close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

- Камышлинские известия».;pdf

код для вставкиСкачать
Решенные и нерешенные вопросы
профилактики и лечения сепсиса у
новорожденных детей
Арунас Любшис
Детская больница Вильнюсского университета,
Вильнюсский перинатальный центр,
Отделение интенсивной терапии новорожденных
Санкт-Петербург, 19 мая 2014 г.
Введение
• ВОЗ: каждый год в мире умирает около 1.6 мил.
новорожденных от сепсиса, 40% от всех умерших
новорожденных в развивающихся странах;
• В развитых странах сепсис новорожденных
составляет 1-21/1000 живорожденных;
• В развивающихся втранах: от 49 до 170/1000
живорожденных;
• Среди недоношенных детей: 1-2/100
живорожденных;
• Бактериологически подтвержденный сепсис: 2/1000
живорожденных;
Введение
• Антибиотики (АБ) являются наиболее часто
используемыми медикаментами в
отделении ИТ новорожденных, однако
только некоторые дети, которые получают
АБ, болеют сепсисом или имеют очевидную
инфекцию;
• Указывается, что у 98% недоношенных
детей, которым эмпирически назначаются
АБ, посев крови бывает стерильным;
Clin Perinatol 2012; 39
5/24/2014
Наиболее частые возбудители
раннего неонатального сепсиса (РНС)
• В развитых странах:
– Среди доношенных детей
• Стрептококк группы Б (СГБ);
• Кишечная палочка (E.Coli);
– Среди недоношенных детей
• Кишечная палочка;
• Стрептококк группы Б;
• Эпидермальный стафилококк;
• В развивающихся странах:
5/24/2014
•
•
•
•
Klebsiella;
St. аureus;
Кишечная палочка;
Синегнойная палочка;
Neoreviews, 2012
Наиболее частые возбудители
позднего неонатального сепсиса (ПНС)
• В развитых странах:
– Эпидермальный (коагулаз негативный) стафилококк;
– Грам отрицательные бактерии (Klebsiella, Pseudomonas,
Serratia, Enterobacter и др.);
– Грыбы группы Candida;
• В развивающихся странах:
– Грам отрицательные бактерии;
– Золотистый стафилококк;
– Кишечная палочка;
Chu A. et al, Neoreviews 2012
Zaidi A.K.M. et al, Lancet, 2005
5/24/2014
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СЕПСИСА У
НОВОРОЖДЕННЫХ
5/24/2014
Назначение антибиотиков
роженице
• Положительный посев или моллекулярный тест на
стрептококк гр. Б (исключение те случаи, когда
производиться операция Кесарево сечения у
женщин без ПИОВ);
• Не известна колонизация матери при родах < 37
нед.;
• ПИОВ >18 ч.;
• Лихорадка >38OC во время родов;
• СГБ бактериурия во время настоящей беременности;
• Прежде родившийся новорожденный с СГБ;
5/24/2014
Polin R.A., Pediatrics, 2012
Назначение антибиотиков
роженице
• Эффективность профилактики β-стрептококового
сепсиса при назначении пенициллина или
ампициллина не менее чем за 4 часа до рождения
ребенка составляет:
– Для доношенных детей 91%,
– Для недоношенных – 86%;
• Эффективность пеницилинов резко снижается при
их назначении матери за 2-4 часа до рождения
ребенка:
– соответсвенно 47 и 38%;
5/24/2014
Fairlie T еt al Obstet Gynecol 2013; 121
Профилактическое назначение
антибиотиков новорожденному ребенку
• Множество клинических исследований не
показало никакой пользы от профилактического
назначения антибиотиков новорожденному
ребенку, поэтому для этой цели их применение
не рекомендуется:
При катетеризации пупочных или других центральных сосудов;
Дренировании плевральной полости при пневмотораксе;
Во время проведения ИВЛ;
Даже при наличии роста бактерий из интубационной трубки
(контаминация!);
– Мекониальной аспирации;
– И др.
–
–
–
–
5/24/2014
Gibbs K еt al Semin Perinatol 2012; 36
Профилактика грибкового сепсиса
новорожденных
• Более 20 клинических исследований, включавших в
себя около 5000 новорожденных, показало, что
своевременная и рациональная противогрибковая
профилактика снижает вероятность грибкового
сепсиса > 80%, а смертность от кандидозного
сепсиса > 90% (OR, 0.10; 95% CI, 0.10-0.23, p<0.0001);
• Наилучший эффект достигается тогда, когда
противогрибковая профилактика назначается в
первые 48 ч., пока новорожденный еще не
колонизирован грибками;
Kaufman DA, Manzoni P Clin Perinatol 2010; 37: 611-628
Kaufman DA Early Hum Develop 2012; 88S2: S45-S49
5/24/2014
Профилактика грибкового сепсиса
флуконазолом
Недоношенный новорожденный,
Масса тела < 1000 г. или
гестац. возраст ≤ 27 нед.
Доза
3 мг/кг флуконазола в/в 2 р. в неделю
Прокапать за 30-60 мин. (лучше в центральную вену, если есть центр.катетер)
Начало и продолжительность профилактики
Начинать в первые 48 часов жизни
Прекратить, когда удалены все внутривенные катетеры
Лечение грибкового сепсиса
Бактериологически подтвержденный или подозреваемый сепсис
Деоксихолат Амфотерицина Б (начать с 1 мг/кг сут.) или
Липидным комплексом Амфотерицина Б (начать с 5 мг/кг сут.)
Стараться предотвратить грибковую устойчивость
Продолжать до тех пор, пока есть хоть один в/в катетер
Прибегнуть к Амфотерицину для лечения грибковой инфекции
По возможности, в ОИТН определить устойчивость грибков к флуконазолу
Kaufman DA Early Hum Develop 2012; 88S2: S45-S49
В/в иммунноглобулин для профилактики
сепсиса у новорожденных
• Системный обзор 19 рандомизированных исследований,
около 5000 новорожденных с массой тела при
рождениии <2500 г. и гест. возр. <37 нед.;
• Доза 500 мг/кг, кратность назначения – разная: 1 доза
каждые 2 недели, каждую неделю;
• Вывод: В/в иммунноглобулин статистически достоверно
снижает на 3-4% вероятность сепсиса или других
инфекций, но не влияет на смертность и другую
заболеваемость ( ЯНЭК, ВЖК, пребывание в больнице);
• Введение иммунноглобулина не сопровождается какими
либо кротковременными осложнениями;
• Решение применять в/в иммунноглобулин или нет
зависит от соотношения финансовых возможностей и
клинической пользы;
Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 7. Art. No.: CD000361.
Пробиотики
• Не смотря на гетерогенность проведенных
клинических исследований, их
систематические обзоры и мета-анализы
подтверждают, что назначение
пробиотиков новорожденным с очень
низкой массой тела значительно снижает их
смертность от ЯНЭК и смертность в целом,
но не снижает вероятность и частоту ПНС;
Deshpande G et al Pediatrics 2010;125:921-930
Alafaleh K et al Cohrane Database of Systematic Reviews 2011; 3, CD005496
Пробиотики
Рекомендации
Выбор
микроорганизма
Комбинация Lactobacillus и как минимум одного
из представителей Вifidobacterium.
Доза
3 Х 109 микроорганизмов в день, желательно – в
один прием
Когда начинать?
Как только новорожденный готов к
энтеральному питанию, желательно в первые 7
дней жизни
Как долго
продолжать?
Хотя бы до 35 нед. коррегированного возраста
или до момента выписки
Назначение во время
острого периода
заболеваний
Желательно приостановить назначение во время
острых заболеваний, таких как сепсис, ЯНЭК или
острая асфиксия
Despande GC et al BMC Medicine 2011; 9:92
Лактоферрин
• Это гликопротеин, который обнаруживается в
значительных количествах в молозиве, в меньшем кве – в материнском молоке и др.;
• Обладает широким спектром антимикробной
активности против бактерий, грибков, вирусов и
простейших;
• Антимикробная активность проявляется из-за
секвестрации железа или непосресдственного
воздействия на клеточную мембрану
микроорганизмов;
• In vitro угнетает рост Str. epidermidis, Candida, Staph.
aureus, и даже антибиотикоустойчивые штамы
Klebsiella;
Лактоферрин
• Многоцентровое, дважды-слепое
рандомизированное исследование, 472
новорожденных с массой тела при рожденнии
<1500 г., у которых до момента выписки ;
• 3 группы новорожденных: 1) получавших 100
мг/сут. ЛФ, 2) ЛФ + Lactobacillus rhamnosus
(LBR), 3) плацебо;
• Любой подтвержденный сепсис после 72 часа
жизни;
Manzoni P et al. JAMA 2009; 302:1421-1428
Лактоферрин
• Частота поздего неонатального сепсиса (как
бактериального, так и грибкового)
значительно ниже в группах ЛФ и ЛФ+LBR,
по сравнению с контрольной
(соответсвенно 5.9%, 4.6% и 17.3%);
• Не отмечено никаких побочных явлений;
• Вывод авторов: один ЛФ или в сочетании с
пробиотиками (LBR) значительно снижает
вероятность ПНС;
Manzoni P et al. JAMA 2009; 302:1421-1428
Другие направления профилактики
неонатальногог сепсиса
• Использование моноклональных антител
(Пагибаксимаб- англ. Pagibaximab) для профилактики
стафилококкового сепсиса:
– Рандомизированное, двойное слепое исследование, 88
новорожденных, с массой тела 700-1300г.;
– 3 группы: 90 мг/кг, 60 мг/кг Х 3 дозы через неделю, начиная
со 2-5 дня жизни, и плацебо;
– Исследование показало безопасность и эффективность
пагибаксимаба, значительное снижение числа детей как со
стафилококковой, так и другой инфекцией, особенно в
группе новорожденных, получавших 90 мг/кг;
– Постоянный уровень антител в крови новорожденных (≥500
µг/мл) был достигнут только после второй или третьей дозы
введения – необходима дальнейшая оптимизация
дозировки медикамента;
Weisman LE et al. Pediatrics 2011;128
Эмпирическое назначение
антибиотиков
Общий принцип: назначать как можно
более короткое время, избегая
антибиотиков широкого спектра
действия
5/24/2014
Эмпирическое назначение
антибиотиков для лечения РНС
• Самое важное решение – определиться в
необходимости АБ вообще;
• Оно обычно основывается на:
– анамнезе матери,
– гестационном возрасте новорожденного и
– наличии клинических признаков;
• Не существует доказательного подхода для
эмпирического назначения АБ;
• Учитывается наиболее часто встречающиеся
возбудители в стране, в клинике или даже в
конкретном отделении;
5/24/2014
Felciglia G. et al, Neoreviews, 2012
Эмпирическое назначение
антибиотиков для лечения РНС
• Самое частое сочетание АБ для лечения РНС:
– ампициллин + гентамицин (амикацин) или
пенициллин + гентамицин (амикацин);
• Не рекомендуется начинать эмпирическое
лечение с цефалоспоринов третьего поколения
или др. АБ широкого спектра действия:
– Больше побочного действия;
– Быстрее появляются антибиотико-устойчивые штамы
бактерий;
– Увеличивает риск фунгемии;
– Увеличивается смертность недоношенных
новорожденных детей;
5/24/2014
Felciglia G. et al, Neoreviews, 2012
Эмпирическое назначение
антибиотиков для лечения РНС
• Колонизация новорожденных бактериями, устойчивыми к
антибиотикам, увеличивалась 18 раз, когда детям в
отделении ИТН назначали амоксациллин с цефотаксимом
по сравнению с теми детьми, которых лечили
пенициллином и тобрамицином;
• Ретроспективный анализ более 100 000 случаев показал,
что эмпирическое назначение ампициллина с
цефотаксимом для лечения РНС значительно (1.5 раза!)
увеличивает смертность среди недоношенных
новорожденных, по сравнению с теми детьми, которым
назначались ампициллин с гентамицином;
Clark et al, Pediatrics, 2006; 117
De Man P et al Lancet 2000; 355
5/24/2014
Эмпирическое назначение АБ для
лечения ПНС
• Нет и не может быть единой тактики
эмпирической АБ терапии при подозрении ПНС;
• Каждое отделение должно иметь свой протокол
АБ лечения, основанный на наиболее часто
встречающихся возбудителях госпитальной
инфекции и их чуствительности к антибиотикам;
• Протокол должен регулярно пересматриваться в
зависимости от эпидемилогической ситуации;
• Целесообразно знать сан.-эпид. обстановку в
других учреждениях, из которых поступают дети;
5/24/2014
Эмпирическое назначение АБ для
лечения ПНС
• В Великобритании в 2011 году опубликован доклад
агенства здравоохранения:
– 95% возбудителей ПНС чувствительны к сочетанию
гентамицина и флуклоксациллина или амоксациллина;
– Только 79% возбудителей были чувствительны к
монотерапии цефотаксима;
• Сочетание обычных АБ не менее эффективно и
вызывает меньше осложнений по сравнению с
цефалоспоринами третьего поколения;
5/24/2014
Muller-Pebody B et al Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011; 96
Эмпирическое назначение АБ для
лечения ПНС
• Ванкомицин становится наиболее часто используемый
АБ для лечения ПНС, в связи с увеличением устойчивости
к β лактамазным антибиотикам, включая МУЗС (MRSA);
• Увеличивается число энтерококков, устойчивых к
ванкомицину, карбапенемазу продуцирующих
энтеробактерий: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
baumannii ir Klabsiella pneumonia;
• β лактамазу расширенного спектра продуцирующая
(ESBL) Klebsiella pneumonia и другие энтеробактерии
устойчивы к большинству полусинтетических
пенициллинов и цефалоспоринам;
5/24/2014
Chu A. et al, Neoreviews, 2012
Эмпирическое назначение АБ для
лечения ПНС
• В связи быстро нарастающей устойчивостью
бактерий к цефалоспоринам третьего поколения, их
рекомендуется использовать только для лечения
менингита у новорожденных (из-за хорошей
пенетрации в ликвор);
• При подозрении ПНС, все больше клиницистов
высказывается за кратковременный (2-3 дневный)
эмпирический курс АБ:
– Около 98% посевов крови становятся стерильными < 48 ч. после
эмпирического назначения АБ (Kaiser R.J. et al, J Perinatol, 2002);
– Средняя продолжительность положительного посева крови при ПНС –
19 ч.: для грам «-» бактерий – 11 ч., для грам «+» - 24 ч. (Guerti K. et al, J
Med Microbiol, 2011);
5/24/2014
Chu A. et al, Neoreviews, 2012
Продолжительное назначение АБ и
ЯНЭК
• Каждый день назначаемых АБ увеличивает риск
ЯНЭК-а у недоношенных новорожденных
приблизительно на 20% (OR=1.2);
• Назначение АБ > 10 дней увеличило риск ЯНЭК
приблизительно 3 раза!
Alexander V.N. et al, J Pediatr, 2011
5/24/2014
Осложнения при продолжительном
назначении АБ
Эмпир. назначение АБ, n= % новорожд. (% от всех новорожд.)
Характеристика
0 дней,
n=60 (16.4%)
1-4 дня,
n=175 (48%)
>5 дней,
n=130 (35.6%)
P значение
Всего дней на
АБ
0 (0-21) [0-0]
3 (1-55) [3-8]
14 (5-48) [8-27]
< .0001
ПНС, n (%)
7 (11.7)
23 (13.1)
46 (35.4)
< .0001
ЯНЭК, n (%)
0
8 (4.6)
9 (6.9)
.11
Смерть, n (%)
0
8 (4.6)
12 (9.2)
.03
• Продолжитнльное назначение АБ удваивает
частоту ПНС, ЯНЭК и смертности среди глубоко
недоношенных детей (<1500 г.) и 3 раза
увеличивает риск ПНС!;
5/24/2014
Kuppala V.S. et al, J Pediatr, 2011
Продолжительность АБ лечения
• На основании проведенных многочисленных клинических
исследований и принятой международной практикой
эмпирическое лечение АБ можно прекратить через 36-48
часов, если:
– Посев крови стерилен;
– Не было полной уверенности о наличии сепсиса у
новорожденного ребенка при назначении АБ (напр.,
недоношенность + факторы риска со стороны матери);
– Общее состояние ребенка стабильное;
– Маркеры сепсиса (особенно – если концентрация СРБ нормальная
или после повторного анализа – снижается) отрицательные;
• Такой тактики рекомендуется придерживаться как
при лечении РНС, так и при лечении ПНС;
5/24/2014
Продолжительность АБ лечения
бактериологически подтвержденного сепсиса
• Бактеремия + клиника: 7-10 дней;
• Менингит: 14 дней (грам“+“), 21 день
(грам“-“);
• Инфекция мочевыделительной системы: 710 дней (обследовать по поводу аномалий
мочевой системы);
• Инфекция костей и костного мозга: 4
недели;
5/24/2014
Лечение сепсиса, вызванного
полирезистентными бактериями
• Сепсис, вызванный грам «+» устойчивыми
микроорганизмами:
– Чаще всего устойчивые к АБ группы β лактамаз –
оксациллину, нафциллину, нередко –
аминогликозидам;
– Ванкомицин чаще всего хорошо действует против
Staph. аureus и epidermidis, в том числе – против MRSA;
– Антибиотики нового поколения – линезолид и
даптомицин; они чаще всего действуют против
ванкомицину устойчивых бактерий;
5/24/2014
Bhatti M. et al, Neoreviews, 2012
Лечение сепсиса, вызванного
полирезистентными бактериями
• Сепсис, вызванный грам «-» устойчивыми
микроорганизмами:
– Ципрофлоксацин обладает бактериоцидным действием
против большинства грамотрицательных бактерий, в том
числе и против Pseudomonas aeruginosa;
– Имипенем и Mеропенем обладает широким спектром
действия против большинства грам «-» и грам «+»
бактерий в том числе – против анаэробов;
– Возвращение к “старым и забытым” АБ: Колистин
(колимицин, полимиксин E), Фосфомицин – к ним часто
чуствительны полирезистентные бактерии (Kl.pleumonia,
Serratia, Ps.aeruginosa, E.Coli и др.);
Bhatti M. et al, Neoreviews, 2012
5/24/2014
Falagas M.E. et al, Lancet, 2010
Лечение сепсиса, вызванного
грибами
• Лечение сепсиса, вызванного грибами семейства
Candida или относящимся к другим семействам,
остается очень сложным из-за малой достоверности
посева крови, продолжительного времени,
необходимого для их выращивания;
• Эмпирическое лечение часто нужно начинать, не
дождавшись результатов бактериологического
исследования;
• Своевременное эмпирическое лечение снижает
частоту и смертность системной грибковой инфекции,
а также улучшает отдаленные последствия;
5/24/2014
Лечение сепсиса, вызванного
грибами
• Многоцентровое ретроспекивное когортное
исследование, включавшее 6172 новорожденных с массой
тела <1250 г., позволило выделить тех младенцев,
которым целесообразно начинать эмпирическое
противогрибковое лечение, при подозрении на ПНС
грибкового генеза:
– Все новорожденные с массой тела < 25 нед.гест., не зависимо от
того установлена ли им тромбоцитопения;
– Новорожденные 25-27 нед.гест., получавшие цефалоспорины
третьего поколения или карбапенемы не менее 7 дней до
подозреваемого сепсиса, не зависимо от того установлена ли им
тромбоцитопения;
– Все новорожденные с тромбоцитопенией неясной этиологии, не
зависимо от гестационного возраста;
5/24/2014
Benjamin DK et al Pediatrics 2003; 112: 543-547
Лечение сепсиса, вызванного
грибами
1. Полиэны (деоксихолат амфотерицина Б,
липосомный амфотерицин, амфотерицин
Б липдный комплекс);
2. Азолы (флуконазол, вориконазол);
3. Флуорпиримидины (5-флуцитозин);
4. Эхинокандины (микафунгин, каспофунгин,
анидулафунгин)
5/24/2014
В/в иммунноглобулин для лечения
сепсиса новорожденных
• “INIS Collaborative Group”: 113 больниц в 9
странах, 3493 недоношенных
новорожденных с подозреваемым или
подтвержденным сепсисом;
• Исследуемая группа: 2 дозы в/в ИГ 500
мг/кг (10 мл/кг) с интервалом в 48 ч.;
плацебо группа: 0.2% раствор альбумина;
The INIS Collaborative Group. N Engl J Med 2011;365:1201-1211
Результаты исследования
The INIS Collaborative Group. N Engl J Med 2011;365:1201-1211
В/в иммунноглобулин для лечения
сепсиса новорожденных
• ВЫВОД: Не было различий между
контрольной и лечебной группами в
показателях смертности, в количестве
осложнений или инвалидизации в
двухлетнем возрасте;
• Не достаточно доказательств, что в/в IgG
эффективен для лечения неонатального
сепсиса;
5/24/2014
The INIS Collaborative Group. N Engl J Med 2011;365:1201-1211
В/в иммунноглобулин для лечения
сепсиса новорожденных
• Мета-анализ 14 исследований, в которых
использовались разные препараты в/в ИГ, различные
дозы и режимы назначаемых препаратов;
• Показал значительное снижение смертности при
неонатальном сепсисе: OR=0.41 (95%CI, 0.29-0.58),
RR=0.52 (95%CI, 0.4-0.67; p<0.00001);
• Необходимое количество пролеченных детей – 7;
• Дозы 500 мг/кг - 1 г/кг от одноразового введения до
многократного назначения, продолжительностью 3-6
дней;
Haque KN J Med Sciences 2010;3:160-167
Результаты мета-анализа
Вывод автора: проведенный мета-анализ указывает на
значительное снижение смертности при исспользовании в/в
иммунноглобулина в качестве дополнительной терапии при лечении
сепсиса у новорожденных детей;
Haque KN J Med Sciences 2010;3:160-167
Пентоксифиллин
• Пентоксифиллин – дериват ксантинов:
– Угнетает продукцию ТНФ-α, ИЛ-1, ИЛ-10, но не
интерлейкинов 6 и 8;
• Увеличение ТНФ-α усиливает воспалительный процесс в
организме;
• Улучшает функцию клеток эндотелия;
• Угнетает процесс чрезмерной коагуляции во
время сепсиса;
• Улучшает почечный кровоток;
• У экспериментальных животных снижает
вероятность возникновения и остроту ЯНЭК;
Пентоксифиллин
• Систематический обзор 4 рандомизированных исследований,
227 новорожденных с подозреваемым или подтвержденным
сепсисом;
• Пентоксифилин в сочетании с антибиотиками и плацебо;
• Этот обзор показал достоверное снижение смертности среди
новорожденных, больных сеспсисом и получавщих
пентоксифиллин с антибиотиками, по сравнению с контрольной
группой [RR=0.40 (95%CI 0.20-0.77),NNT =7 (95%CI 4-20)];
• Снижение времени госпитализации у исследоваемой группы;
• Не было установлено побочного действия пентоксифиллина;
• Однако, небольшое к-во детей в исследуемых группах, не
включались дети с ЯНЭК-ом – следует провести более
серъезные исследования для того, чтобы можно было бы
предлогать в каждодневной практике;
The Cochrane Library 2011, Issue 10
Заключение
• Cепсис новорожденных остается одной из основных
причин смертности среди новорожденных детей;
• Хотя и появляются новые направления в лечении
неонатального сепсиса, антибактериальное терапия
остается главным звеном лечения;
• Необходимо пересмотреть «традиционные» подходы
назначения антибиотиков и протигрибковых препаратов
новорожденным детям;
• Необходимы новые хорошо подготовленные
рандомизированные исследования для обоснования
рациональной антимикробной профилактики и лечения;
5/24/2014
Заключение
• Антибиотики становятся все менее
«дружелюбны» по отношению к ребенку
(может быть они никогда и не были?), а
бактерии все более «дружелюбны» к
антибиотикам;
• Может быть лучше предупредить, чем
«героически лечить» инфекцию?..
5/24/2014
5/24/2014
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа