close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

;docx

код для вставкиСкачать
6732
УДК 577.24
УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ ЖИЗНИ
Drosophila melanogaster С ПОМОЩЬЮ
АНТИОКСИДАНТА SkQ1
А.В. Кременцова
Институт биохимической физики им. Н. М. Эмануэля РАН
Россия, 119334, Москва, ул. Косыгина, 4
E-mail: [email protected]
Н.В. Рощина
Институт молекулярной генетики РАН
Россия, 123182, Москва, пл. Курчатова, 2
E-mail: [email protected]
E.A. Цыбулько
Институт молекулярной генетики РАН
Россия, 123182, Москва, пл. Курчатова, 2
E-mail: [email protected]
О. Ю Рыбина
Институт молекулярной генетики РАН
Россия, 123182, Москва, пл. Курчатова, 2
E-mail: [email protected]
А. В. Симоненко
Институт молекулярной генетики РАН
Россия, 123182, Москва, пл. Курчатова, 2
E-mail: [email protected]
Е.Г. Пасюкова
Институт молекулярной генетики РАН
Россия, 123182, Москва, пл. Курчатова, 2
E-mail: [email protected]
Ключевые слова: антиоксидант, SkQ1, D. melanogaster, продолжительность жизни,
подвижность, качество жизни
Аннотация: Ранее было показано, что антиоксидант SkQ1 (10_(6'_пластохинонил)
децилтрифенилфосфоний), в чрезвычайно низких концентрациях увеличивает среднюю
продолжительность жизни самцов и самок Drosophila melanogaster примерно на 10% [1].
Используя совокупность данных, полученных в течение ряда лет, проанализированы
различные интегральные характеристики влияния антиоксиданта SkQ1 на выживание и
смертность дрозофилы. Показано, что характер действия SkQ1 на продолжительность
жизни дрозофилы сохранялся в течение шести лет независимо от флуктуаций
контрольной продолжительности жизни, способов введения вещества, методов его
подготовки к работе и сезона, в котором проводили эксперимент. Добавление SkQ1 к
корму приводило к снижению ранней смертности мух и уменьшению случайной
изменчивости по продолжительности жизни. Все кривые выживания были
аппроксимированы функцией Гомпертца. Анализ плоскости параметров функции
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6733
Гомпертца показал, что различия между точками на этой плоскости, относящимися к
опытной и контрольной группам, минимальны. Этот результат свидетельствует о том,
что применение антиоксиданта SkQ1 приводит в первую очередь к улучшению качества
жизни, а не к радикальному замедлению старения. Эти данные подтверждаются
исследованиями физиологических показателей мух: подвижности и фертильности. При
добавлении к корму SkQ1 значения этих показателей увеличивались.
1. Введение
Влияние окислительного стресса на старение и продолжительность жизни (ПЖ)
различных организмов, в том числе Drosophila melanogaster, подтверждено
многочисленными экспериментами. Так, у мух с измененным уровнем экспрессии
генов, обусловливающих образование активных форм кислорода [2-4] и их разрушение
[5-6], изменяется продолжительность жизни. Известно также, что генетические [7-8],
эпигенетические [9] или структурные [10] изменения митохондрий оказывают
воздействие на продолжительность жизни дрозофилы. Однако описаны случаи, когда
воздействие внешних и внутренних оксидантов и антиоксидантов не повлияло на
продолжительность жизни [11-13]. Эти и другие [например, 14-16] результаты
заставляют усомниться в том, что роль повреждающего действия окислителей в
регуляции нормального старения является всеобъемлющей. Расхождения между
различными экспериментальными данными могут быть объяснены тем, что
окислительный стресс взаимодействует с другими факторами, влияющими на
продолжительность жизни. Так, многочисленные работы подтверждают, что
эволюционно консервативный инсулин-зависимый сигнальный путь определяет
продолжительность жизни многих организмов [см. ссылки в обзоре 17]. Генетическое и
метаболическое взаимодействие инсулинового каскада с системами антиокислительной
защиты клеток продемонстрировано экспериментально [9, 18-19]. В целом, можно
предположить, что внешние факторы – кислород, температура, пища – запускают
работу различных метаболических каскадов, взаимодействующих между собой в ходе
определения скорости старения и продолжительности жизни.
Вопрос о возможности направленного воздействия на скорость старения и
продолжительность жизни представляет значительный теоретический и практический
интерес. Поскольку очевидно, что продолжительность жизни высокоорганизованных
организмов зависит от чрезвычайно сложных и тонко настроенных взаимодействий
между многочисленными внутренними и внешними факторами, радикальное
изменение продолжительности жизни в практическом плане представляется и
маловероятным, и малопривлекательным, поскольку может привести к серьезному
нарушению гомеостаза. Кроме того, сильное увеличение продолжительности жизни
часто, хотя и не всегда сопряжено с ухудшением ряда других показателей, прежде
всего, с уменьшением плодовитости [20-21], а также скорости развития и роста [22].
Представляется, что успешное и безопасное увеличение продолжительности жизни у
высших организмов может быть достигнуто мягким воздействием нескольких
факторов, влияющих на различные компоненты системы, контролирующей
продолжительность жизни. Накопление новых данных, описывающих свойства таких
потенциальных геропротекторов, представляется весьма ценным. В частности, важным
свойством любого геропротектора является стабильность его действия в бесконтрольно
меняющихся условиях среды при варьирующих способах его введения особям
варьирующей в пределах нормы генетической конституции.
Ранее было показано, что антиоксидант SkQ1 (10_(6'_пластохинонил)
децилтрифенилфосфоний), в чрезвычайно низких концентрациях увеличивает среднюю
6734
продолжительность жизни самцов и самок Drosophila melanogaster примерно на 10%
[1]. Целью данной работы было выяснение насколько стабильным и воспроизводимым
является этот эффект, зависит ли он от времени года, особенностей введения вещества,
продолжительности жизни в контрольных условиях и других факторов, а так же на
сколько SkQ1 влияет на физиологические показатели мух.
2. Материалы и методы
В опытах была использована изогенная линия w1118 Drosophila melanogaster. Мух
содержали на среде, приготовленной на основе манной крупы, сахара, изюма и агара,
при 25º.
Свежий 20 мМ основной раствор SkQ1 в 96%-ном этаноле готовили для каждого
опыта и хранили при –20º. Рабочий 20 пМ раствор SkQ1 в дистиллированной воде
готовили заранее и также хранили при –20º, либо готовили ex tempore. Концентрация
рабочего раствора была выбрана как наиболее эффективная на основании ранее
проведенных опытов [1]. В качестве контрольного раствора использовали 96%-ный
этанол, разведенный в дистиллированной воде в 109 раз (в соответствии с
концентрацией этанола в рабочем растворе SkQ1). В каждую пробирку на поверхность
среды наносили 0,1 мл раствора и высушивали в течение ночи при 25º.
На поверхность корма в пробирки наносили тот или иной раствор. В пробирки
помещали по 5 девственных самок, отобранных в течение одного дня из пробирок с
контролируемой плотностью населения. Мух переносили в пробирки со свежим
кормом и соответствующей добавкой раз в неделю. Умерших мух регистрировали
ежедневно. Подробности протокола и времени введения SkQ1 представлены в работе
[23]
Поскольку распределение продолжительности жизни мух отличается от
нормального, для сравнения продолжительности жизни обработанных и контрольных
мух использовали непараметрический критерий Колмогорова-Смирнова, критерий
Манна-Уитни, критерий Ванг-Аллисона [24].
Все кривые выживания были аппроксимированы функцией Гомпертца [25] которая
хорошо описывает смертность как людей, так и животных:
S (t )  exp(
h0

(et  1)) ,
где S (t ) – выживаемость в возрасте t, h0 и  – параметры функции Гомпертца.
Помимо продолжительности жизни был проведен ряд опытов по измерению
различных физиологических показателей мух. В качестве таких показателей были
выбраны плодовитость и подвижность.
Для измерения подвижности мух использован специальный прибор фирмы
Trikinetics (США), позволяющий регистрировать интенсивность передвижения мух в
пробирке по частоте пересечения ими инфракрасных лучей, которая автоматически
фиксируется в компьютере с помощью специально разработанной программы. В
пробирку помещали 5 мух, измерение в каждой пробирке проводили в течение 10
минут в вертикальном или горизонтальном положении пробирки. Показания снимались
ежедневно в течении 10 дней. В горизонтальном положении пробирки показания
снимались утром и вечером, в вертикальном положении – только утром.
Для оценки фертильных способностей мух в пробирку помещали 3 пары мух в
возрасте 10 дней. В течение 90 минут фиксировалось число спариваний. В другом
варианте этого опыта фиксировалось количество снесенных яиц в течение суток.
6735
3. Результаты
На рис. 1 представлены кривые выживания мух в трех различных опытах.
Сравнение кривых выживания критерием Манна-Уитни показало достоверное
увеличение продолжительности жизни мух в семи из одиннадцати опытов, а критерием
Колмогорова-Смирнова – в шести опытах (табл. 1). Не совпадение результатов при
исследовании различий между кривыми выживания объясняется тем, что критерий
Манна-Уитни нацелен в первую очередь на выявление различий в медианах
распределения, в то время как критерий Колмогорова-Смирнова эффективен при
выявлении различий на «хвостах» распределения.
1
0.9
Выживаемость
0.8
0.7
0.6
0.5
1
0.4
10
0.3
5
0.2
0.1
0
0
10
20
30
40
50
Возраст, дни
60
70
80
90
Рис. 1. Кривые выживаемости трёх различных опытах: 1 (синие кривые), 5 (красные
кривы) и 10 (серые кривые). Пунктиром обозначена выживаемость мух в контрольной
группе, сплошной линией – в группе, получавшей SkQ1.
Для каждой кривой дожития нами вычислялись следующие характеристики
распределения ПЖ: средняя ПЖ, стандартное отклонение, медианная ПЖ,
минимальная и максимальная ПЖ, 10%, 25%, 75%, 90% уровни ПЖ. Полученные
результаты приведены в таблице 1. Во всех опытах наблюдалось увеличение средней и
медианной продолжительности жизни у мух, получавших SkQ1 в качестве добавки к
пище. На максимальную продолжительность жизни SkQ1 повлиял в меньшей степени
(таблица 1). Хотя в девяти из одиннадцати опытов она превысила контрольную,
достоверные отличия в продолжительности жизни долгожителей (последние 10%
популяции) по критерию Ванг-Аллисона наблюдались лишь в двух случаях (таблица 1).
Этим же критерием мы исследовали различия в смертности короткоживущей части
популяции. Достоверные различия в смертности на уровне на уровне первой квартили
6736
(25% популяции) наблюдались в шести из одиннадцати случаев (см. табл. 1). Таким
образом, мы можем говорить о ректангулизации кривой выживания под действием
SkQ1. Это означает, что данный препарат, как и многие другие антиоксиданты [26-27],
действует, в основном на короткоживущую часть популяции, т.е. его геропротекторный
эффект направлен, прежде всего, на улучшение качества жизни, а не на ее продление в
старости. Отметим также, что в восьми опытах дисперсия продолжительности жизни у
мух, получавших SkQ1, была меньше, чем у контрольных мух, и лишь в двух случаях
наблюдалось обратное соотношение (таблица 1), что так же свидетельствует о
ректангулизации кривых выживания.
Таблица 1. Характеристики распределения ПЖ в различных экспериментах. Звездочкой
отмечены опытные кривые, достоверно отличающиеся от контроля (p<0.05) по тому или
иному критерию: * Критерий Манна-Уитни; ** Критерий Колмогорова-Смирнова;
†
‡
Критерий Ванг-Аллисона 90%; Критерий Ванг-Аллисона 25%.
№ эспер.
Сред-няя ПЖ
Медианая ПЖ
Минималь-ная ПЖ
Макси-мальная
ПЖ
Первая
квартиль
10% уровень
выжив.
10%
уровень
выжив.

Iк
50,82
49,00
6,00
80,00
40,00
Четвертая
квартиль
67,00
26,00
74,50
2,082
0,0561
Iэ
54,96*
58,50**
7,00
83,00
42,00
69,50
29,00
75,50
1,311
0,0601
II к
48,99
46,50
11,00
78,00
39,00
61,00
31,00
68,00
1,450
0,0688
II э
53,40*
59,00**
13,00
80,00
43,00
65,50
30,00
69,00
0,745
0,0756
III к
48,10
48,50
5,00
82,00
38,50
61,00
27,00
69,00
1,667
0,0672
III э
50,22
52,00**
10,00
85,00
41,00
60,00
31,50
67,00
0,710
0,0840
IV к
51,22
54,00
6,00
80,00
39,00
66,00
23,50
72,00
1,793
0,0589
IV э
54,08
55,50
6,00
86,00
45,50‡
65,00
32,00
72,00
0,730
0,0756
h0
x10
,
-3
Vк
38,16
41,00
3,00
69,00
27,00
48,00
19,50
53,50
2,404
0,0787
Vэ
42,39*
43,50
8,00
76,00
33,50‡
52,00
21,50
62,00†
1,897
0,0767
VI к
38,97
41,00
5,00
70,00
28,00
49,50
15,00
60,00
3,385
0,0649
VI э
41,96
44,50
6,00
74,00
31,00
53,00
20,00
62,00
2,320
0,0700
VII к
35,53
36,00
2,00
66,00
26,00
48,00
16,00
56,00
4,391
0,0661
VII э
39,31*
40,00**
7,00
66,00
31,00‡
50,00
22,00
58,00
2,246
0,0792
VIII к
37,34
35,50
5,00
64,00
28,00
49,00
21,50
53,00
3,075
0,0734
VIII э
40,02*
40,00**
5,00
64,00
31,00
50,00
23,00
56,00
1,944
0,0804
IX к
38,58
38,50
5,00
74,00
28,00
51,00
19,00
56,50
3,746
0,0636
IX э
44,40*
44,50**
6,00
80,00
36,00‡
56,00
24,50
60,00
1,554
0,0768
Xк
29,70
28,00
3,00
62,00
17,00
40,00
11,50
51,00
9,677
0,520
‡
46,00
13,50
57,00
†
6,988
0,0544
Xэ
33,73*
32,00
6,00
69,00
XI к
23,00
44,72
50,00
4,00
69,00
33,00
59,00
16,50
65,00
2,503
0,0602
XI э
48,64
51,00
5,00
70,00
39,50‡
61,00
22,50
65,00
0,946
0,0781
Опыты, анализируемые в данной статье, были проведены в течение шести лет,
причем шесть из них – осенью, три – весной и один – зимой, один – летом. Независимо
от года и сезона величина эффекта SkQ1 на продолжительность жизни дрозофилы
оставалась постоянной. Начиная с пятого опыта, средняя (медианная)
продолжительность жизни самок упала примерно на 15% (табл. 1). Изменение
продолжительности жизни в течение многолетних наблюдений отмечали и другие
авторы [12]. Однако в наших опытах продолжительность жизни снизилась как в
контроле, так и в опыте. Таким образом, мы можем заключить, что изменение
величины средней (медианной) продолжительности жизни не влияет на величину
эффекта SkQ1. Этот результат опровергает распространенное мнение о том, что
6737
степень воздействия различных факторов на продолжительность жизни всегда тем
больше, чем меньше исходная продолжительность жизни [26].
В ходе работы мы предпринимали попытки увеличить эффект воздействия SkQ1 на
продолжительность жизни. Так, препарат начинали давать с более ранней стадии
развития, увеличивали частоту кормления и использовали свежеприготовленный
раствор для введения. Однако, как было отмечено выше, во всех вариантах опыта
эффект SkQ1 оказался практически одинаковым. Таким образом, с одной стороны,
увеличить степень воздействия препарата на продолжительность жизни не удалось. С
другой стороны, эффект SkQ1 оказался устойчивым к разнообразным изменениям в
протоколе его введения в живой организм, что является весьма ценной
характеристикой с точки зрения потенциального практического применения.
Полученные кривые выживания мух были аппроксимированы функцией
Гомпертца. Сравнение параметров функции Гомпертца показало, что у самок,
получавших в качестве добавки к пище SkQ1, стартовый уровень смертности h0 во всех
случаях уменьшился (таблица 1), а скорость вымирания в течение жизни  в
большинстве опытов немного увеличилась (таблица 1). Таким образом, можно говорить
о том, что SkQ1 оказывает положительное влияние в раннем возрасте, увеличивая
выживание молодых особей. Уменьшение ранней смертности приводит к увеличению
средней продолжительности жизни, но, в соответствии с ранее приведенными
данными, почти не влияет на максимальную продолжительность жизни. Таким
образом, геропротекторный эффект SkQ1 направлен, прежде всего, на улучшение
качества жизни, а не на ее продление в старости.
Известно, что между параметрами функции Гомпертца в нормальных,
физиологических условиях наблюдается корреляционная зависимость, которая
называется корреляцией Стрелера-Милдвана [28]. Аналитически ее можно описать
регрессионным уравнением:
ln( h0 )     ,
где  и  параметры линейной регрессии ln(h0 ) по  .
Эта корреляционная зависимость наблюдается как для людей, так и для животных
[29]. Поскольку она универсальна, по-видимому эта корреляция отражает какие-то
внутренние физиологические закономерности смертности. На рис. 2 представлена
корреляция Стрелера-Милдвана для восьми проведенных опытов. Коэффициент
корреляции между параметрами функции Гомпертца для контрольной выборки равен
k=–0.365 (p=0.27), а для опытной – k=–0.611 (p=0.046). Стоит отметить, что корреляция
Стрелера-Милдвана, наблюдаемая для популяции мух, обычно оказывается слабее, чем
для аналогичной по объему популяции млекопитающих. Это связано, по-видимому, с
большой вариабельностью мух. Поэтому, статистическая недостоверность полученных
корреляций связана, по-нашему мнению, не с нарушением общих физиологических
закономерностей, а с недостаточным объемом выборки. Сохранение данной
корреляционно зависимости является косвенным свидетельством "физиологичности"
примененного воздействия. Хотелось бы отметить, что в опытной выборке
коэффициент корреляции оказался значительно выше. Это свидетельствует о том, что
препарат SkQ1 направлен на улучшение физиологических функций организма и на
улучшение качества его жизни.
6738
-4
Контроль
Контроль, регрессия
SkQ1
SkQ1, регрессия
-4.5
ln(h0)
-5
-5.5
-6
-6.5
-7
-7.5
0.03
0.04
0.05
0.06

0.07
0.08
0.09
0.1
Рис. 2. Корреляция Стрелера-Милдвана для контрольной и опытной групп [23].
Нами были рассчитаны значения регрессионных параметров  и  . Для
контрольной выборки значение  =–4.051, а  =–25.648. Для опытной выборки –
 =–2.841, а  =–46.468. Согласно модели Стрелера-Милдвана, величина, обратная
1
углу наклона регрессионной прямой
определяет темп потери «витальности»

(«жизнеспособности») при старении организмов. Как видно из рисунка 4, кормление
SkQ1 приводит к небольшому замедлению старения. Поскольку изменение угла
наклона оказалось небольшим, мы провели статистический анализ достоверности
различий между регрессионными прямыми для опытной и контрольной групп [30]. При
анализе достоверности различий угла наклона регрессионных прямых значение Тстатистики оказалось равным Т= 20.8744. При этом значении T углы наклона можно
считать достоверно различными при p <0.01. При проверке гипотезы о достоверности
сдвига регрессионной линии мы получили значение Т-статистики равным Т=0.0397.
Этот результат позволяет отвергнуть гипотезу о достоверности сдвига регрессионных
прямых с p <0.01. Таким образом, достоверное увеличение угла наклона регрессионной
прямой свидетельствует о том, что кормление мух препаратом SkQ1 приводит к
уменьшению темпа падения "витальности" мух и, следовательно, к замедлению их
старения.
Как было показано, SkQ1 улучшает качество жизни мух. Эти улучшения можно
продемонстрировать исследуя физиологические показатели. мух. Одним из широко
распространенных показателей является двигательная активность мух. Нами
исследовалась двигательная активность мух в двух направлениях: горизонтальном и
вертикальном (рис. 3). В обоих вариантах опыта были получены сходные результаты.
Мухи, получавшие SkQ1 демонстрировали несколько большую двигательную
активность, чем контрольные мухи. Как и в экспериментах с измерением
продолжительности жизни, мы видим что эффект во-первых небольшой, по
абсолютному значению, во-вторых – стабильный в течении всего времени наблюдения.
Число пересечений светового луча
за 10 минут
280
Число пересечений светового луча
за 10 минут
6739
A
260
240
220
200
180
160
140
120
Контроль
SkQ1
Число пересечений светового луча
за 10 минут
100
80
1
2
3
4
5
6
7
Возраст, дни
8
9
280
B
260
240
220
200
180
160
140
120
100
Контроль
SkQ1
80
1
10
2
3
4
5
6
7
Возраст, дни
8
9
10
11
C
400
350
300
250
200
150
Контроль
SkQ1
100
1
2
3
4
5
6
7
Возраст, дни
8
9
10
Рис. 3. Двигательная активность D. melanogaster в течении 10 дней. А – движение в
горизонтальной плоскости, измерения проводили утром; B – движение в горизонтальной
плоскости, измерения проводили вечером; C – движение в вертикальной плоскости,
измерения проводили утром.
Хотелось бы отметить высокую синхронность колебаний двигательной
активности мух в опытной и контрольной группе. Это свидетельствует о том, что SkQ1
не влияет на прямую именно на эту функцию мух, а комплексно улучшает их
«самочувствие», повышая их жизнеспособность.
Другим физиологическим показателем являются фертильные способности. Они
оценивались двумя способами: по количеству спариваний и по количеству отложенных
яиц. На рис. 4 представлена динамика спаривания 120 пар мух в течении 90 минут. Как
и в случае с двигательной активность, мухи, получавшие SkQ1, демонстрируют
немного большую активность, по сравнению с контрольными мухами. В повторе
данного опыта, у 60 пар мух в контрольной группе было зарегистрировано 29
скрещиваний, а в опытной – 36 скрещиваний. Как и в выше описанных экспериментах,
мы наблюдаем стабильное небольшое увеличение интенсивности спаривания при
применении SkQ1.
6740
70
Число спариваний
60
50
40
30
20
Контроль
SkQ1
10
0
10
20
30
40
50
60
Время, минуты
70
80
90
Рис. 4. Общее число спариваний D. melanogaster в течении 90 минут.
В двух опытах оценивались количество снесенных яиц после скрещивания. В
первом опыте 75 пар мух, не получавших SkQ1 снесли 326 яиц в то время как, то же
количество мух, получавших SkQ1 снесло 404 яйца. Во втором опыте 60 пар мух
контрольной группы снесли 903 яйца, а такое же количество мух опытной групп снесло
1085 яиц. Таким образом, мы можем констатировать небольшое увеличение
яйценоскости при добавлении антиоксиданта SkQ1 в корм.
Таким образом, результаты всех перечисленных выше опытов свидетельствуют о
том, что применение антиоксиданта SkQ1 в дозе 20 пМ приводит к замедлению потери
«витальности» и, таким образом, к улучшению качества жизни мух. Этот эффект
является стабильным и не зависит от года, сезона и исходной продолжительности
жизни. Так же эффективность SkQ1 не меняется при разнообразных изменениях в
протоколе его введения в живой организм.
Список литературы
1.
2.
3.
4.
5.
Анисимов В.Н., Бакеева Л.Е., Егормин П.А., Филенко А.Ф., Исакова Е.Ф., Манских В.Н., Михельсон
В.М., Пантелеева А.А., Пасюкова Е.Г., Пилипенко Д.И., Пискунова Т.С., Попович И.Г., Рощина Н.В.,
Рыбина О.Ю., Сапрунова В.Б., Самойлова Т.А., Семенченко А.В., Скулачев М.В., Спивак М.В.,
Цыбулько Е.А., Тындык М.Л., Высоких М.Ю., Юрова М.Н., Забежинский М.А., Скулачев В.П.
Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу
старения. SkQ1 увеличивает продолжительность жизни и предотвращает развитие признаков
старения // Биохимия. 2008. Т. 73. С. 1655-1670.
Walker D.W., Muffat J., Benzer S. Overexpression of a Drosophila homolog of apolipoprotein D leads to
increased stress resistance and extended lifespan // Curr. Biol. 2006. Vol. 16. P. 674-679.
Copeland J.M., Cho J., Lo T., Jr., Hur J.H., Bahadorani S., Arabyan T., Rabie J., Soh J., Walker, D.W.
Extension of Drosophila life span by RNAi of the mitochondrial respiratory chain // Curr. Biol. 2009. Vol.
19. P. 1591-1598.
Zid B.M., Rofers A.N., Katewa S.D., Vargas M.A., Kolipinski M.C., Lu T.A., Benzer S., Kapahi P. 4E-BP
extends lifespan upon dietary restriction by enhancing mitochondrial activity in Drosophila // Cell. 2009.
Vol. 139, No. 1. P. 149-160.
Parkes T.L., Hilliker A.J., Phillips J.P. Motorneurons, reactive oxygen, and life span in Drosophila //
Neurobiol. Aging. 1999. Vol. 20. P. 531-535.
6741
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
Sun J., Folk D., Bradley T.J., Tower J. Induced overexpression of mitochondrial Mn-superoxide dismutase
extends the life span of adult Drosophila melanogaster // Genetics. 2002. Vol. 161, No. 2. P. 661-672.
Clancy D.J. Variation in mitochondrial genotype has substantial lifespan effects which may be modulated by
nuclear background // Aging Cell. 2008. Vol. 7. P. 795-804.
Estes S., Coleman-Hulbert A.L., Hicks K.A., de Haan G., Martha S.R., Knapp J.B., Smith S.W., Stein K.C.,
Denver D.R. Natural variation in life history and aging phenotypes is associated with mitochondrial DNA
deletion frequency in Caenorhabditis briggsae // BMC Evol. Biol. 2011. Vol. 11. P. 11.
Brewer G.J. Epigenetic oxidative redox shift (EORS) theory of aging unifies the free radical and insulin
signaling theories // Exp. Gerontol. 2010. Vol. 45. P. 173-179.
Walker D.W., Benzer S. Mitochondrial «swirls» induced by oxygen stress and in the Drosophila mutant
hyperswirl // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2004. Vol. 101. P. 10290-10295.
Anisimov V.N., Mylnikov S.V., Khavinson V.K. Pineal peptide preparation epithalamin increases the
lifespan of fruit flies, mice and rats // Mech. Ageing. Dev. 1998. Vol. 103. P. 123-132.
Izmailov D.M., Obukhova L.K. Geroprotector effectiveness of melatonin: investigation of lifespan of
Drosophila melanogaster // Mech. Ageing Dev. 1999. Vol. 106, No. 3. P. 233-240.
Magwere T., West M., Riyahi K., Murphy M.P., Smoth R.A.J., Partrige L. The effects of exogenous
antioxidants on lifespan and oxidative stress resistance in Drosophila melanogaster // Mech. Ageing Dev.
2006. Vol. 127, No. 4. P. 356-370.
Mockett R.J., Orr W.C., Rahmandar J.J., Benes J.J., Radyuk S.N., Klichko V.I., Sohal R.S. Overexpression
of Mn-containing superoxide dismutase in transgenic Drosophila melanogaster // Arch. Biochem. Biophys.
1999. Vol. 371, No. 2, P. 260-269.
Mockett R.J., Bayne A.C., Kwong L.K., Orr W.C., Sohal R.S. Ectopic expression of catalase in Drosophila
mitochondria increases stress resistance but not longevity // Free Radic. Biol. Med. 2003. Vol. 34, P. 207217.
Pérez V.I., Bokov A., Van Remmen H., Mele J., Ran Q., Ikeno Y., Richardson A. Is the oxidative stress
theory of aging dead? // Biochim. Biophys. Acta. 2009. Vol. 1790, No. 10. P. 1005-1014.
Broughton S., Partridge L. Insulin/IGF-like signalling, the central nervous system and aging // Biochem. J.
2009. Vol. 418, No. 1. P. 1-12.
Wang M.C., Bohmann D., Jasper H. JNK extends life span and limits growth by antagonizing cellular and
organism-wide responses to insulin signaling // Cell. 2005. Vol. 121. P. 115-125.
Lee K.S., Iijima-Ando K., Iijima K. Lee W.J., Lee J.H., Yu K., Lee D.S. JNK/FOXO-mediated neuronal
expression of fly homologue of peroxiredoxin II reduces oxidative stress and extends life span // J. Biol.
Chem. 2009. Vol. 284, No. 43. P. 29454-29461.
Flatt T. Survival costs of reproduction in Drosophila // Exp. Gerontol. 2011. Vol. 46. P. 369-375.
Kenyon C. A pathway that links reproductive status to lifespan in Caenorhabditis elegans // Ann. N Y Acad.
Sci. 2010. Vol. 1204. P. 156-162.
Kapahi P. Protein synthesis and the antagonistic pleiotropy hypothesis of aging // Adv. Exp. Med. Biol.
2010. Vol. 694. P.30-37.
Krementsova A.V., Roshina N.V., Tsybul’ko E.A., Rybina O.Y., Symonenko A.V., Pasyukova E.G.
Reproducible effects of the mitochondria-targeted plastoquinone derivative SkQ1 on Drosophila
melanogaster lifespan under different experimental scenarios // Biogerontology. 2012, Vol. 13, No. 6. P.
595-607.
Wang, C., Li, Q., Redden, D. T., Weindruch, R., & Allison, D. B. Statistical methods for testing effects on
«maximum lifespan» // Mechanisms of ageing and development. 2004. Vol. 125, No. 9. P. 629-632.
Gompertz B. On the nature of the function expressive of the law of human mortality and on a new mode
determining life contingencies // Philosophical Transactions of the Royal Society of London Ser A. 1825.
Vol. 115. P. 513-585.
Orr W.C., Radyuk S.N., Prabhudesai L. et al. Overexpression of glutamate-cysteine ligase extends life span
in Drosophila melanogaster // J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280. P. 37331-37338.
Ерохин В.Н., Кременцова А.В., Семенов В.А., Бурлакова Е.Б. Влияние антиоксиданта бетта-(4гидрокси-3,5-дитретбутилфенил)пропионовой кислоты (фенозана) на развитие злокачественных
новообразований // Известия РАН. Сер. биол. 2007. № 5. С. 583-590.
Strehler B.L. and Mildvan A.S. General theory of mortality aging // Science. 1960. Vol. 132. P. 14-21.
Krementsova A.V., Gorbunova N.V. The impact of environment on lifespan distribution dynamics //
Automation and Remote Control. 2010. Vol. 71, No. 8. P. 1617-1628.
Кулаичев А.П. Методы и средства комплексного анализа данных. М.: Форум, Инфра-М, 2006. 512 с.
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа