close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

;docx

код для вставкиСкачать
Хронический гепатит В:
современные
возможности и перспективы
противовирусной
терапии
Д.Т. Абдурахманов
Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Актуальные вопросы
Показания к терапии: лечить или наблюдать?
Выбор стратегии лечения: интерферон или
аналоги нуклеозид(т)ов или комбинированная
терапия?
Отдаленные результаты лечения: регресс
фиброза, профилактика цирроза печени и ГЦК?
Безопасность при длительном применении: риск
резистентности и нежелательные явления
Актуальные вопросы
Показания к терапии: лечить или наблюдать?
Выбор стратегии лечения: интерферон или
аналоги нуклеозид(т)ов или комбинированная
терапия?
Отдаленные результаты лечения: регресс
фиброза, профилактика цирроза печени и ГЦК?
Безопасность при длительном применении:
необходимо ли мониторировать функцию почек?
Показания к противовирусной
терапии хронического гепатита В
Уровень ДНК HBV в крови > 2000 МЕ/л (10000
копий/мл)
Активность АЛТ > N
Умеренное либо сильно выраженное
воспаление и/или фиброз (METAVIR > 2)
EASL, 2012
Показания к противовирусной
терапии хронического гепатита в
Уровень ДНК HBV в крови > 2000 МЕ/л (10000 копий/мл)
Показания к противовирусной
терапии хронического гепатита в
Уровень ДНК HBV в крови > 2000 МЕ/л
(10000 копий/мл)
1. уровень виремии подвержен значительным колебаниям
при HBV- инфекции
2. при циррозе печени лечение показано при любом
определяемом уровне виремии
3. у пациентов, получающих стероиды и химиотерапию,
лечение назначают независимо от наличия виремии
Показания к противовирусной
терапии хронического гепатита в
Активность АЛТ > N
1. Активность АЛТ подвержена значительным
колебаниям при HBV-инфекции
2. Верхняя граница нормы остается предметом дискуссий
3. У пациентов с циррозом печени или получающих
иммуносупрессивную терапию лечение проводится
независимо от активности АЛТ
4. Может быть обусловлена другими причинами
(например, стеатогепатит)
Динамика виремии и активности АЛТ
при HBeAg-негативном гепатите В
HBV DNA
АЛТ
АЛТ (МЕ/Л)
«Носительство
HBsAg»?
50 x 106
400
40 x 106
300
30 x 106
200
20 x 106
100
10 x 106
0
0
1
Годы
2
3
HBV DNA (копий/мл)
«Носительство
HBsAg»?
500
0
Для дифференциальной диагностики «неактивного носительства HBsAg» и
HBeAg-негативного гепатита В необходим длительный мониторинг
Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hadziyannis SJ, et al. Hepatology. 2001;34:617-624.
Критерии диагноза неактивного
носительства HBsAg
ДНК HBV в крови < 2000 МЕ/л (10000 копий/мл)#
#не реже 1 раза в 6-12 мес, при этом может варьировать
в пределах 2000-20000 МЕ/мл
Активность АЛТ в пределах нормы§
§не
реже 1 раза в 3 мес, при этом <31 ЕД/л у мужчин,
<19 ЕД/л у женщин
Индекс воспаления и/или фиброза (METAVIR < 2)
HBsAg в крови < 1000 МЕ/млδ
δоценивался в основном в азиатской популяции
Показания к противовирусной
терапии хронического гепатита в
Активность воспаления и/или индекс
фиброза >1 (METAVIR)
1. биопсия печени достаточно надежный, но инвазивный
метод и мало пригоден для динамической оценки;
2. Эластометрия мало изучена при HBV-инфекции,
недостаточно чувствительна в определении
промежуточных стадий фиброза (F2, F3);
3. Фибротест и его аналоги сильно зависят от ряда
вариабельных показателей (АЛТ, АСТ, билирубин..)
Цель терапии ХГВ и как ее
достичь?
“...повысить качество и
продолжительность жизни путем
предотвращения прогрессирования
болезни в цирроз,
декомпенсированный цирроз и рак
печени”.
…эта цель может быть достигнута
при стойком подавлении репликации
HBV
EASL, 2012
Актуальные вопросы
Показания к терапии: лечить или наблюдать?
Выбор стратегии лечения: интерферон или
аналоги нуклеозид(т)ов или комбинированная
терапия?
Отдаленные результаты лечения: регресс
фиброза, профилактика цирроза печени и ГЦК?
Безопасность при длительном применении: риск
резистентности и нежелательные явления
Факторы, определяющие
эффективность лечения
1. Мощность
2. Степень генетического
барьера
3. Химическая структура
4. Концентрация в
плазме
ПРЕПАРАТ
ВИРУС
ПАЦИЕНТ
1. Приверженность к лечению
2. Предшествующее лечение
НА
3. Иммунный статус
4. Лекарственный метаболизм
5. Масса тела
1. Наличие “квазивидов”
2. Исходные мутантные
штаммы
3. Чувствительность
мутантного штамма к
препарату
4. Архивация мутаций в
cccDNA
Стратегия лечения хронического
гепатита В
Иммуностимуляторы
ИФН/ПЕГ-ИФН
ИММУННАЯ
СИСТЕМА
РЕПЛИКАЦИЯ
ВИРУСА
CD8
CD4
HBV
Аналоги нуклеоз(т)идов
ЛАМИВУДИН, АДЕФОВИР,
ЭНТЕКАВИР, ТЕЛБИВУДИН, ТЕНОФОВИР
ПЭГ-ИФН: частота сероконверсии HBeAg в
зависимости от генотипа HBV
Janssen H.L. et al., 2005; Lau G. et al., 2005
ПЕГ-ИФН при хроническом HBeAgпозитивном гепатите В
Buster E.H., et al. Gastroenterology, 2008,135(2),459-67.
ПЭГ-ИФН альфа-2a при HBeAgнегативном гепатите B
5 лет наблюдения после окончания 12 мес курса лечения ПЭГ-ИФН
альфа-2а ± ламивудином (n=230)
Пациенты (%)
100
1 год
3 года
5 лет
80
60
47.4
40
20
0
13.5 15.7 16.5
ДНК HBV
< 400 копий/мл
30.9
22.2
4.8 8.7
нормализация
АЛТ
12.2
Клиренс HBsAg
Marcellin P, et al. ILC 2009. Abstract 924.
ПЭГ-ИФН в качестве стартовой терапии
может быть рекомендован при….
…наличии благоприятных
прогностических факторов[1,2]
Низкий уровень виремии*
Высокая активность АЛТ*
Генотип A или B [3-5]
Отсутствие выраженного
фиброза или цирроза
…следующих клинических
ситуациях[1,2]
• У молодых пациентов
• Женщины, планирующие
беременность в
ближайшем будущем
• Отсутствие сопутствующих
заболеваний
•Выбор пациента[1,2]
•Сочетанная HCV/HDV инфекция
1. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. 2. Lok AS. Hepatology. 2010;52:743-747. 3. Janssen HL, et al, Lancet. 2005;365;123129. 4. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. 5. Flink HJ, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:297-303.
Оптимизация лечения ПЭГ-ИФН
при ХГ-В
Нуклеозидные/нуклеотидные аналоги
ПЭГ-ИФН альфа-2а
0
12
ДНК HBV
Нет ответа
24
ПЭГ-ИФН аналоги нуклеозидов
48
96
qHBsAg
Быстрое снижение
HBsAg
Добавление или переход
на аналоги нуклеозидов
Медленное снижение
HBsAg
48 нед лечения
Продолжение лечения
Нуклеоз(т)идные аналогии в
лечении гепатита В
Аналоги нуклеоз(т)идов
ОГ
ХГ
ЦП
Декомпенсированный
цирроз
ГЦК
Могут применяться при любой форме и стадии
хронической HBV-инфекции
Нуклеоз(т)идные аналоги при
хроническом гепатите В:
особые клинические ситуации
Профилактика и лечение реактивации вируса
после трансплантации печени
Профилактика и лечение реактивации вируса в
результате химиотерапии
Хронический гепатит В с системными
проявлениями
Стратегия терапии аналогами
нуклеоз(т)идов
Для лечения ХГВ должны использоваться наиболее
мощные препараты с высоким генетическим барьером,
позволяющие быстро снизить вирусную нагрузку до
неопределяемого уровня.
Энтекавир и Тенофовир обладают наибольшей
мощностью и высоким генетическим барьером к
развитию резистентности, и могут быть рекомендованы
как препараты первой линии терапии. (A1)
EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatology 2012
Аналоги нуклеоз(т)идов при
HBeAg+ гепатите В
1. Gish RG Gastroenterology. 2007 Nov;133(5):1437-44; 2. Marcellin P et al., Hepatology. 2008 Sep;48(3):750-8.; 3. Liaw YF et al., Gastroenterology. 2009 Feb;136(2):486-95.
4. Chang TT Hepatology. 2010 Feb;51(2):422-30.; 5. Heathcote E. Hepatology 2009;50(S4):533A
Нуклеоз(т)идные аналоги при HBeAg+
гепатите В: длительное лечение
31%
+
23%
Wang Y. et al., AASLD, 2009, 482A; Heathcote J. et al., AASLD, 2009, 483A; Chang T. et al, Hepatology, 2010, 51, 422-30
Элиминация HBsAg у HBeAgпозитивных пациентов при лечении
энтекавиром
Элиминация HBsAg оценивалась через 24 недели после лечения
энтекавиром максимально до 2х лет (120 неделя)
Gish R., et al., AASLD 2009
Элиминация HBsAg у HBeAg-позитивных
пациентов при лечении тенофовиром
Элиминация HBsAg оценивалась через 3 года после лечения
тенофовиром (144 неделя)
Gane R., et al., EASL 2010
Нуклеозидные аналоги при хроническом
HBeAg-негативном гепатите В
1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588 2. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2673-81; 4.G
Hadzyiannis et al al Gastroenterology; 2006,131(6) 1743-1751; 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354:1011-20; 6. Shouval D, et al. 41st EASL Meeting 2006, Vienna,
Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351:1206-17; 8. Marcellin et al. 58th AASLD,
2007, Boston, USA; oral presentation
Комбинированная терапия
аналогами нуклеоз(т)идов?
Первичная резистентность (отсутствие снижения виремии
в течение первых 1-3 мес лечения)
Отсутствии авиремии при монотерапии ламивудином или
телбивудином на 6 мес и энтекавиром или тенофовиром
на 12 мес
Лечение у пациентов с резистентными или
мультирезистентными штаммами вируса
Лечение у больных декомпенсированным циррозом
Актуальные вопросы
Показания к терапии: лечить или наблюдать
Выбор стратегии лечения: интерферон или аналоги
нуклеозид(т)ов или комбинированная терапия?
Отдаленные результаты лечения: регресс фиброза,
профилактика цирроза печени и ГЦК?
Безопасность при длительном применении: риск
резистентности и нежелательные явления
Динамика фиброза печени (шкала Ishak)
при длительном лечении энтекавиром
Пациенты (n)
Стадия фиброза
по Ishak
У 58% больных уменьшение
фиброза (≥ 2 балла)
6
5
4
3
Исходно
Длительное
наблюдение
(3 – 7 лет)
2
1
0
нет
данных
n=57
Liaw et al., Hepatology, 2008;48:(suppl.):706A (abstract 894)
Динамика фиброза при лечении
тенофовиром в течение 5 лет
Анализ 5-летнего лечения тенофовиром (n = 348 с парными
биопсиями печени)
У 96% отмечено уменьшение или стабилизация фиброза печени
Без изменений
n = 10
n = 126
n = 79
1
2
3
Пациенты (%)
100
Ухудшение
Улучшение
n = 37
n = 19
n = 77
80
60
40
20
0
4
5
6
Исходный индекс фиброза Ishak
Marcellin P, et al. AASLD 2011. Abstract 1375.
Противовирусная терапия и риск
ГЦК при ХГВ: интерферон-альфа
Sung J. et al., 2008
Противовирусная терапия и риск
ГЦК при ХГВ: аналоги нуклеозидов
Sung J. et al., 2008
Риск развития ГЦК в течение года у ранее не
леченых больных циррозом печени,
получающих ETV
Длительность терапии энтекавиром 4-6 лет
Риск развития ГЦК
в течение года (%)
4
2,7%
3
2
2,1-2,3%
2,6%
1,4%
1
0
4/79
21/247
21/247
18/155
Hosaka et al
Япония
(Hepatology
2013)
Wong et al
Гонконг
(Gastro. 2013)
Chen et al
Тайвань
(EASL 2013)
Lampertico et al
Европа
(EASL 2013)
Риск развития ГЦК в течение года у пациентов, не получавших лечения
по поводу цирроза печени: 3,7% (Азия) и 2,2% (Европа)
(Fattovich G et al, J Hepatol 2008)
Риск ГЦК у пациентов с циррозом,
получавших энтекавир
Совокупная вероятность развития
гепатоцеллюлярной карциномы у больных
циррозом печени
(482 пациентов получали ETV, средний возраст 55 лет, 72% HBeAg-негативные,
80% первичные, 77% компенсированный цирроз)
Пациенты группы риска
Когорта энтекавира
Контрольная когорта
Не получавшие
лечения
Untreated
26%
P=0,036
Энтекавир
14%
Когорта энтекавира
Контрольная когорта
Длительность наблюдения (месяцы)
Wong et al, Hepatology 2013
Wong et al, Hepatology 2013
Актуальные вопросы
Показания к терапии: лечить или наблюдать
Выбор стратегии лечения: интерферон или
аналоги нуклеозид(т)ов или комбинированная
терапия?
Отдаленные результаты лечения: регресс
фиброза, профилактика цирроза печени и ГЦК?
Безопасность при длительном применении: риск
резистентности и нежелательные явления
Резистентность у первичных больных
1 поколение
6 лет – 1,2%
eAg+
eAg-
На основании данных регистрационных исследований эффективности
препаратов у не леченных ранее больных и EASL Guidelines, 2012
Длительное лечение аналогами
нуклеоз(т)идов:
вопросы безопасности



Телбивудин: необходим постоянный мониторинг уровня
КФК сыворотки, для ранней диагностики и профилактики
миопатии
Тенофовир: мониторинг уровня креатинина и фосфора
сыворотки для ранней диагностики нарушения функции
почек и остеопатии
Энтекавир: специфических, связанных с препаратом
нежелательных явлений не выявлено; необходим общий
мониторинг клинико-лабораторных показателей
ETV показал благоприятный профиль
безопасности В открытом исследовании,
длившемся до 380 недель* (n=1051)
Средняя продолжительность приема ETV 184 2,8 недель
(диапазон: 1,9–380 недель)*
*49% пациентов , включённых в исследование ETV-901, получали лечение ETV в общей
сложности > 5 лет (включая период лечения по исходным протоколам (parent
protocols). Пациенты исследования ETV-901 с переходом в последующую фазу (rollover)
получали 1 мг ETV.
4%
(45/1051)
1%
(12/1010)
1%
(14/1051)
3–4 степень вызванного
препаратом НЯ
Прекращение приема
препарата из-за НЯ
Подтвержденное
повышение креатинина
(>0.5 мг/дл от
исходного уровня)
14%
(88/646)
Повышение уровня
липазы 3-4 степени
Нежелательные явления
Adapted from Manns M, et al. Expert Opin Drug Saf. 2012;11:361–8.
Эффективность и безопасность
энтекавира в реальной
клинической практике:
Российский опыт
ИССЛЕДОВАНИЕ «БРАВО»
Бараклюд: Российский Анализ
Вирусологического Ответа
Наблюдательный анализ эффективности и
безопасности энтекавира в реальной клинической
практике в России
Исследование «БРАВО»
10 центров в России
Общее количество пациентов - 147
Первичные и ранее получавшие терапию
пациенты
Длительность лечения энтекавиром не
менее 12 мес
Исследование «БРАВО»
Абдурахманов Д.Т. (Москва), Гейвандова Н.И.
(Ставрополь), Маевская М.В. (Москва), Малов И.В.
(Иркутск), Мельникова Л.И. (Москва),
Сагалова О.И. (Челябинск), Спиридонова С.С.
(Якутск), Ткаченко Л.И. (Ставрополь), Фызылов В.Х.
(Казань), Юрченко Н.Г. (Самара)
КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ
Возраст – 18 лет и старше
Компенсированное поражение печени
(Хронический гепатит и цирроз печени класс А
по Чайлд-Пью)
Исходный уровень виремии ≥2000 МЕ/мл (10000
копий/мл)
Динамический контроль уровня виремии и
активности АЛТ не реже 1 раза в 12 мес
Конечные точки исследования
ПЕРВИЧНЫЕ:
1. Частота авиремии (ДНК HBV<500 копий/мл)
ВТОРИЧНЫЕ
1. Частота нормализации АЛТ
2. Частота вирусологического рецидива
3. Частота развития резистентности
4. Частота СНЯ
Характеристика пациентов
(n=147)
Мужской пол – 67.3% (n=99)
Средний возраст – 42.5 лет (18 – 74)
Первичные пациенты – 79% (n=116)
Генотип D HBV – 82.6% (38/46)
ИМТ – 24.6 кг/м2 (16.7 – 38.3)
Средний уровень ДНК HBV – 8.03 log10 копий/мл
(3.0 – 9.87)
HBeAg-+ – 17.7% (n=26)
Цирроз печени – 7.5% (n=11)
Предшествующая терапия
Стадия фиброза
Методы оценки
фиброза:
1.Эластометрия –
70 (47.6%);
2.Биопсия – 17
(11.6%);
3.Клинические
данные – 7 (4,8%);
4.Фибротест – 6
(4,1%);
Вирусологический ответ
(ДНК HBV<500 копий/мл)
n=147
n=138
n=97
Длительность лечения
n=81
Динамика фиброза печени
Эффективность и безопасность длительной
терапии аналогами нуклеозидов в
клинической практике: локальный опыт
гепатологического отделения клиники им.
Е.М. Тареева
Д.Т. Абдурахманов, Т.Н. Лопаткина, Т.П. Розина,
Е.Н. Никулкина, Т.М. Игнатова, Е.Л. Танащук,
В.А. Бабичев, Е.И. Сидорова
Характеристика пациентов
(n=54)
Мужской пол – 77.7% (n=42)
Средний возраст – 41.5 лет (18 – 74)
Первичные пациенты – 83.3% (n=45)
Средний уровень ДНК HBV – 8.1 log10 МЕ/мл
(1.7х103 – 1.0х109 МЕ/мл )
HBeAg-+ – 31.5% (n=17)
Цирроз печени – 18.5% (n=10)
ЭНТЕКАВИР – 65% (n=35)
ТЕЛБИВУДИН – 35% (n=19)
ЭНТЕКАВИР: Вирусологический ответ
(ДНК HBV<50 МЕ/мл)
20/35 28/35
29/35
30/34 32/34 32/34 30/34 30/34 2/18
Длительность лечения, мес
1/10
ЭНТЕКАВИР: Клиренс HBeAg
1/9
1/9
2/9
2/9
3/9
Длительность лечения, мес
4/9
5/9
Энтекавир: эффективность и
безопасность: 5-лет наблюдения
4 случая (11,7%) вирусологического рецидива, из них:
• 2 случая резистентности (5,8%),
• 1 из 28 (3.6%) первичных пациентов и
• 1 из 6 (16.7%) пациентов, получавших ранее ламивудин
• 2 случая рецидива вследствие преждевременного
прекращения лечения
Ни одного случая развития СНЯ, связанных с приемом
препарата
Выводы
Энтекавир демонстрирует высокую противовирусную
эффективность при лечении больных ХГВ в течение 5 лет
Энтекавир хорошо переносится и безопасен при
длительном лечении
Длительная терапия энтекавиром сопровождается
регрессом фиброза печени
Результаты лечения энтекавиром в Российской популяции
больных ХГВ сопоставимы с данными, полученными в
других странах мира
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа