белорусская наука, 2001. – 153 с.
79. Сметник, В. П. Эффективность заместительной гормональной терапии
(ЗГТ) в лечении и профилактике постменопаузального остеопороза / В. П.
Сметник, Н. Е. Кушлинский, Н. В. Болдырева // Остеопороз и остеопатии. –
1999. – № 2. – С. 16–19.
80. Сметник, В.П. Постменопаузальный остеопороз: принципы
заместительной гормонотерапии / В. П. Сметник // Остеопороз и остеопатии.
– 1998. – № 2. – C. 21–24.
81.Снижение минерализации костной ткани: факторы риска, диагностика
и профилактика / Л. А. Щеплягина, Т. Ю. Моисеева, И. В. Круглова, А. О.
Богатырева // Проблемы подросткового возраста (избранные главы) / под ред.
А. А. Баранова, Л. А. Щеплягиной. – М., 2003. – С. 290–324.
82. Состояние опорно-двигательной системы. Остеопения и остеопороз.
Липоидный некробиоз / И. И. Дедов, Т. И. Кураева, В. В. Петеркова [и др.] //
Диабетик. – 2006. – № 4. – С. 10–15.
83. Тихонова, Е. Л. Диабетическая ангиопатия нижних конечностей / Е. Л.
Тихонова, А. В. Павлюченко // Проблема эндокринологии. – 1987. – № 6. – С.
88–98.
95
84. Труник, А. А. Патогенез, клиника и лечение ангиопатии нижних
конечностей при сахарном диабете / А. А. Труник, В. А. Черемис //
Здравоохранение. Казахстан. – 1980. – № 6. – C. 52–55.
85. Формирование остеопенических сдвигов в структуре костной ткани
(костные органы, структура костной ткани и ее ремоделирование, концепция
патогенеза остеопороза, его диагностики и лечения) / А. С. Аврунин, Н. В.
Корнилов, А. В. Суханов [и др.]. – СПб. : Библиограф, 1998. – 64 с.
86. Частота остеопении и динамика костной резорбции у женщин,
больных сахарным диабетом II типа, в период менопаузы / О. Р. Григорян, Т.
О. Чернова, И. П. Мешкова [и др.] // Проблемы эндокринологии. – 1999. – №
3. – С. 8–10.
87. Чечурин, Р. Е. Сахарный диабет I типа и остеопороз / Р. Е. Чечурин, А.
С. Аметов // Остеопроз и остеопатии. – 1999. – № 1. – С. 2–5.
88. Шалина, М. А. Состояние скелета у женщин репродуктивного
возраста, страдающих сахарным диабетом 1-го типа / М. А. Шалина //
Эфферентная терапия. – 2007. – № 1. – С. 69–72.
89. Шишкин, А. Н. Диабетическая остеопатия / А. Н. Шишкин, В. В.
Мануленко // Вестн. Санкт-Петербургского ун-та. Серия 11: Медицина. –
2008. – № 3. – С. 70–79.
90. Юдочкин, В. В. Диабетическая стопа / В. В. Юдочкин. – Самара :
Медио-Макс, 2007. – 200 с.
91. Arwstroug, D. G. Who is at for diabetic foot ulceration / D. G. Arwstroug, H.
A. Lavery, L. B. Har Kless // Clin. Podiatr. Med. Surg. – 1998. – № 1. – P. 11–15.
92. American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the
prevention and treatment or postmenopausal osteoporosis 2001 edition, with
selected update for 2003 // Endocr. Ract. — 2003. — Vol. 9, № 6. — P. 544–564.
93. Alterations in bone characteristics associated with glycemic control in
adolescents with type 1 diabetes mellitus / J. Heap, M. A. Murray, S. C. Miller [et
al.] // J. Pediatr. – 2004. – Vol. 144. – P. 56–62.
96
94.
A population-based study of bone mineral density in women with
longstanding type 1 (insulin dependent) diabetes / H. Lint, C. M. Florkowsi, T.
Cundy [et al.] // Diabet. Res. Clin. Pract. – 1998. – Vol. 40. – P. 31–38.
95. An increased osteoprotegerin serum release characterizes the early onset of
diabetes mellitus and may contribute to endothelial cell dysfunction / P. Secchiero,
F. Corallini, A. Pandolfi [et al.] // Am. J. Pathol. – 2006. – Vol. 169, № 6. – P.
2236–2244.
96. Autonomic nerve testing predicts the development of complications / A. M.
Maguire, M. E. Craig, A. Craighead [et al.] // Diabetes Care. – 2007. – Vol. 30, №
1. – P. 77–82.
97.
Auwerx, J. Mineral metabolism and bone mass at
peripheral and axial
skeleton in diabetes mellitus / J. Auwerx, J. Dequeker, R. Bouillon // Diabetes. –
1988. – Vol. 37, № 1. – P. 8–12.
98.
Abedin, M. Mesenchymal stem cells and the artery wall / M. Abedin, Y.
Tintut, L. L. Demer // Circ. Res. – 2004. – Vol. 95, № 7. – P. 671–676.
99. Browner, W. S. Associations of serum osteoprotegerin levels with diabetes,
stroke, bone density, fractures and mortality in elderly women / W. S. Browner, L.Y. Lui, S. R. Cummings // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol. 86, № 2. – P.
631–637.
100.
Bone density and markers of bone remodeling in type 1 male diabetic
patients / O. Alexopoulou, J. Jamart, J. P. Devogelaer [et al.] // Diabetes Metab. –
2006. – Vol. 32, № 5 (Pt. 1). – P. 453–458.
101. Bone mineral density measured by dual Х-ray absorptiometry in Spanish
patients with insulin-dependent diabetes mellitus / M. Munoz-Torres, E. Jodar, F.
Escobar Jimenez [et al.] // Calcif. Tissue Int. – 1996. – Vol. 58, № 5. – P. 316–319
102. Barret-Connor, E. Sex differences in osteoporosis in older adults with noninsulin – dependent diabetes mellitus / E. Barret-Connor, T. L. Holbrook // JAMA.
–1992. – Vol. 268. – P. 3333– 3337.
97
103. Bengtsson, М. В. Недостаточность гормона роста у взрослых. Введение в
проблему / M. B. Bengtsson // Проблемы эндокринологии. – 1994. – № 4. – С.
65–81.
104. Borssen, B. The epidemiology of foot lesion in diabetic patients aged 15-50
years / B. Borssen, T. Bergenheim, E. Lithner // Diabetic Med. – 1990. – Vol. 7. –
P. 438–444.
105. Botushanov, N. P. Bone mineral density and fracture risk in patients with
type 1 and type 2 diabetes mellitus / N. P. Botushanov, M. M. Orbetzova // Folia
Med. (Plovdiv). – 2009. – Vol. 51, № 4. – P. 12–17.
106. Boulton, A. M. The pathogenesis of diabetic foot problems: an overview / A.
M. Boulton // Diabetic. Med. – 1996. – Vol.13 (Suppl. 1). – P. S12–S16.
107. Bradhaw, T. V. Aetiopathogenesis in the Charcot foot / T. V. Bradhaw //
Practical Diabetes Interna. – 1998. – Vol.15, № 1. – P. 22–24.
108. Bone mineralization in insulin-dependent diabetes mellitus / E. Goliat, A.
Lipinska, W. Marusza [et al.] // Pol. Arch. Med. Wewn. – 1997. – Vol. 98, № 7. –
P. 8–18.
109. Biochemical markers of bone turnover in diabetes patients - a meta-analysis,
and a methodological study on the effects of glucose on bone markers / J. StarupLinde, S. A. Eriksen, S. Lykkeboe [et al.] // Osteoporos Int. – 2014. – Vol. 25, №
6. – P. 1697–1708.
110. Bone mineral density and blood flow to the lower extremities: the Study of
Osteoporotic Fractures / M. T. Vogt, J. A. Cauley, L. H. Kuller [et al.] // J. Bone
Miner. Res. – 1997. – Vol. 12. – P. 283–289.
111. Bone mineral density and serum biochemical predictors of bone loss in
patients with CKD on dialysis / H. H. Malluche, D. L. Davenport, T. Cantor [et al.]
// Clin. J. Am. Soc. Nephrol. – 2014. – P. 272–276
112.Bone structure and turnover in type 2 diabetes mellitus / A. Shu, M. T. Yin, E.
Stein [et al.] // Osteoporos Int. – 2012. – Vol. 23, № 2. – P. 635–641.
98
113. Bone loss and bone turnover in diabetes / J. C. Krakauer, M. J. McKenna, N.
F. Buderer [et al.] // Diabet. – 1995. – Vol. 44, № 7. – P. 775–782.
114. Bone mineral density and its determinants in diabetes: the Fremantle Diabetes
Study / V. Rakic, W. A. Davis, S. A. Chubb [et al.] // Diabetologia. – 2006. – Vol.
49, № 5. – P. 863–871121. Bone mineral density, collagen type 1 a 1 genotypes
and bone turnover in premenopausal woman with diabetes mellitus / G. Hampson,
C. Evans, R. J. Petitt [et al.] // Diabetologia. – 1998. – Vol. 41. – P. 1314–1320.
115. Bone morphogenetic protein down-regulation of neuronal pituitary adenylate
cyclase-activating polypeptide and reciprocal effects on vasoactive intestinal
peptide expression / K. A. Pavelock, B. M. Girard, K. C. Schutz [et al.] // J.
Neurochem.
–
2007.
–
Vol.
100,
№
3.
–
P.
603–616.
116. Chronic apoptosis of vascular smooth muscle cells accelerates atherosclerosis
and promotes calcification and medial degeneration / M. C. Clarke, T. D.
Littlewood, N. Figg [et al.] // Circ. Res. – 2008. – Vol. 102, № 12. – P. 1529–
1538.
117. Calcium homeostasis in diabetes mellitus / H. Heath, P. W. Lambert, F. G.
Service [et al.] // J. Clin. Endocr. – 1979. – Vol. 49. – P. 462–466.
118. Collin-Osdoby, P. Regulation of vascular calcification by osteoclast
regulatory factors RANKL and osteoprotegerin / P. Collin-Osdoby // Circ. Res. –
2004. – Vol. 95, № 11. – P. 1046–1057. 100. Carnevale, V. Skeletal involvement
in patients with diabetes mellitus / V. Carnevale, E. Romagnoli, E. D’Erasmo //
Diabet Metab. Res. Rev. – 2004. – Vol. 20. – P. 196–204.
119. Cavanagh, P. R. Biomechanical aspects of diabetic foot disease: aetiology,
treatment and prevention / P. R. Cavanagh, J. Ulbrecht, G. M. Caputo // Diabetic
Med. – 1996. – Vol. 13 (Suppl). – P. S17–S22.
120. Chechurin, R. Y. Use of quantitative ultrasound of the os calcis in diabetic
osteoarthropathy / R. Y. Chechurin, M.P. Rubin // Osteoporosis International. –
2000. – Vol. 11, Suppl. 3. – P. S30–S31.
99
121. Christiansen, C. Anabolic steroids / C. Christiansen // Osteoporosis / eds. J.
Stevenson, R. Lindsay. – London : Chapman and Hall Medical, 1998. – P. 263–
276.
122. Chau, D. L. Osteoporosis and diabetes / D. L. Chau, S. V. Edelman // Clin.
Diabetes. – 2002. – Vol. 20, № 3. – P. 153–157.
123. Diabetes mellitus and the incidence of hip fracture: results from the NordTrondelag Health Survey / L. Forsen, H. E. Meyer, K. Midthjell [et. al.] //
Diabetologia. 1999. – Vol. 42, № 8. – P. 920–925.
124. Endochondral bone formation is involved in media calcification in rats and in
men / E. Neven, S. Dauwe, M. E. De Broe [et al.] // Kidney Int. – 2007. – Vol. 72,
№ 5. – P. 574–581.
125. Effects of different regimens of sodium fluoride treatment for osteoporosis on
the structure, remodeling and mineralization of bone / R. Balena, M. Kleerekoper,
J. Foldes [et al.] // Osteoporos. Int. – 1998. – № 8. – P. 428–435.
126. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol
concentrations and uterine endometrium in postmenopausal women / P. D. Delmas,
N. H. Bjarnason, B. H. Mitlak [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1997. – Vol. 337, № 23.
– P. 1641–1647.
127. Feskanich, D. Walking and leisure-time activity and risk of hip fracture in
postmenopausal women / D. Feskanich, W. Willett, G. Colditz // JAMA. – 2002. –
Vol. 288, № 18. – P. 2300–2306.
128. Forgacs, S. Bones and joints in diabetes mellitus / S. Forgacs. – Budapest :
Academia Kiodo, 1982. – 188 p.
129. Fransis, R. M. Pathogenesis of osteoporosis / R. M. Fransis, A. M. Sutcliffe,
S. C. Scane // Osteoporosis / eds. J. Stevenson, R. Lindsay. – London : Chapman
and Hall Medical, 1998. – P. 29–51.
130.Fzykborg Ginzini, J. Diabetic foot : a clinical practice / J. Fzykborg Ginzini,
D. G. Armstrong, J. Giurini // J. Foot Ancle Surg. – 2000. – Vol. 39, № 2. – P. 60.
131. Fzykberg, R. Management of the diabetic Charcot foot / R. Fzykberg, E.
Mendes // Diabetes Metab. Res. Rev. – 2000. – Vol. 16, Suppl. 1. – P. S59–S65.
100
132. Grutzner, G. Diabetic osteoarthropathy (DO) of the forefoot / G. Grutzner, E.
Pisar, U. Modder // Rofo Fortschr. Geb. Rontgenstr. Neuen Bildgeb Verfahr. –
1993. – Vol. 159, № 2. – P. 144–149.
133. Greenwald, S. E. Ageing of the conduit arteries / S. E. Greenwald // J. Pathol.
– 2007. – Vol. 211, № 2. – P. 157–172. 117. Gerdhem, P. Rates of fracture in
participants and non-participants in the Osteoporosis Prospective Risk Assessment
study / P. Gerdhem, K. Akesson // J. Bone Joint. Surg. Br. – 2007. – Vol. 89, №
12. – P. 1627–1631.
134. Gluer, C. C. Роль количественной ультразвуковой денситометрии в
диагностике остеопороза / C. C. Gluer // Остеопороз и остеопатии. – 1999. –
№ 3. – С. 33–39.
135. Greenspan, S. L. The effect of thyroid hormone on skeletal integrity / S. L.
Greenspan, F. S. Greenspan // Ann. Intern. Med. – 1999. – Vol. 130. – P. 120.
136. Hlaing, T. T. Biochemical markers of bone turnover – uses and limitations /
T. T. Hlaing, J. E. Compston // Ann. Clin. Biochem. – 2014. – Vol. 51 (P. 2). – P.
189–202.
137. Hypoparathyroidism in diabetes mellitus / P. МcNair, M. S. Christiansen, S.
Madsbad [et al.] // Acta Endocrinol. – 1981. – Vol. 96. – P. 81–86.
138. Hypoparathyroidism in diabetes mellitus / P. McNair, M. S. Christiansen, S.
Madsbad [et al.] // Acta Endocrinol. – 1981. – Vol. 96. – P. 81–86.
139. Increase of axial and appendicular trabecular and cortical bone density in
established osteoporosis with intermittent nasal salmon calcitonin therapy / P.
Peichl, B. Rinlelen, W. Kumpan [et al.] // Gynecol. Endocrinol. – 1999. – Vol. 13.
– P. 7–14.
140. Insulin attenuates vascular smooth muscle calcification but increases vascular
smooth muscle cell phosphate transport / C. C. Wang, V. Sorribas, G. Sharma [et
al.] // Atherosclerosis. – 2007. – Vol. 195, № 1. – P. e65–e75.
141. Inhibitory effect of CGRP on osteoclast formation by mouse bone marrow
cells treated with isoproterenol / K. Ishizuka, K. Hirukawa, H. Nakamura [et al.] //
Neurosci. Lett. – 2005. – Vol. 379, № 1. – P. 47–51.
101
142. Increased osteoprotegerin serum levels in men with coronary artery disease /
M. Schoppett, A. M. Sattler, J. R. Schaefer [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. –
2003. – Vol. 88, № 3. – P. 1024–1028.
143. Interleukin-18 (IL-18) and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in postmenopausal osteoporosis / D. Maugeri, C. Mamazza, F. L. Giudice [et al.] // Arch.
Gerontol. Geriatr. – 2005. – Vol. 40, № 3. – P. 299–305.
144. In vivo MR1 measurements of bone quality in the calcaneus: a comparison
with DXA and ultrasound / C. Kang, M. Paley, R. Ordidge [et al.] // Osteoporos
Int. – 1999. – Vol. 9. – P. 65–74.
145. Intensive insulin therapy and bone mineral density in type 1 diabetes mellitus:
a prospective study / M. M. Campos Pastor, P. J. Lopez-Ibarra, F. Escobar-Jimenez
[et al.]// Osteopor Int. – 2000. – № 11. – P. 455–459.
146. Jeffcoate, W. J. The role of proin-flammatory cytokines in the cause of
neuropathic osteoarthropathy (acute Charcot foot) in diabetes / W. J. Jeffcoate, F.
Game, P. R. Cavanagh // Lancet. – 2005. – Vol. 366, № 9502. – P. 2058–2061.
147. Kumar, V. A. Charcot neuroarthropathy of the foot and ankle: a review / V.
A. Kumar // J. Foot Ankle Surg. – 2013. – Vol. 52, № 6. – P. 740–749.
148. Khazai, N. B. Umpierrez Diabetes and fractures: an overshadowed association
/ N. B. Khazai, G. R. Beck, G. E. Umpierrez // Curr. Opin. Endocrinol. Diabet.
Obes. – 2009. – Vol. 16, № 6. – P. 435–445.
149. Li, X. Role of the sodiumdependent cotransporter, Pit-1, in vascular smooth
muscle cell calcification / X. Li, Y. Hsueh-Ying, C. M. Giachelli // Circ. Res. –
2006. – Vol. 98, № 7. – P. 905–91255.
Laroche, M. Increased arterial
calcification in Paget's disease of bone / M. Laroche, A. Delmotte // Calcif. Tissue
Int.
–
2005.
–
Vol.
77,
№
3.
–
P.
129–133.
150. Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system / F.
Elefteriou, J. D. Ahn, S. Takeda [et al.] // Nature. – 2005. – Vol. 434, № 7032. – P.
514–520.
102
151.Levels of endothelial nitric oxide synthase and calcitonin gene-related peptide
in the Charcot foot: a pilot study / J. La Fontaine, L. B. Harkless, V. L. Sylvia [et
al.] // J. Foot Ankle Surg. – 2008. – Vol. 47, № 5. – P. 424–429.
152. Lower circulating preptin levels in male patients with osteoporosis are
correlated with bone mineral density and bone formation [Electronic resource] / N.
Li,
Y.
B.
Zheng,
J.
Han
[et
al.]
//
BioMedCentral.
–
URL
:
http://www.biomedcentral.com/1471–2474/14/49.
153. Levin, M. E. The Diabetic foot / M. E. Levin // Angiologg. – 1980. – Vol. 31,
№ 6. – P. 375–385.
154. Mascarenhas, J. V. Pathogenesis and medical management of diabetic
Charcot neuroarthropathy / J. V. Mascarenhas // Med. Clin. North Am. – 2013. –
Vol. 97, № 5. – P. 857–872135. Mazess, R. B. Fracture risk: a role for compact
bone / R. B. Mazess // Calcif. Tissue Int. – 1990. – Vol. 47. – P. 191–193.
155.
Microalbuminuria
as
an
early
indicator
of
osteopenia
in
male
insulindependent diabetic patients / P. Clausen, B. Feldt-Rasmussen, P. Jacobsen
[et al.] // Diabet. Med. – 1997. – Vol. 14, № 12. – P. 1038–1043.
156. Middle-aged premenopausal women with type 1 diabetes have lower bone
mineral density and calcaneal quantitative ultrasound than nondiabetic women / E.
S. Strotmeyer, J. A. Cauley, T. J. Orchar [et al.] // Diabetes Care. – 2006. – Vol.
29, № 2. – P. 306–311.
157. Montero-Odasso, M. Vitamin D in the aging musculoskeletal system: an
authentic strength preserving hormone / M. Montero-Odasso, G. Duque // Mol.
Aspects Med. – 2005. – Vol. 26, № 3. – P. 203–219.
156. Nicodemus, K. K. Type 1 and type 2 diabetes and incident hip fractures in
postmenopausal women / K. K. Nicodemus, A. R. Folsom // Diabetes Care. –
2001. – Vol. 24, № 7. – P. 1192–1197.
157. Naot, D. The role of peptides and receptors of the calcitonin family in the
regulation of bone metabolism / D. Naot, J. Cornish // Bone. – 2008. – Vol. 43, №
5. – P. 813–818.
103
158. Organization of a unique net-like meshwork of CGRP+ sensory fibers in the
mouse periosteum: implications for the generation and maintenance of bone
fracture pain / C. D. Martin, J. M. Jimenez-Andrade, J. R. Ghilardi [et al.] //
Neurosci. Lett. – 2007. – Vol. 427, № 3. – P. 148–152.
159. Osteochondrocytic transcription factors and their target genes exhibit distinct
patterns of expression in human arterial calcification / K. L. Tyson, J. L. Reynolds,
R. McNair [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2003. – Vol. 23, № 3. – P.
489–494.
160. Olesen, P. Arterial osteoprotegerin: increased amounts in diabetes and
modifiable synthesis from vascular smooth muscle cells by insulin and TNF-alpha
/ P. Olesen, T. Ledet, L. M. Rasmussen // Diabetologia. – 2005. – Vol. 48, № 3. –
P. 561–568.
161. Osteoporosis among patients with type 1 and type 2 diabetes / A. Rakel, O.
Sheehy, E. Rahme [et al.] // Diabetes Metab. – 2008. – Vol. 34. – P. 193–205.
162. Osteopenia in insulin-dependent diabetes mellitus: prevalence and aspects of
pathophysiology / S. A. Kemink, A. R. Hermus, L. M. Swinkels [et al.] // J.
Endocrinol. Invest. – 2000. – Vol. 23. – P. 295–303.
163. Proudfoot, D. Biology of calcification in vascular cells: intima versus media /
D. Proudfoot, C. M. Shanahan // Herz. – 2001. – Vol. 26, № 4. – P. 245–251.
164.
Peripheral osteopenia in adult patients with insulindependent diabetes
mellitus / T. Forst, A. Pfutzner, P. Kann [et al.] // Diabet. – 2001. – Vol. 109,
Supll. 2. – P. 493–514.
165. Regulation of vascular calcification: roles of phosphate and osteopontin / C.
M. Giachelli, M. Y. Speer, X. Li [et al.] // Circ. Res. – 2005. – Vol. 96, № 7. – P.
717–722.
166. Rix, M. Impact of peripheral neuropathy on bone density in patients with
type 1 diabetes / M. Rix, H. Andreassen, P. Eskildsen // Diabetes Care. – 1999. –
Vol. 22, № 5. – P. 827–831.
167. Selective loss of calcitonin gene-related peptide-expressing primary sensory
neurons of the a-cell phenotype in early and experimental diabetes / Y. Jiang, J. G.
104
Nyengaard, J. S. Zhang [et al.] // Diabetes. – 2004. – Vol. 53, № 10. – P. 2669–
2675.
168. Simionescu, A. Osteogenic responses in fibroblasts activated by elastin
degradation products and transforming growth factor-p1 / A. Simionescu, D. T.
Simionescu, N. R. Vyavahare // Am. J. Pathol. – 2007. – Vol. 171, № 1. – P. 116–
123.
169. Serum osteoprotegerin levels are associated with inflammation and pulse
wave velocity / S. M. Kim, J. Lee, O. H. Ryu [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). –
2005. – Vol. 63, № 5. – P. 594–598.
170. Shao, J. S. Molecular mechanisms of vascular calcification: lessons learned
from the aorta / J. S. Shao, J. Cai, D. J. Towler // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.
– 2006. – Vol. 26, № 7. – P. 1423–1430.
171. Schaerstrom, R. Parathyroid hormone and calcitonin in diabetes mellitus / R.
Schaerstrom, A. Hamfelt, L. Soderhjelm // Upsala J. Med. Sci. – 1986. – Vol. 91,
№ 1. – P. 99–101.
172. The role of gly-cation cross-links in diabetic vascular stiffening / T. J. Sims,
L. M. Rasmussen, H. Oxlund [et al.] // Diabetologia. – 1996. – Vol. 39, № 8. – P.
946–951.
173. The diabetic foot / M. S. Tomas, M. Patel, S. E. Marwin [et al.] // Brit. J.
Radiol. – 2000. – Vol. 73, № 868. – P. 443–450.
174. The evaluation of bone mineral density and selected markers of turnover in
patients with insulin-dependent diabetes mellitus / T. Miazgowski, E. AndrysiakMamos, S. Pynka [et al.] // Pizegl. Lek. – 1997. – Vol. 54. – P. 533–539.
175. The diabetic foot / M. B. Tomas, M. Patel, S. E. Marwin [et al.] // Brit. J.
Radiol. – 2000. – Vol. 73, № 868. – P. 443–450.
176. The relationship between plasma osteoprotegerin levels and coronary artery
calcification in uncomplicated type 2 diabetic subjects / D. V. Anand, A. Lahiri, E.
Lim [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. – 2006. – Vol. 47, № 9. – P. 1850–1857.
177. The diabetic foot: a review / J. B. Ricco, L. Thanh Phong, F. Schneider [et
al.] // J. Cardiovasc. Surg. (Torino). – 2013. – Vol. 54, № 6. – P. 755–762.
105
178.
The effects of diabetes mellitus and diabetic nephropathy on bone and
mineral metabolism in T2DM patients / Chen, Hui, Li [et al.] // Diabetes Res. Clin.
Pract. – 2013. – Vol. 100, № 2. – P. 272–276.
179. Usefulness of bone mineral density to predict significant coronary artery
disease / P. A. Marcovitz, H. H. Tran, B. A. Franklin [et al.] // Am. J. Cardiol. –
2005. – Vol. 96, № 8. – P. 1059–1563.
180.
Vattikuti, R. Osteogenic regulation of vascular calcification: an early
perspective / R. Vattikuti, D. A. Towler // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. –
2004. – Vol. 286, № 5. – P. E686–E696.
181. Vascular calcification and osteoporosis-from clinical observation towards
molecular understanding / L. C. Hofbauer, C. C. Brueck, C. M. Sanahan [et al.] //
Osteoporos Int. – 2007. – Vol. 18, № 3. – P. 251–259.
182. Vestergaard, P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in
patients with type 1 and type 2 diabetes – a metaanalysis / P. Vestergaard //
Osteoporos Int. – 2007. – Vol. 18. – P. 427–444.
183. Zinc deficiency exaggerates diabetic osteoporosis / H. Fushimi, T. Inoue, Y.
Yamada [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. – 1993. – Vol. 20, № 3. – P. 191–196.
184. Ziegler, R. Diabetes mellitus and bone metabolism / R. Ziegler // Horm.
Metab. Resp. – 1992. – Vol. 26. – P. 90–94.
106
107
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа