close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

бланк направления на конусно-лучевую - УЗ "12;docx

код для вставкиСкачать
Обзор
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014
УДК 615.21+615.033
Рекомбинантный нейротрофический фактор головного мозга
(brain derived nerve factor; BDNF): панацея для мозга?
Р.Н. Аляутдин1, Б.К. Романов1, В.К. Лепахин1, И.В. Халин2,
Н.Д. Бунятян1, В.А. Меркулов1, А.Н. Миронов1
1
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы средств медицинского применения»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
2
Медицинский факультет Национального Университета обороны UPNM (Малайзия)
Recombinant brain derived nerve factor (BDNF):
a panacea for the brain?
R.N. Alyautdin1, B.K. Romanov1, V.K. Lepakhin1, I.V. Khalin2,
N.D. Bunyatyan1, V.A. Merkulov1, A.N. Mironov1
1
Federal State Budgetary Institution
«Scientific Center for Expertise of Medical Application Products»
of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
2
Medical Faculty of the National Defense University of Malaysia (UPNM)
Рекомбинантный нейротрофический фактор головного мозга (brain
derived nerve factor, BDNF) имеет важное значение для развития и
функционирования
центральной
нервной
системы
(ЦНС).
Многочисленными
исследованиями
показано,
что
при
многих
включая
болезнь
заболеваниях
Паркинсона,
центральной
болезнь
нервной
Альцгеймера
и
системы,
другие
нейродегенеративные
заболевания, уровень BDNF снижен. Наряду с этим, повышение
концентрации этого нейротрофина в головном мозге способствует
восстановлению утерянных функций. BDNF является белком и плохо
проникает
через
гемато-энцефалический
барьер
(ГЭБ).
В
обзоре
1
рассмотрены принципиальные возможности повышения уровня BDNF в
головном мозге. Представлены сведения о стимуляции продукции этого
нейротрофина
за
счет
рефлекторных
воздействий
посредством
акупунктуры. Введение в головной мозг стволовых клеток позволяет
компенсировать дефицит BDNF. Наконец, направленный транспорт с
помощью наноразмерных носителей (наночастицы, липосомы) может
обеспечить его доставку в мозг через ГЭБ.
Ключевые слова: нейротрофины; рекомбинантный нейротрофический
фактор головного мозга; гематоэнцефалический барьер; ГЭБ; стволовые
клетки; наночастицы; липосомы; направленный транспорт.
Neurotrophin BDNF is essential for the development and functioning of the
CNS. Numerous studies have shown that many diseases of the central nervous
system, including Parkinson's disease, Alzheimer's disease and other
neurodegenerative diseases are accompanied by decline in level of the brain
BDNF. At the same time, increasing the concentration of this neurotrophin in
the brain helps to restore lost neuronal functions. BDNF is a protein and
normally does not penetrate through the blood-brain barrier. This review covers
the basic opportunities to improve BDNF level in the brain, in particularly due to
cell technologies and drug targeting. The article contains information on the
stimulation of this neurotrophin production with reflex impacts such as
acupuncture. Injection of stem cells into the brain able to compensate the deficit
of BDNF. Finally, targeted transport with nanoscale carriers (nanoparticles,
liposomes) can provide its delivery to the brain through the BBB.
Key words: neurotrophins; brain derived nerve factor; BDNF; BBB; stem
cells; nanoparticles; drug targeting.
Последнее десятилетие ознаменовалось впечатляющими достижениями
в
области
патофизиологии
многих
заболеваний
ЦНС,
включая
нейродегенеративные расстройства. Во многом эти успехи обусловлены
пониманием роли нейротрофических факторов в функционировании нервной
2
системы. Несмотря на то, что первый нейротрофин был выделен Р. ЛевиМонтальчини в 1952 году (Rita Levi-Montalcini, 1909–2012) истинная роль
этих цитокинов стала понятна сравнительно недавно. Нейротрофины
составляют группу регуляторных белков, играющих важную роль в
пролиферации, дифференциации, развитии, выживаемости и пластичности
нейронов ЦНС и периферической нервной
системы
[1]. К числу
нейротрофинов относят синтезируемый в головном мозге нейротрофический
фактор головного мозга (brain derived nerve factor; BDNF), фактор роста
нервов (nerve growth factor; NGF), нейротрофин-3 (neurotrophin-3; NT-3) и
нейротрофин-4/5 (neurotrophin-4/5; NT-4/5) [2]
Влияние BDNF на ЦНС. BDNF является важнейшим белком,
определяющим не только пролиферацию и выживаемость холинергических,
серотонинергических и дофаминергических нейронов, но также представляет
собой ключевой компонент гипоталамического пути регуляции веса тела и
энергетического гомеостаза [3]. Дефицит BDNF снижает пластичность
нейронов, нарушает память и обучаемость, когнитивные способности [4,5,6].
Этот цитокин представляет гомодимер с молекулярной массой 27 кДа.
Каждый мономер состоит из 120 аминокислот. Как и все нейротрофины,
BDNF
проявляет
биологическую
активность
только
в
состоянии
димеризации [7].
Действие нейротрофинов, к которым относятся фактор роста нервов,
BDNF, NT-3 и NT-4/5, определяется их связыванием с мембранными
специфическими
рецепторами.
Выделяют
два
типа
рецепторов
к
нейротрофинам, р75NTR и Trk. BDNF пре- и постсинаптически связывается с
обоими типами рецепторов. К общему для всех нейротрофинов рецептору
р75NTR, относящемуся
к
семейству рецепторов
ФНО,
BDNF
имеет
незначительное сродство [8]. Высокий аффинитет нейротрофины проявляют
к Trk рецепторам. Семейство Trk рецепторов относится к тирозинкиназным и
подразделяется на 3 подтипа: Trk-А, активируемый фактором роста нервов,
3
Trk-В, с которым связываются BDNF и NT-4/5, и наконец, Trk-С, агонистом
которого является NT-3 [10,10].
Связывание BDNF с Trk-B приводит к усилению трофического
влияния, с которым связывают основные эффекты этого нейротрофина.
Влияние,
опосредуемое
через
р75NTR
рецепторы,
более
сложное и
неоднозначное. Так, эти рецепторы способны как потенцировать, так и
угнетать нейротрофическое действие Trk-В рецепторов или независимо от
них запускать апоптотический сигнальный каскад [11]. В норме в
большинстве
областей
взрослого
мозга,
опосредуемая
через
р75NTR
рецепторы, активность угнетена за счет их down регуляции. Однако в
условиях
патологии,
например,
при
повреждении
головного
мозга,
активность р75NTR рецепторов быстро экспрессируется, что может вызывать
гибель нейронов [12].
Trk-В рецепторы состоят из вне- и внутриклеточного доменов.
Внеклеточный домен представлен пятью субъединицами из которых первая и
третья являются цистеин-богатыми фрагментами, вторая – лейцин-богатым, а
последние две, четвертая и пятая – иммуноглобулинподобным фрагментом
[8]. Стимуляция Trk-B рецептора молекулой BDNF запускает три каскада
реакций, опосредуемых за счет активации внутриклеточного домена,
тороидально соединенного с внеклеточной частью рецептора. Каскады этих
реакций
типичны
для
большинства
тирозинкиназных
рецепторов
и
инициируются фосфолипазой Сɣ (PLСɣ), фосфатидилинозитол-3-киназой
(PI-3K), митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK) (рис. 1).
BDNF и патология ЦНС
Болезнь Альцгеймера. Изменение содержания BDNF в мозге способно
привести к развитию патологического процесса, например, при болезни
Альцгеймера (БА), Паркинсона (БП) или Хантингтона (БХ) [17].
Показано, что ген, кодирующий синтез BDNF, является одним из
определяющих факторов поддержания длительной пластичности в
гиппокампе. Именно эта структура является ключевой в развитии
4
начальных симптомов БА. В эксперименте BDNF оказывал протективное
действие на холинергическую систему мозга при моделировании БА [13].
Посмертное исследование головного мозга больных БА показало, что
содержание BDNF было снижено в гиппокампе, височной и лобной коре
[14,15,16]. Одной из причин снижения содержания BDNF в мозге при БА
является
угнетение
продукции
этого
нейротрофина
дендритными
клетками под воздействием бета-амилоида, что приводит к дефициту
трофических влияний [17]. Снижение уровня мРНК при БА отмечено в
гиппокампе, париетальной коре и базальных ганглиях [18]. Существует
возможность снижения содержания BDNF за счет его депонирования. С
помощью иммунохимических реакций в сенильных бляшках в коре
головного мозга обнаруживаются BDNF-подобные соединения [19].
Снижение уровня мРНК, кодирующей TrkB рецепторы, позволяет
предположить участие этого механизма в дегенеративных процессах в
головном мозге. Однако при этом сложно сказать, какой процесс является
первичным, снижение выработки BDNF и последующее снижение синтеза
рецепторов или наоборот, первичное снижение синтеза рецепторов
приводит к дальнейшему нарушению синтеза BDNF [13].
Болезнь Паркинсона. Известно, что болезнь Паркинсона обусловлена
дегенерацией
дофаминергических
нейронов
в
черной
субстанции
головного мозга. При этом в pars compacta этой структуры отмечено
выраженное снижение содержания BDNF. Учитывая, что именно в этой
части черного вещества происходит наиболее драматичная потеря
нейронов, можно предположить, что этим фактором объясняется
снижение содержания BDNF. Однако анализ выживших нейронов
substantia nigra показал, что содержание BDNF в них также снижено [20].
Howells
и
совт.
(1999)
обнаружили,
что
в
контроле
65%
меланинсодержащих нейронов продуцируют BDNF, в то время как при
БП BDNF обнаружен лишь в 9,6% пигментсодержащих нейронов. Более
того, в тельцах Lewy был найден белок, иммунореактивный к BDNF. Это
5
указывает на то, что, несмотря на присутствие в клетке BDNF,
патологические изменения, типичные для БП, могут развиваться [20].
Болезнь
Хантингтона.
БХ
относится
к
нейродегенеративным
заболеваниям, для которых также характерно изменение содержания
BDNF. Удлинение в геноме триплетного повтора белка хантингтина
(ЦАГ) вызывает изменение конформации последнего. Это приводит к
потере нейронов в полосатом теле с последующим нарушением
двигательной функции. Снижение уровня BDNF в нейронах наблюдается
в клеточных и in vivo генетических моделях БХ. Низкий уровень этого
нейротрофина и рецепторов к нему обнаружены при посмертном
исследовании полосатого тела головного мозга пациентов с БХ [21]. В
плазме пациентов с БХ уровень BDNF также был снижен, причем степень
снижения положительно коррелировала с длиной повторяющихся ЦАГ
триплетов и выраженностью заболевания [13].
Психические болезни. Изменения концентрации BDNF имеют высокую
степень
корреляции
с
развитием
психических
заболеваний.
При
моделировании депрессии посредством иммобилизационного стресса,
теста принудительно погружения, условном пищевом шоке, выученной
беспомощности у животных в гиппокампе регистрировали снижение
уровня
мРНК
BDNF
[22].
Down-регуляция
этого
нейротрофина
предотвращалась антидепрессантами. Содержание BDNF в плазме крови,
очевидно отражающее его содержание в мозге, снижено у пациентов с
депрессией. При этом лечение антидепрессантами восстанавливало
уровень BDNF до исходного. Факт down-регуляции BDNF в мозге при
депрессии и возможность восстановления с помощью антидепрессантов
позволяет предположить его участие в патогенезе депрессии. Однако пока
не удалось выявить прямую связи между снижением активности
сигнального пути BDNF и развитием депрессии [23]. Данные о
взаимосвязи уровня BDNF в плазме крови и клиническими проявлениями
6
шизофрении
неоднородны,
что
не
позволяет
оценить
значение
нейротрофина при этой патологии.
Инсульт головного мозга. Инсульт является одной из главных причин
развития нетрудоспособности, что придает этому заболеванию выраженный
социально-экономический
аспект.
Несмотря
на
желание
получить
максимальное восстановление после инсульта, ответ на проводимую
терапию крайне вариабелен. Анализ показывает, что причиной этого
разброса результатов лечения являются не столько различия в лечении,
сколько индивидуальные механизмы молекулярного и генетического
восстановления
поврежденных
областей
мозга.
Полиморфизм
гена,
кодирующего BDNF Val66Met, является одним из наиболее тщательно
изученных генетических полиморфизмов, связанных с восстановлением
после инсульта. Указанный выше полиморфизм объясняет снижение
секреции BDNF и уменьшение нейрональной пластичности, что приводит к
истощению функционального резерва восстановления при инсульте [24].
Клинические наблюдения показывают, что у пациентов с данным
полиморфизмом восстановление после инсульта протекает медленнее и в
меньшем объеме. Актуальность этой проблемы велика, так как 30–50% всего
населения имеют, по крайней мере, один Met аллель в гене BDNF [24,25].
BDNF и ГЭБ. Очевидно, что BDNF играет важную роль в физиологии и
патологии ЦНС. Естественно, это приводит к мысли о создании на основе
этого нейротрофина инновационного препарата для лечения заболеваний
головного мозга. Однако надежды на быстрое появление лекарственных
препаратов нового поколения, в том числе и геномных, пока не
оправдываются. Более того, скорость появления новых препаратов после
2000
года
снижается.
Время,
необходимое
для
создания
нового
нейротропного препарата, составляет 12–16 лет, а стоимость 0,8–1,7
миллиарда долларов. Кроме обычных требований к новому лекарственному
препарату – оптимальной активности, избирательности, биодоступности,
препарат, действующий на ЦНС, должен проникать через гемато7
энцефалический барьер [26]. Наличие гемато-энцефалического барьера
впервые было продемонстрировано Паулем Эрлихом в 1885 г. (Paul Ehrlich,
1854–1915). В экспериментах на животных он показал, что краситель
трипановый синий после введения в кровь выходил из карилляров и
прокрашивал периферические ткани, но не мозг. П. Эрлих предположил, что
мозг имеет низкое сродство к красителю. В 1913 г. ученик П. Эрилиха Эдвин
Голдманн (Edwin Goldmann, 1862–1913) показал, что при введении красителя
не в вену, а в ликвор, мозг окрашивается, но остальные ткани – нет.
Э. Голдманном был сделан вывод о существовании барьера между ликвором
и кровью [27].
ГЭБ
капилляры
формируется
спинного
периваскулярными
эндотелиальными
и
головного
клетками
–
клетками,
мозга,
а
образующими
также
гладкомышечными,
различными
перицитами,
микроглиальными и астроцитами [28]. Важной особенностью эндотелия
сосудов головного мозга является асимметричное распределение связанных с
мембраной транспортных систем, что указывает на функциональные
различия апикальной и базолатеральной мембран эндотелиальных клеток.
Наличие ГЭБ характерно для всех животных с развитой нервной системой, и
в процессе эволюции основные барьерные функции перешли от глиальных к
эндотелиальным клеткам [29].
Основным
фактором,
определяющим
развитие
ГЭБ,
явилась
необходимость защиты нейронов усложняющейся структуры головного и
спинного мозга и их предохранение от возникающих в плазме флуктуаций
содержания
ее
компонентов,
вызванных
изменением
двигательной
активности, частотой дыхания, приемом пищи и т.д.
Функциональные
особенности
эндотелиальных
клеток
сосудов
головного мозга определяются морфологическим строением, выделяющим
их из общего ряда этого типа клеток. К числу наиболее важных особенностей
следует отнести отсутствие фенестрации цитоплазмы, характерной для
периферических эндотелиальных клеток, меньшее количество пиноцитозных
8
пузырьков, значительное количество митохондрий, что предполагает
большую метаболическую активность и, наконец, формирование «плотных
контактов» (ПК) между мембранами соседних клеток. ПК состоят из
трансмембранных белков, направленных в парацеллюлярное пространство и
фактически заполняющих это пространство, предотвращая, таким образом,
парацеллюлярный транспорт. ПК являются серьезным препятствием для
макромолекул и полярных гидрофильных соединений [30]. Условно
парацеллюлярную область можно разделить на 2 зоны: собственно плотные
контакты (tight junction) и слипчивые контакты (adherence junction). Комплекс
плотных контактов представлен, в основном, окклудином, клаудином 3 и 5.
Эти белки блокируют парацеллюлярный транспорт и обеспечивают как
барьерную функцию, так и высокое электрическое сопротивление мембраны.
Указанные белки экспрессированы только на поверхностях эндотелиальных
клеток, обращенных в межклеточное пространство. При этом основная роль
в формировании барьерной функции принадлежит, по-видимому, клаудину,
так как у нокаутных по окклудину мышей барьерная функция сохраняется, в
то время как мыши, нокаутные по клаудину, не жизнеспособны. Клаудины
образуют петли, направленные в просвет межклеточного пространства и эти
петли, связываясь, прочно перекрывают межклеточное пространство (рис. 2).
Количество экспрессированных молекул клаудина определяет надежность
плотного соединения [30].
Как повысить содержание BDNF в головном мозге
Низкая
проницаемость
через
ГЭБ
является
не
единственным
препятствием при создании нейротропных препаратов на основе белковых
субстанций. Дополнительными факторами являются низкая биодоступность
и Т1/2 за счет протеолиза или гидролиза. В этой связи попытки повышения
содержания
BDNF
за
счет
стимуляции
синтеза
являются
вполне
рациональными. Так, в опытах in vitro Meng C. и соавт. (2013) анализировали
влияние лазерного излучения на нейроны гиппокампа, полученные из мозга
трансгенных мышей APP/PS1 (используемых в качестве модели БА).
9
Нейроны этих мышей активно синтезируют бета-амилоид, и у животных
нарушения памяти и обучения наблюдаются раньше, чем у особей дикого
типа. Было установлено, что облученные лазером клетки имели большую
выживаемость,
сохраняя
при
этом
дендриты
интактными.
Иммунохимический анализ позволил сделать вывод, что лазерное облучение
клеток вызывает увеличение содержания мРНК BDNF и как следствие
повышение концентрации нейротрофина. Аналогичные результаты были
получены с нейронами дикого типа при добавлении в среду бета-амилоида
[31]. Электроакупунктура также способна увеличить содержание BDNF в
головном мозге. В опытах на мышах с фокальной ишемией головного мозга
было
показано,
что
электрическая
стимуляция
зон,
аналогичных
акупунктурным точкам Dazhui и Baihui, вызывала ускорение восстановления
моторных
функций
показали
активацию
Иммунохимический
этих
животных.
репаративных
анализ
и
Морфологические
процессов
вестерн-блот
в
исследования
головном
выявили
мозге.
увеличение
концентрации BDNF и сосудистого эндотелиального фактора в головном
мозге мышей [32].
Перспективы создания препаратов передовой терапии. Для успешной
таргетной доставки пептидных и белковых препаратов необходимы
транспортные
элиминации
системы,
из
которые
кровообращения,
позволяют
избежать
обусловленной
быстрой
ферментативной
деградацией и захватом ретикуло-эндотелиальной системой. Опыт
подкожного введения BDNF пациентам с боковым амиотрофичесим
склерозом показал неэффективность этого пути введения. Применение
рекомбинантного нейротрофина в течение 9 месяцев в дозе 25мкг/кг не
выявило терапевтического действия по сравнению с плацебо. При
увеличении дозы нейротрофина до 100 мкг/кг авторы отметили
тенденцию к развитию положительного эффекта [33,34],что подтверждает
постулат о необходимости системы направленной доставки BDNF в мозг.
Опыт введения родственного BDNF протеина рекомбинантного GDNF в
10
желудочки мозга пациентам с паркинсонизмом также не выявил
впечатляющего эффекта. Исследователи не отметили клинического
улучшения или тенденции к репарации нейронов. Этот способ введения
был небезопасен для больных и вызывал побочные эффекты: парестезии,
галлюцинации, появление антител к GDNF [35,36]. Возможно, что
введение GDNF в желудочки мозга не обеспечивает его проникновения
вглубь тканей мозга. Однако в эксперименте при аналогичном пути
введения
крысам
BDNF
с
помощью
помпы
было
отмечено
нейропротективное действие, уменьшение зоны некроза и значительное
снижение количества нейронов с апоптозом [34]. С целью повышения
биодоступности в пределах ЦНС рекомбинантный BDNF связывали с
полиэтиленгликолем (ПЭГилировали). При этом отмечено драматическое
увеличение проникновения препарат в ткани мозга [37].
Стимуляция синтеза BDNF с помощью генной и клеточной терапии.
Способность
аденовируса
доставлять
ДНК,
кодирующую
BDNF,
в
изолированные ганглионарные клетки послужила основой для создания
эндогенной системы синтеза BDNF. В экспериментах in vitro инфицирование
клеток таким аденовирусом приводило к стимуляции синтеза нейротрофина,
а при введении этой системы в мозг в эксперименте in vivo наблюдалось
нейропротективное действие, ускорение репарации при травме спинного
мозга и при БХ [32,38]. Вирусные системы доставки при системном введении
быстро захватываются клетками РЭС и способны вызвать иммунные
реакции. Альтернативой вирусной доставке является трансплантация в мозг
клеток, синтезирующих нейротрофины. Стволовые клетки костного мозга
при трансплантации в головной мозг способны синтезировать одновременно
фактор
роста
нервов,
BDNF
поврежденных
аксонов
[39,40].
и
нейротрофин-3,
Таким
образом,
стимулируя
рост
трансфицирование
аденовирусом с ДНК BDNF и трансплантация стволовых клеток способны
обеспечит синтез BDNF в головном мозге в количествах, достаточных для
11
развития эффекта. Однако при сопоставлении этих систем эффективность
аденовирусной доставки оказалась выше [41].
Коллоидные
наноразмерные
полимерные
системы
доставки.
Необходимость введения аденовирусных структур и стволовых клеток в
головной или спинной мозг являются, безусловно, ограничением для их
использования. Попыткой преодолеть этот недостаток явилось создание
наночастиц и липосом для направленного транспорта BDNF в мозг. Для того
чтобы «скрыть» наноразмерные носители от РЭС используется так
называемая «stealth» технология, заключающаяся в покрытии наночастиц
сурфактантом.
купферовскими
Такие
наночастицы
клетками
печени.
и
Из
липосомы
плазмы
не
захватываются
крови
наночастицы,
естественно, не могут проникнуть через ГЭБ напрямую, поэтому с целью
преодоления этого препятствия используется технология «троянского коня»
[42].
Для
этого
аполипопротеинов
на
поверхность
или
наночастиц
трансферрина,
которые
помещают
молекулы
взаимодействуют
с
соответствующими рецепторами эндотелиальных клеток капилляров мозга.
При этом клетка, по ошибке принимая наночастицу соответственно за
липопротеин низкой плотности или трансферрин, используя механизм
рецептор-опосредованного
эндоцитоза
пропускает
наночастицу
с
лекарственным веществом в мозг [43,44]. Таким образом, обеспечивается
доставка в мозг пептидных и белковых препаратов, включая фактор роста
нервов (рис. 3). Наноразмерные носители способны обеспечить транспорт
фактора роста нервов в мозг в дозе, достаточной для проявления
нейропротективного действия. Эффективность этого вида направленного
транспорта была показана в экспериментах, моделирующих БА, БП и
инсульт. Анализ концентрации нейротрофина в мозге с помощью ELISA
показал значительное увеличение его содержания при внутривенном
введении в составе наночастиц [45].
Таким образом, BDNF оказывает уникальное действие на ЦНС,
стимулируя в нейронах репаративные процессы, повышая синаптическую
12
пластичность, устойчивость клеток ЦНС к повреждающим факторам.
Решение проблемы направленной доставки этого нейротрофина в мозг
позволит создать перспективное лекарственное средство для лечения целого
ряда заболеваний ЦНС.
Литература:
1. Autry AE, Monteggia, LM. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric
disorders. Pharmacol. Rev. 2012; 64: 238–58.
2. Bekinschtein P, Cammarota M, Katche C., Slipczuk L, Rossato JI, Goldin A. et al. BDNF
is essential to promote persistence of long-term memory storage. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. 2008; 105: 2711–16
3. Wisse BE, Schwarz V.W. The skinny on neurotrophins. Nat Neurosci. 2003; 6: 655-8
4. Tyler WJ , Alonso M, Bramham M., Pozzo-Miller L. From acquisition to consolidation:
on the role of Brain-Derived Neurotrophic Factor signaling in hippocampal-dependent
learning. Learn Mem. 2002; 9: 224-8
5. Chaldakov GN , Tonchev AB., Manni L., Hristova MG, Nikolova V, Fiore M, et al.
Comment on. Diabetologia. 2007;50:1781-82
6. Henderson CE, Camu W., Mettling C., Gouin A, Poulsen K, Karihaloo M, et al.
Neurotrphins promote motor neuron survival and are present in embryonic limb fuid.
Nature. 1993; 363: 266-269
7. Robinson RC, Radziejewski C, Spraggon, G. Greenwald J, Kostura MR, Burtnick LD et
al. The structures of the neurotrophin-4 homodimer and thebrain-derived neurotrophic
factor/neurotrophin-4 heterodimer reveal a common Trk-binding site. Protein Sci. 1999;
8: 2589–2597.
8. Pattarawarapan M, Burgess K. Molecular basis of neurotrophin-receptor interactions. J.
Med. Chem. 2003;46:5277–91.
9. Nagahara AH, Tuszynski, MH. Potential therapeutic uses of BDNF in neurological and
psychiatric disorders. Nat. Rev. Drug Discov. 2011;10:209–19.
10. Géral С, Angelova А, Lesieur S. From molecular to nanotechnology strategies for
delivery of neurotrophins: emphasis on Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF).
Pharmaceutics. 2013;5:127-67
11. Baker SJ, Reddy EP. Transducers of life and death: TNF receptor superfamily and
associated proteins. Oncogene. 1996;12: 1–9.
12. Kalb R. The protean actions of neurotrophins and their receptors on the life and death of
neurons. Trends Neurosci. 2005;28: 5–11.
13. Hu Y, Russek S. BDNF and the diseased nervous system: a delicate balance between
adaptive and pathological processes of gene regulation. J. Neurochem. 2008;105: 1-17
14. Phillips HS, Hains JM, Armanini M, Laramee GR, Johnson SA, Winslow JW. BDNF
mRNA is decreased in the hippocampus of individuals with Alzheimer’s disease.
Neuron. 1991; 7: 695-702.
15. Siegel GJ, Chauhan NB. Neurotrophic factors in Alzheimer’s and Parkinson’s disease
brain. Brain. Res. Brain. Res. Rev. 2000; 33:199-227
16. Salani F, Bizzoni F, Orfei MD, Langella R, Angelucci F, Spalletta G, et al.The
stimulation of dendritic cells by amyloid beta 1–42 reduces BDNF production in
Alzheimer’s disease patients. Brain, Behavior, and Immunity. 2013;32: 29–32
13
17. Robyn K, Honea RA, Cruchaga C. et al. Characterizing the role of Brain Derived
Neurotrophic Factor genetic variation in Alzheimer’s Disease. Neurodegeneration. PLOS
ONE, 2013, 8, e76001
18. Fahnestock M, Garzon D, Holsinger R. M, Michalski B. Neurotrophic factors and
Alzheimer’s disease: are we focusing on the wrong molecule? J. Neural. Transm. Suppl.
2002;62: 241–52.
19. Ferrer I, Marin C, Rey M J et al.. BDNF and full-length and truncated TrkB expression in
Alzheimer disease. Implications in therapeutic strategies. J. Neuropathol. Exp. Neurol.
1999;58:729–39.
20. Howells D W, Porritt M J, Wong J Y, Batchelor PE, Kalnins R, Hughes AJ, Donnan GA.
Reduced BDNF mRNA expression in the Parkinson’s disease substantia nigra. Exp.
Neurol.2000; 166: 127–35.
21. Ciammola A, Sassone J, Cannella M., Calza S, Poletti B, Frati L et al. Low brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) levels in serum of Huntington’s disease patients. Am. J.
Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2007;144: 574–7
22. Tsankova NM, Berton O, Renthal W., Kumar A, Neve RL, Nestler EJ. Sustained
hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant
action. Nat.Neurosci. 2006;9: 519–25.
23. Karege F, Vaudan G, Schwald M. Perroud N, La Harpe R. Neurotrophin levels in
postmortem brains of suicide victims and the effects of antemortem diagnosis and
psychotropic drugs. Brain Res. Mol. Brain Res. 2005; 136: 29–37.
24. Egan MF, Kojima M, Callicott JH, Goldberg TE, Kolachana BS, Bertolino A. et al. The
BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human
memory and hippocampal function. Cell. 2003;112:257-269.
25. Shimizu E, Hashimoto K, Iyo M. Ethnic difference of the BDNF 196G/A (val66met)
polymorphism frequencies: the possibility to explain ethnic mental traits. Am. J. Med.
Genet. B Neuropsychiat.r Genet. 2004;126B:122-123.
26. Trahan MA, Kahng S, Fisher AB, Hausman NL. Behavior-analytic research on dementia
in older adults. J. Appl .Behav. Anal. 2011; 44: 687-91.
27. Alyautdin R, Khalin I, Nafeeza M. et al. Nanoscale Drug Delivery Systems and the
Blood_Brain Barrier. Int. J. Nanomed. 2014; 9: 795–811
28. Begley DJ. Delivery of therapeutic agents to the central nervous system: the problems
and the possibilities. Pharmacol. Ther. 2004;104: 29–45.
29. Abbott N J. Comparative physiology of the blood–brain barrier. In: Bradbury, M. W. B.
(ed.), Physiology and Pharmacology of the Blood–Brain Barrier, Heidelberg: SpringerVerlag; 1992
30. Correale J., Villa A. Cellular Elements of the Blood-Brain Barrier. Neurochem Res. 2009;34.
:2067-77 .
31. Meng C, He Z, Xing D. Low-level laser therapy rescues dendrite atrophy via
upregulating BDNF expression: implications for Alzheimer’s disease. J. of Neurosci.
2013;14, P:13505–17
32. Knüsel B, Beck KD, Winslow JW, Rosenthal A, Burton LE, Widmer HR et al.. Brainderived neurotrophic factor administration protects basal forebrain cholinergic but not
nigral dopaminergic neurons from degenerative changes after axotomy in the adult rat
brain. J. Neurosci. 1992;19:245-7
14
33. Kim Y, Kim H, Ahn S, Choi YH, Shin HK, Choi BT. Electroacupuncture promotes poststroke functional recovery via enhancing endogenous neurogenesis in mouse focal
cerebral ischemia. Plos one. 2014. V. 9, e90000
34. Takeshim, Y, Nakamura M, Miyake H. Neuroprotection with intraventricular brainderived neurotrophic factor in rat venous occlusion model./ Neurosurgery. 2011;68:
1334–41.
35. Kordower JH, Palfi S, Chen M.. Clinico-pathological findings following intraventricular
GDNF treatment in patient with Parkinson’s disease. Ann. Neurol. 1999;46: 419–24.
36. Nutt JG. Burchiel KJ, Comella, CL., Jankovic J, Lang AE, Laws ER et al. Randomized,
double-blind trial of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in PD. Neurology
2003;60: 69–73.
37. Ankeni DP, McTique DM, Guan Z, Yan Q. Pegilated brain-derived nerve grouth factor
shows improved distribution into spinal cord. Exp. Neurol. 2001;170:75-100
38. Ramaswamy S, Kordower JH. Gene therapy for Huntington’s disease. Neurobiol. Dis.
2012;48:243–54
39. Kojima H, Inuzuka S, Furukawa S, Construction and characterization of adenoviral
vector expressing active BDNF.Bioch.Biophys. Res.Com. 1995;212: 712-17
40. Lu P, Jones LL, Tuszynski MH. BDNF-expressing marrow stromal cells support
extensive axonal growth at sites of spinal cord injury./Exp. Neurol. 2005;191:344-7
41. Jeong CH, Kim SM, Lim K, Ryu CH. Mesenchymal stem cells expressing BrainDerived Neurotrophic Factor enhance endogenous neurogenesis in an ischemic stroke
model. BioMed Res. Int. 2014. Article ID 129145
42. Boado RJ, Pardridge WM. The Trojan horse liposome technology for nonviral gene
transfer across the blood-brain barrier. J. Drug Deliv. 2011;296:1-12
43. Аляутдин РН, Кройтер Й, Харкевич ДА. Доставка лекарственных препаратов в
мозг с помощью наночастиц. Экспериментальная и клиническая фармакология.
2003; 66: 65-8.
44. Петров ВЕ, Иванов АА, Кройтер Й, Аляутдин РН, Харкевич ДА. Транспорт
гексапептида даларгина через гемато-энцефалический барьер с помощью
полимерных наночастиц. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1996;
59: 57-61
45. Kurakhmaeva К, Voronina ТА, Kapica I, Kreuter J, Nerobkova LN, Seredenin SB et al.
Antiparkinsonian effect of nerve growth factor adsorbed on polybutylcyanoacrylate
nanoparticles coated with polysorbate-80. Bul. of Exp. Biol. Med. 2009;145 (2):259-62
References
1. Autry AE, Monteggia, LM. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric
disorders. Pharmacol. Rev. 2012; 64: 238–58.
2. Bekinschtein P, Cammarota M, Katche C., Slipczuk L, Rossato JI, Goldin A. et al. BDNF
is essential to promote persistence of long-term memory storage. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. 2008; 105: 2711–16
3. Wisse BE, Schwarz V.W. The skinny on neurotrophins. Nat Neurosci. 2003; 6: 655-8
4. Tyler WJ , Alonso M, Bramham M., Pozzo-Miller L. From acquisition to consolidation:
on the role of Brain-Derived Neurotrophic Factor signaling in hippocampal-dependent
learning. Learn Mem. 2002; 9: 224-8
15
5. Chaldakov GN , Tonchev AB., Manni L., Hristova MG, Nikolova V, Fiore M, et al.
Comment on. Diabetologia. 2007;50:1781-82
6. Henderson CE, Camu W., Mettling C., Gouin A, Poulsen K, Karihaloo M, et al.
Neurotrphins promote motor neuron survival and are present in embryonic limb fuid.
Nature. 1993; 363: 266-269
7. Robinson RC, Radziejewski C, Spraggon, G. Greenwald J, Kostura MR, Burtnick LD et
al. The structures of the neurotrophin-4 homodimer and thebrain-derived neurotrophic
factor/neurotrophin-4 heterodimer reveal a common Trk-binding site. Protein Sci. 1999;
8: 2589–2597.
8. Pattarawarapan M, Burgess K. Molecular basis of neurotrophin-receptor interactions. J.
Med. Chem. 2003;46:5277–91.
9. Nagahara AH, Tuszynski, MH. Potential therapeutic uses of BDNF in neurological and
psychiatric disorders. Nat. Rev. Drug Discov. 2011;10:209–19.
10. Géral С, Angelova А, Lesieur S. From molecular to nanotechnology strategies for
delivery of neurotrophins: emphasis on Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF).
Pharmaceutics. 2013;5:127-67
11. Baker SJ, Reddy EP. Transducers of life and death: TNF receptor superfamily and
associated proteins. Oncogene. 1996;12: 1–9.
12. Kalb R. The protean actions of neurotrophins and their receptors on the life and death of
neurons. Trends Neurosci. 2005;28: 5–11.
13. Hu Y, Russek S. BDNF and the diseased nervous system: a delicate balance between
adaptive and pathological processes of gene regulation. J. Neurochem. 2008;105: 1-17
14. Phillips HS, Hains JM, Armanini M, Laramee GR, Johnson SA, Winslow JW. BDNF
mRNA is decreased in the hippocampus of individuals with Alzheimer’s disease.
Neuron. 1991; 7: 695-702.
15. Siegel GJ, Chauhan NB. Neurotrophic factors in Alzheimer’s and Parkinson’s disease
brain. Brain. Res. Brain. Res. Rev. 2000; 33:199-227
16. Salani F, Bizzoni F, Orfei MD, Langella R, Angelucci F, Spalletta G, et al.The
stimulation of dendritic cells by amyloid beta 1–42 reduces BDNF production in
Alzheimer’s disease patients. Brain, Behavior, and Immunity. 2013;32: 29–32
17. Robyn K, Honea RA, Cruchaga C. et al. Characterizing the role of Brain Derived
Neurotrophic Factor genetic variation in Alzheimer’s Disease. Neurodegeneration. PLOS
ONE, 2013, 8, e76001
18. Fahnestock M, Garzon D, Holsinger R. M, Michalski B. Neurotrophic factors and
Alzheimer’s disease: are we focusing on the wrong molecule? J. Neural. Transm. Suppl.
2002;62: 241–52.
19. Ferrer I, Marin C, Rey M J et al.. BDNF and full-length and truncated TrkB expression in
Alzheimer disease. Implications in therapeutic strategies. J. Neuropathol. Exp. Neurol.
1999;58:729–39.
20. Howells D W, Porritt M J, Wong J Y, Batchelor PE, Kalnins R, Hughes AJ, Donnan GA.
Reduced BDNF mRNA expression in the Parkinson’s disease substantia nigra. Exp.
Neurol.2000; 166: 127–35.
21. Ciammola A, Sassone J, Cannella M., Calza S, Poletti B, Frati L et al. Low brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) levels in serum of Huntington’s disease patients. Am. J.
Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2007;144: 574–7
16
22. Tsankova NM, Berton O, Renthal W., Kumar A, Neve RL, Nestler EJ. Sustained
hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant
action. Nat.Neurosci. 2006;9: 519–25.
23. Karege F, Vaudan G, Schwald M. Perroud N, La Harpe R. Neurotrophin levels in
postmortem brains of suicide victims and the effects of antemortem diagnosis and
psychotropic drugs. Brain Res. Mol. Brain Res. 2005; 136: 29–37.
24. Egan MF, Kojima M, Callicott JH, Goldberg TE, Kolachana BS, Bertolino A. et al. The
BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human
memory and hippocampal function. Cell. 2003;112:257-269.
25. Shimizu E, Hashimoto K, Iyo M. Ethnic difference of the BDNF 196G/A (val66met)
polymorphism frequencies: the possibility to explain ethnic mental traits. Am. J. Med.
Genet. B Neuropsychiat.r Genet. 2004;126B:122-123.
26. Trahan MA, Kahng S, Fisher AB, Hausman NL. Behavior-analytic research on dementia
in older adults. J. Appl .Behav. Anal. 2011; 44: 687-91.
27. Alyautdin R, Khalin I, Nafeeza M. et al. Nanoscale Drug Delivery Systems and the
Blood_Brain Barrier. Int. J. Nanomed. 2014; 9: 795–811
28. Begley DJ. Delivery of therapeutic agents to the central nervous system: the problems
and the possibilities. Pharmacol. Ther. 2004;104: 29–45.
29. Abbott N J. Comparative physiology of the blood–brain barrier. In: Bradbury, M. W. B.
(ed.), Physiology and Pharmacology of the Blood–Brain Barrier, Heidelberg: SpringerVerlag; 1992
30. Correale J., Villa A. Cellular Elements of the Blood-Brain Barrier. Neurochem Res. 2009;34.
:2067-77 .
31. Meng C, He Z, Xing D. Low-level laser therapy rescues dendrite atrophy via
upregulating BDNF expression: implications for Alzheimer’s disease. J. of Neurosci.
2013;14, P:13505–17
32. Knüsel B, Beck KD, Winslow JW, Rosenthal A, Burton LE, Widmer HR et al.. Brainderived neurotrophic factor administration protects basal forebrain cholinergic but not
nigral dopaminergic neurons from degenerative changes after axotomy in the adult rat
brain. J. Neurosci. 1992;19:245-7
33. Kim Y, Kim H, Ahn S, Choi YH, Shin HK, Choi BT. Electroacupuncture promotes poststroke functional recovery via enhancing endogenous neurogenesis in mouse focal
cerebral ischemia. Plos one. 2014. V. 9, e90000
34. Takeshim, Y, Nakamura M, Miyake H. Neuroprotection with intraventricular brainderived neurotrophic factor in rat venous occlusion model./ Neurosurgery. 2011;68:
1334–41.
35. Kordower JH, Palfi S, Chen M.. Clinico-pathological findings following intraventricular
GDNF treatment in patient with Parkinson’s disease. Ann. Neurol. 1999;46: 419–24.
36. Nutt JG. Burchiel KJ, Comella, CL., Jankovic J, Lang AE, Laws ER et al. Randomized,
double-blind trial of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in PD. Neurology
2003;60: 69–73.
37. Ankeni DP, McTique DM, Guan Z, Yan Q. Pegilated brain-derived nerve grouth factor
shows improved distribution into spinal cord. Exp. Neurol. 2001;170:75-100
38. Ramaswamy S, Kordower JH. Gene therapy for Huntington’s disease. Neurobiol. Dis.
2012;48:243–54
39. Kojima H, Inuzuka S, Furukawa S, Construction and characterization of adenoviral
vector expressing active BDNF.Bioch.Biophys. Res.Com. 1995;212: 712-17
17
40. Lu P, Jones LL, Tuszynski MH. BDNF-expressing marrow stromal cells support
extensive axonal growth at sites of spinal cord injury./Exp. Neurol. 2005;191:344-7
41. Jeong CH, Kim SM, Lim K, Ryu CH. Mesenchymal stem cells expressing BrainDerived Neurotrophic Factor enhance endogenous neurogenesis in an ischemic stroke
model. BioMed Res. Int. 2014. Article ID 129145
42. Boado RJ, Pardridge WM. The Trojan horse liposome technology for nonviral gene
transfer across the blood-brain barrier. J. Drug Deliv. 2011;296:1-12
43. Alyautdin RN, Kroyter I, Harkevich DA. Delivery of drugs to the brain using
nanoparticles. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya 2003; 66: 65–68 (in
Russian).
44. Petrov VE, Ivanov AA, Kroyter I, Alyautdin RN, Harkevich DA. Transport of
hexapeptide dalargin across the blood brain barrier by using polymeric nanoparticles.
Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya 1996; 59: 57–60 (in Russian).
45. Kurakhmaeva К, Voronina ТА, Kapica I, Kreuter J, Nerobkova LN, Seredenin SB et al.
Antiparkinsonian effect of nerve growth factor adsorbed on polybutylcyanoacrylate
nanoparticles coated with polysorbate-80. Bul. of Exp. Biol. Med. 2009;145 (2):259-62
Authors:
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal
Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 8 Petrovsky Boulevard, Moscow,
127051, Russian Federation.
Alyautdin RN. Deputy director of Center of Expertise of Drug Safety. Doctor of Medical
Sciences.
Romanov BK. Director of Center of Expertise of Drug Safety. Doctor of Medical
Sciences.
Lepakhin VK. Principal researcher of Center of Expertise of Drug Safety. Doctor of
Medical Sciences.
Bunyatyan ND. Deputy Director General for the scientific work. Doctor of
Pharmaceutical Sciences.
Merkulov VA. First Deputy Director General. Doctor of Medical Sciences.
Mironov AN. Director General. Doctor of Medical Sciences.
Medical Faculty of the UPNM University, Kem Sungai Besi, Kuala Lumpur, 57000,
Malaysia.
Halin IG. Senior lecturer. Candidate of Medical Sciences.
Об авторах
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы
средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской
Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, 8.
Аляутдин Ренад Николаевич. Заместитель директора Центра экспертизы
безопасности лекарственных средств, д-р мед. наук.
Романов Борис Константинович. Директор Центра экспертизы безопасности
лекарственных средств, д-р мед. наук.
Лепахин Владимир Константинович. Главный научный сотрудник Центра
экспертизы безопасности лекарственных средств, д-р мед. наук.
Бунятян Наталья Дмитриевна. Заместитель генерального директора по научной
работе, д-р фарм. наук.
18
Меркулов Вадим Анатольевич. Первый заместитель генерального директора, д-р
мед. наук.
Миронов Александр Николаевич. Генеральный директор, д-р мед. наук.
Медицинский факультет Национального Университета UPNM. Малайзия, 57000,
Куала Лумпур, Kem Sungai Besi.
Халин Игорь Владимирович. Старший преподаватель, канд. мед. наук.
Адрес для переписки: Аляутдин Ренад Николаевич; Alyautdin@expmed.ru
Поступила --.04.2014 г.
Принята 30.05.2014 г.
19
Рис. 1. Опосредуемое через TrkB рецептор влияние BDNF на метаболизм клетки.
Основные клеточные эффекты BDNF опосредуются через систему фосфолипазы Сɣ,
митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК) и фосфоинозитол-3-киназы (PI-3K).
DAG – диацилглицерол, IP3 – инозитол-3-фосфат, CREB – транскрипционный фактор.
20
СХЕМАТИЧНОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ
ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА
просвет сосуда
«ПЛОТНЫЕ КОНТАКТЫ»
КАПИЛЛЯРОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА
1
актин
3
2
эндотелиальная
клетка
4
астроцит
микроглия
мозг
Рис.2. Строение «плотных контактов» гемато-энцефалического барьера: 1 – окклудин, 2 –
клаудин, 3 – JAM (junctional adhesion molecule), 4 – «слипчивые» контакты.
21
Просвет сосуда
Эндотелиальная клетка
капилляра мозга
Мозг
АпоЕ
фагосома
2
2
3
1
1
Лекарственное
вещество
ЛПНП
рецептор
ядо
Б
А
АпоЕ
ЛПНП
ядро
Рис. 3. Направленный транспорт лекарственных веществ с помощью полимерных
наночастиц, принцип «троянского» коня: 1 – полимерная наночастица, 2 –
транспортируемое лекарственное вещество, 3 – сурфактант, препятствующий захвату
наночастиц клетками РЭС и сорбирующий апоЕ. А и Б соответственно наночастицы с
апоЕ, сорбированным на поверхности или «пришитым» к поверхности наночастицы.
Мехнизм проникновения наночастиц через ГЭБ см. в тексте.
22
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа