close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

"Автореферат диссертации" в формате .PDF

код для вставкиСкачать
1
На правах рукописи
БЕЛЯЕВА
Надежда Анатольевна
РЕАЛИЗАЦИЯ ПРОГРАММЫ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ
РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У ПАЦИЕНТОВ С
МИКРОДЕЛЕЦИЕЙ AZF ЛОКУСА ХРОМОСОМЫ Y
14.01.01 – акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2014
2
Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении
«Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика
В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Научные руководители:
доктор медицинских наук
Калинина Елена Анатольевна
доктор биологических наук
Глинкина Жанна Ивановна
Официальные оппоненты:
Серебренникова Клара Георгиевна – доктор медицинских наук, профессор,
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет
имени И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра семейной медицины с
курсом экстрагенитальной патологии в акушерстве и гинекологии, профессор
Краснопольская Ксения Владиславовна – доктор медицинских наук, профессор,
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт
акушерства и гинекологии», отделение репродуктологии, руководитель
Ведущая
организация:
ГБОУ
ВПО
«Российский
национальный
исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»
Минздрава России
Защита состоится «17» июня 2014 года в 13:00 часов на заседании
диссертационного совета Д. 208.125.01 на базе ФГБУ «Научный центр
акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» по
адресу 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д.4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте федерального
государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства,
гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства
здравоохранения
Российской
Федерации
http://sciense.ncagp.ru/upfiles/pdf/Diss_BelyaevaNA.pdf.
Автореферат разослан «___»_____________2014 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук
Калинина Елена Анатольевна
3
ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Проблема бесплодного брака была и остается приоритетной в наше время
(Серебренникова К.Г., 2010; Калинина Е.А., 2012). По данным статистики примерно 15%
супружеских пар в популяции бесплодны, при этом на долю мужского фактора приходится
около 50% случаев (Сухих Г.Т., Божедомов В.А., 2009; Вартанян Э.В., Петрин А.Н., 2010;
Poongothai J., 2009; McLachlan R.I., 2010).
Микроделеции AZF локуса хромосомы Y (del AZF) – одна из главных генетических
причин мужского бесплодия (Mafra F.A., 2011; Fu L., 2012; Li D., 2012; Totonchi M., 2012).
Распространенность данной мутации среди мужчин с выраженными отклонениями в
показателях спермограммы широко варьирует в различных популяциях (Вартанян Э.В.,
Петрин А.Н., 2010; Ferlin A., 2007; Fu L., 2012; Chellat D., 2013; Choi D.K., 2013,), в среднем
составляет 7,6% (Stouffs K., 2005).
По данным многочисленных исследований доказано, что делеции AZF локуса
хромосомы Y могут передаваться от отца сыну, что впоследствии может привести к
нарушению репродуктивной функции у потомства (Ferlin A., 2007; Gambera L., 2010; Dai R.L.,
2012). Ряд исследователей предполагают, что наличие микроделеции в AZF локусе
хромосомы Y приводит к общей нестабильности этой хромосомы и впоследствии может
явиться пусковым механизмом в возникновении анеуплоидии у эмбрионов таких пациентов
(интерхромосомный эффект). Результаты проведенных исследований указывают на то, что
пациенты с del AZF входят в группу риска по рождению ребенка с хромосомной патологией
вследствие наличия у них высокого уровня нуллисомии и дисомии гоносом в сперматозоидах
(Ceylan C., 2010; Patrat С., 2010; Li L., 2013).
Проведение преимплантационной генетической диагностики (ПГД) в рамках
программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с исследованием не только
комплекса половых хромосом, но и аутосом, с целью выбора для переноса в матку эмбрионов
женского пола без генетической патологии может способствовать повышению
эффективности программы ВРТ у таких пациентов.
4
В настоящее время литературные данные относительно исходов программ ВРТ у
супружеских пар с del AZF немногочисленны, представлены на малых выборках, освещены
недостаточно полно и противоречивы (Van Golde R.T.J., 2001; Gambera L., 2010; Patrat С., 2010;
Wu W., 2011; Kim M.J., 2012). Поэтому представляется актуальной комплексная оценка
исходов программ ЭКО/ИКСИ и определение целесообразности применения ПГД для
оптимизации программы ВРТ у данного контингента пациентов.
Цель исследования: оптимизация программы ЭКО/ИКСИ у супружеских пар с
микроделецией AZF локуса хромосомы Y.
Задачи исследования
1. Оценить распространенность и структуру микроделеций AZF локуса хромосомы Y
у пациентов с патозооспермией, планирующих проведение программы ЭКО/ИКСИ.
2. Провести сравнительную оценку параметров клинического и гормонального
статуса у супружеских пар с делецией в AZF локусе хромосомы Y и без нее.
3. Изучить особенности фолликуло-, оогенеза и раннего эмбриогенеза у супружеских
пар с микроделецией AZF локуса хромосомы Y и без нее.
4. Оценить хромосомный набор эмбрионов (частоту и структуру распространенных
анеуплоидий) у супружеских пар с микроделецией AZF локуса хромосомы Y и без нее и
выявить возможные корреляции с применяемыми протоколами стимуляции суперовуляции.
5. Провести сравнительную оценку результатов программ ЭКО/ИКСИ и исходов
беременностей у супружеских пар с мутацией в AZF локусе хромосомы Y при проведении
ПГД и без нее и определить роль ПГД в оптимизации исходов программы ВРТ у данной
категории пациентов.
6. Разработать практические рекомендации по реализации программы ВРТ у данного
контингента больных.
Научная новизна
По результатам проведенного исследования научно обоснована необходимость
персонифицированного подбора протоколов для стимуляции функции яичников у
супружеских пар с del AZF. Проведен анализ влияния протоколов стимуляции суперовуляции
на развитие анеуплоидии у эмбрионов таких больных.
5
Определена частота хромосомных нарушений и получены новые данные о структуре
анеуплоидии хромосом 13, 18, 21 и гоносом у эмбрионов супружеских пар с del AZF и без нее.
Методом бинарной логистической регрессии впервые установлены факторы, достоверно
влияющие на выживаемость эмбрионов у данной категории пациентов.
Проведена сравнительная оценка результативности программ ЭКО/ИКСИ и исходов
беременностей у супружеских пар с del AZF с проведением ПГД и без нее. Представлена и
научно обоснована целесообразность проведения ПГД в рамках программы ВРТ у данного
контингента больных.
Практическая значимость
На основании проведенного исследования определена необходимость проведения
медико-генетического консультирования с исследованием AZF локуса хромосомы Y на этапе
подготовки к программе ВРТ всем супружеским парам с бесплодием, обусловленным
мужским фактором.
В результате исследования выявлена высокая частота хромосомной патологии (как
половых хромосом, так и аутосом) у эмбрионов супружеских пар с del AZF, что определяет
целесообразность проведения ПГД в рамках программы ВРТ у данной категории пациентов.
Полученные данные по эффективности программ ЭКО/ИКСИ выявили высокий риск
самопроизвольного прерывания беременности у супружеских пар с del AZF. Анализ
результатов исследования показал, что применение ПГД в рамках программы ЭКО/ИКСИ у
данной категории пациентов позволяет достоверно снизить частоту репродуктивных потерь и
увеличить частоту родов.
Адекватное проведение стимуляции функции яичников с персонифицированным
подбором протоколов стимуляции и последующим проведением ПГД с переносом в матку
эмбрионов женского пола без распространенных анеуплоидий для оптимизации программы
ВРТ способствуют повышению результативности программы и увеличивают вероятность
рождения здорового ребенка у супружеских пар с del AZF. Разработаны практические
рекомендации по реализации программы ВРТ у таких пациентов.
6
Положения, выносимые на защиту
1. Наличие микроделеции в AZF локусе хромосомы Y у мужчин супружеских пар с
бесплодием оказывает влияние на развитие эмбрионов уже в период первых трех суток
после ИКСИ, вследствие чего 31,5% эмбрионов, потенциально пригодных для переноса в
матку или для проведения генетической диагностики, останавливаются в своем развитии,
что влияет на эффективность программы ЭКО/ИКСИ.
2. Пациенткам из супружеских пар с делециями в AZF локусе хромосомы Y следует
персонифицировано подбирать протоколы стимуляции в рамках программы ЭКО/ИКСИ.
Основной принцип выбора протокола заключается в получении большего количества
фолликулов и ооцитов «хорошего» качества с целью увеличения количества эмбрионов для
диагностики и переноса в матку при минимизации побочных эффектов и циклов с отменой
переноса эмбрионов.
3. Выявленный у эмбрионов супружеских пар с мутацией AZF локуса хромосомы Y высокий
уровень анеуплоидии (59,7%) с преобладанием в структуре патологии мутаций, при
которых эмбрионы имеют высокий потенциал к имплантации и дальнейшему развитию, а
также отсутствие взаимосвязи между морфологическими характеристиками эмбриона и
наличием у него хромосомной патологии, свидетельствуют о необходимости проведения
ПГД в рамках программы ВРТ для исключения переноса в матку эмбрионов с
анеуплоидией по исследованным хромосомам и минимизации риска рождения больного
ребенка.
4. Перенос эмбрионов женского пола без распространенных анеуплоидий в рамках ПГД у
супружеских пар с мутацией в AZF локусе хромосомы Y способствует повышению
эффективности программы ВРТ и увеличению количества родов в 7 раз, что указывает на
целесообразность использования данной методики у таких пациентов.
Личный вклад автора
Автор непосредственно участвовал в выборе направления исследования, разработке
цели и задач исследования, обобщении, анализе, статистической обработке полученных
результатов. Автором лично произведено обследование супружеских пар и участие во всех
этапах лечения методом ЭКО, в анализе результатов генетической диагностики эмбрионов.
7
Соответствие диссертации паспорту полученной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 –
«акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области
исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.
Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертации и результаты работы представлены и доложены на
4th Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics Gynecology and Infertility (COGI): Building
Consensus in Gynecology, Infertility and Perinatology (BCGIP) (Bangkok, 2011); VI
Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2012 г.); XIII
Всероссийском научном Форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2012); научно-практической
конференции «Прошлое, настоящее и будущее ВРТ (памяти профессора Б.В. Леонова)»
(Москва, 2013). Работа обсуждена на межклинической конференции отделения
вспомогательных технологий в лечении бесплодия (22.11.2013) и заседании апробационной
комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (02.12.2013).
Внедрение результатов исследования в практику
Исследование AZF локуса хромосомы Y у супружеских пар с бесплодием,
обусловленным мужским фактором, и применение ПГД в рамках программы ВРТ у данного
контингента пациентов внедрены в практическую деятельность отделения вспомогательных
технологий в лечении бесплодия ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из которых 4 статьи в
рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 159 страницах компьютерного текста и состоит из введения,
четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа
иллюстрирована 27 таблицами и 49 рисунками. Список литературы включает 27 источников
на русском и 112 на иностранных языках.
8
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
В соответствии с целью исследования и поставленными для ее решения задачами в
рамках отделения
вспомогательных технологий в лечении бесплодия (руководитель
отделения – д.м.н. Калинина Е.А.) и лаборатории репродуктивной генетики (руководитель
отделения – д.б.н. Глинкина Ж.И.) ФГБУ «НЦАГи П им. В.И. Кулакова» Минздрава России
было обследовано 439 супружеских пар с бесплодием, обусловленным мужским или
сочетанным фактором, обратившихся для проведении программы ЭКО/ИКСИ в период с
октября 2010 г. по март 2013 г. По результатам проведенного обследования на основании
критериев включения и исключения для исследования были отобраны 84 супружеские пары.
Супружеские пары, включенные в исследование, были разделены на три группы в
зависимости от наличия/отсутствия микроделеций в AZF локусе хромосомы Y и особенностей
проведения программы ВРТ – с или без ПГД (рис. 1).
439 супружеских пар с
патозооспермией у мужей
72 супружеские пары с
del AZF у мужей
I этап
Исследуемая группа
(основная группа)
24 супружеские пары
с del AZF у мужей
ПГД
Группа сравнения II
22 супружеские пары
с del AZF у мужей
без ПГД
41 цикл ЭКО/ИКСИ
39 циклов ЭКО/ИКСИ
367 супружеских пар без
del AZF у мужей
Группа сравнения I
38 супружеских пар
без del AZF у мужей
ПГД
44 цикла ЭКО/ИКСИ
II этап
Рисунок 1. Схема распределения обследованных супружеских пар по группам
Основная группа – 24 супружеские пары с del AZF, 41 цикл ЭКО/ИКСИ+ПГД. Группа
сравнения I – 38 супружеских пар без del AZF, 44 цикла ЭКО/ИКСИ+ПГД. Группа сравнения II
– 22 супружеские пары с del AZF, 39 циклов ЭКО/ИКСИ без ПГД.
9
Исследование AZF локуса хромосомы Y проводили методом мПЦР амплификации (15
STS-маркеров). Всем супружеским парам проводилось цитогенетическое исследование
лимфоцитов периферической крови.
Стимуляция функции яичников проводилась по «длинному» протоколу с агонистами
гонадотропин - релизинг гормона и по протоколу с антагонистами гонадотропин - релизинг
гормона. Культивирование эмбрионов осуществляли по стандартизированной методике. ПГД
проводилась FISH методом (зонды к хромосомам X, Y, 13, 18, 21) на 3-й день культивирования
эмбрионов. Перенос эмбрионов, посттрансферный период и диагностику беременности
проводили по стандартизированной методике.
Статистическая обработка данных выполнена с использованием пакета прикладных
программ «Statistica for Windows» v. 7.0. Для сравнительного анализа данных в исследуемых
группах применялись непараметрические методы (тест Краскела-Уоллиса) и метод χ2.
Результаты собственных исследований и их обсуждение
По результатам проведенного исследования общая распространенность микроделеций
AZF локуса хромосомы Y среди мужчин с различными отклонениями в показателях
спермограммы составила 16,4%, при этом 94,4% микроделеций локализовались в AZFc
субрегионе. Наиболее часто мутации выявлялись при необструктивной азооспермии, а также
при олигоастенотератозооспермии и астенотератозооспермии.
Анализ возрастных характеристик супружеских пар, включенных в исследование, не
выявил статистически значимых различий по возрасту женщин в исследованных группах,
однако были выявлены статистически значимые различия по возрасту мужчин (p=0,001).
Медиана возраста женщин составила 31 год (22-36 лет), медиана возраста мужчин – 34 года
(22-56 лет).
При оценке репродуктивной функции пациентов выявлены статистически значимые
различия в распределении случаев первичного и вторичного бесплодия в исследуемых
группах. Так, у супружеских пар с del AZF первичное бесплодие диагностировалось примерно
в 80% случаев, в то время как в группе сравнения I наиболее часто отмечалось вторичное
бесплодие (p<0,05).
Анализ патозооспермии показал, что наиболее часто в исследуемых группах
10
выявлялась олигоастенотератозооспермия. В основной группе и группе сравнения II также
встречалась необструктивная азооспермия, в 8,3% и 18,2% случаев, соответственно.
Для стимуляции суперовуляции «длинный» протокол применяли в 73,2% случаев в
основной группе, в 46,2% в группе сравнения II и в 38,6% в группе сравнения I (р=0,004). По
параметрам фолликуло- и оогенеза, количеству полученных эмбрионов исследуемые группы
были сопоставимы. Однако доля эмбрионов 3 суток развития от общего числа зрелых ооцитов
у супружеских пар с делецией AZF локуса была статистически значимо ниже, чем у
пациентов без делеции (р<0,001), и составила в основной группе и в группе сравнения II 68,5%
и 69,9%, соответственно, в то время как в группе сравнения I – 82,5%.
Анализ морфологических характеристик эмбрионов 3 суток развития выявил
статистически значимые различия между группами (р<0,0001). Так, доля эмбрионов
«плохого» качества в основной группе и группе сравнения II составила 57% и 61,9%,
соответственно, в группе сравнения I – 25,6%.
Результаты FISH анализа ядер бластомеров эмбрионов в группах с ПГД показали, что
уровень анеуплоидии в ядрах был статистически значимо выше в основной группе – 59,7% (из
159 исследованных бластомеров), чем в группе сравнения I – 41,4% (из 186 исследованных
бластомеров) (р=0,001). В структуре хромосомных нарушений у эмбрионов в основной группе
преобладала сочетанная анеуплоидия – 28,9%, данный вид патологии встречался в 2 раза чаще
в этой группе, чем в группе сравнения I – 12,9% (р<0,001). Частота встречаемости анеуплоидии
только гоносом у эмбрионов в основной группе была в 3 раза выше, чем в группе сравнения I,
и составила 14,5% и 4,8%, соответственно (р<0,001). Кроме того, анализ данных по отдельным
аутосомам выявил статистически значимые различия в частоте встречаемости анеуплоидии
хромосомы 18 между группами – в основной группе – 32,1%, в группе сравнения I – 21,5%
(р<0,05).
Следует отметить, что у значительной части эмбрионов в основной группе выявлялись
анеуплоидии, при которых эмбрионы являются жизнеспособными и могут иметь высокий
потенциал к имплантации и развитию, что может привести к рождению детей с генетической
патологией. Частота встречаемости моносомии хромосомы Х и патологии гоносом,
соответствующей синдрому Клайнфельтера, составила 11,3%, дисомии хромосомы Y – 8,8%.
11
Частота трисомии хромосомы 13 составила 6,3%, хромосомы 18 – 14,5%, хромосомы 21 –
8,8% случаев.
Анализ связи между морфологическими характеристиками эмбрионов третьего дня
развития и наличием у них анеуплоидии не выявил корреляции между этими показателями в
группах с ПГД (р>0,05). Так, в основной группе у 66,2% эмбрионов «хорошего» качества была
выявлена хромосомная патология, 46,3% эмбрионов «плохого» качества не имели патологии
по исследованным хромосомам. Также не было выявлено корреляции между наличием
анеуплоидии у эмбрионов и примененными протоколами стимуляции (р>0,05).
На заключительном этапе работы был проведен сравнительный анализ исходов
прогрымм ЭКО/ИКСИ в исследованных группах (табл.).
Таблица
Сравнение результативности программ ЭКО/ИКСИ в исследованных группах
Показатель
Основная группа
Группа
Группа
сравнения I
сравнения II
Циклы с переносом эмбрионов
31 (75,6%)*
42 (95,5%)*
35 (89,7%)
Циклы без переноса эмбрионов
10 (24,4%)*
2 (4,5%)*
4 (10,3%)
Частота имплантации
16%*
39,3%*
14,7%
Частота наступления беременности/цикл стимуляции
19,5%*
40,9%*
23,1%
Частота наступления беременности/перенос эмбрионов
25,8%
42,9%
25,7%
Частота репродуктивных потерь
12,5%*
11,1%
88,9%*
Частота родов
87,5%*
88,9%
11,1%*
*- различия между выделенными параметрами статистически значимы (р≤ 0,05), определены
относительно результатов в основной группе (del AZF с ПГД)
Самый большой процент циклов с отменой переноса эмбрионов диагностировался в
основной группе – 24,4%, что было обусловлено отсутствием эмбрионов без генетической
патологии по итогам ПГД.
Показатели частоты имплантации были сопоставимы у супружеских пар с del AZF в
группах с ПГД и без нее, однако этот показатель был в 2 раза выше в группе сравнения I –
39,3% (р=0,007). Более низкая частота имплантации у супружеских пар с del AZF может быть
12
связана с наличием у эмбрионов анеуплоидии хромосом, анализ которых не производился в
рамках ПГД.
Показатели частоты наступления беременности статистически значимо не различались
у супружеских пар с del AZF в группах с проведением ПГД и без нее. Частота наступления
беременности на перенос эмбрионов составила 25,8% и 25,7%, соответственно. В группе
сравнения I эти показатели были почти в 2 раза выше, достигнув уровня статистической
значимости в расчете на цикл стимуляции (р=0,03).
Частота репродуктивных потерь у супружеских пар с del AZF в группе без ПГД была в
7 раз выше, чем с ПГД и составила 88,9% против 12,5% (р=0,007), что может быть
обусловлено наличием анеуплоидии у эмбрионов.
Частота родов у супружеских пар с del AZF в перерасчете на циклы с переносом
эмбрионов была в 8 раз выше в группе с ПГД, чем без нее, и составила 22,6% и 2,9%,
соответственно (р=0,014). Частота родов от общего числа беременностей в основной группе
составила 87,5%, в группе сравнения II – 11,1%. Показатели частоты репродуктивных потерь и
родов в основной группе и группе сравнения I были сопоставимы, что свидетельствует о
высокой эффективности ПГД как меры профилактики прерывания беременности на ранних
сроках. У супружеских пар в основной группе родилось 9 живых детей, в группе сравнения II –
1, в группе сравнения I – 24 ребенка.
Полученные в ходе проведения исследования данные свидетельствуют о том, что
супружеские пары с мутацией AZF локуса хромосомы Y составляют особую группу
пациентов и требуют индивидуализации стратегий лечения бесплодия.
ВЫВОДЫ
1. Распространенность мутаций в AZF локусе хромосомы Y у пациентов с бесплодием и
различными отклонениями в показателях спермограммы составляет 16,4%. В структуре
мутаций преобладают микроделеции AZFс субрегиона, на долю которых приходится
94,4% случаев. Супружеские пары с делециями AZF локуса хромосомы Y входят в группу
высокого риска по возникновению генетической патологии у эмбрионов.
2. Показатели клинического, гормонального статуса, процессов фолликуло- и оогенеза, а
также применяемые протоколы стимуляции не оказывают влияния на развитие
13
хромосомной патологии у эмбрионов супружеских пар с мутацией AZF локуса
хромосомы Y, что может свидетельствовать о роли мужского фактора (наличие делеции) в
данном процессе.
3. При исследовании 5 хромосом (X, Y, 13, 18, 21) у эмбрионов супружеских пар с
микроделецией AZF локуса хромосомы Y различные типы анеуплоидии выявлены в
59,7% случаев. Частота встречаемости сочетанной хромосомной патологии у эмбрионов
составляет 28,9%; анеуплоидии аутосом – 16,4%, гоносом – 14,5%. В структуре
анеуплоидии преобладают мутации, при которых эмбрионы могут иметь высокий
потенциал к имплантации и дальнейшему развитию.
4. Наличие микроделеции в AZF локусе хромосомы Y у мужчин супружеских пар с
бесплодием оказывает влияние на ранние этапы развития эмбрионов, что приводит к
снижению их выживаемости на 30% в период первых трех суток после ИКСИ, при этом
доля эмбрионов «плохого» качества составляет 61,9%. Не выявлена взаимосвязь между
морфологическими характеристиками эмбрионов и наличием у них анеуплоидии (66,2%
эмбрионов «хорошего» качества содержат хромосомную патологию, 46,3% эмбрионов
«плохого» качества не имеют патологии по исследованным хромосомам).
5. У супружеских пар с делецией AZF локуса хромосомы Y проведение процедуры биопсии
бластомера в рамках ПГД не оказывает отрицательного влияния на выживаемость
эмбрионов, частоту имплантации и наступления беременности в программе ЭКО/ИКСИ.
Общая выживаемость эмбрионов после ПГД составляет 51,2%; выживаемость до стадии
морулы/бластоцисты – 45,7%. Частота наступления беременности на цикл стимуляции в
программе ВРТ с ПГД и без нее составляет 19,5% и 23,1%, соответственно; частота
наступления беременности на перенос эмбрионов – 25,8% и 25,7% случаев,
соответственно.
6. Перенос эмбрионов без распространенных анеуплоидий у супружеских пар с мутацией в
AZF локусе хромосомы Y в рамках программы ВРТ с ПГД снижает риск
самопроизвольного прерывания беременности в 7 раз и приводит к увеличению
количества родов у данной категории пациентов до 87,5%. Общая частота репродуктивных
потерь в I и II триместрах беременности после проведения ПГД – 12,5%, без ПГД – 88,9%.
14
7. Супружеские пары, в которых мужчины являются носителями мутации в AZF локусе
хромосомы Y,
входят в группу высокого риска по неудачам имплантации,
невынашиванию беременности и рождению ребенка с хромосомной патологией.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Супружеским парам с бесплодием, обусловленным мужским фактором, на этапе
подготовки к программе ЭКО/ИКСИ необходимо проведение медико-генетического
консультирования с исследованием AZF локуса хромосомы Y.
2. Супружеским парам, в которых мужья являются носителями делеций в AZF локусе
хромосомы Y, целесообразно проведение ПГД в рамках программы ВРТ с исследованием
у эмбрионов не только комплекса половых хромосом, но и аутосом, при этом спектр
изучаемых аутосом должен быть максимально расширен. Перенос эмбрионов в матку без
определения их генетического профиля на основании оценки только морфологических
характеристик снижает эффективность программы ВРТ и может привести к
самопроизвольному прерыванию беременности или рождению ребенка с хромосомной
патологией.
3. Пациенткам из супружеских пар с мутацией AZF локуса хромосомы Y следует
персонифицировано подбирать протоколы стимуляции в рамках программы ЭКО/ИКСИ.
Основной принцип выбора протокола заключается в получении большего количества
фолликулов и ооцитов «хорошего» качества с целью увеличения выборки эмбрионов для
переноса при минимизации побочных эффектов и количества циклов с отменой переноса.
4. Супружеским парам с делецией AZF локуса хромосомы Y с целью профилактики
передачи мутации потомству мужского пола, повышения результативности программы
ЭКО/ИКСИ и вероятности рождения здорового ребенка рекомендуется проведение ПГД
не только с выбором эмбрионов женского пола, но и с анализом часто встречающихся
анеуплоидий, и последующим проведением инвазивной пренатальной диагностики.
15
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Роль преимплантационной диагностики у супружеских пар в программе ЭКО/ИКСИ /
Калинина Е.А., Лебедева О.Е., Беляева Н.А., Губаева З.М., Киндарова Л.Б., Кузьмичев
Л.Н. // Проблемы репродукции: материалы V Международного конгресса по
репродуктивной медицине. – 2011. – С. 34-35.
2. Роль
медико-генетического
консультирования
у
пациентов
с
нарушениями
репродуктивной функции / Глинкина Ж.И., Калинина Е.А., Кузьмичев Л.Н., Киндарова
Л.Б., Мамонова В.В., Бугай Т.В., Микаелян В.Г., Белоконь И.П., Губаева З.М., Беляева
Н.А. // Тезисы докладов Всероссийского Конгресса с международным участием
«Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы». – 2011. – С. 19-20.
3. Изучение вероятности возникновения патозооспермии в зависимости от возраста
мужчины у супружеских пар, включенных в программу ЭКО/ИКСИ / Лебедева О.Е.,
Глинкина Ж.И., Калинина Е.А., Киндарова Л.Б., Микаелян В.Г., Беляева Н.А., Губаева
З.М. // Материалы XII Российского Форума «Мать и Дитя». – 2011. – С. 347-348.
4. Профилактика наследования делеций в AZF локусе хромосомы Y потомством
супружеских пар, включенных в программу ЭКО/ИКСИ / Глинкина Ж.И., Калинина Е.А.,
Киндарова Л.Б., Микаелян В.Г., Беляева Н.А., Губаева З.М. // Тезисы к IX научной
конференции «Генетика человека и патология. Актуальные проблемы современной
цитогенетики» – 2011. – С. 27-28.
5. Преимплантационная диагностика у супружеских пар с мутацией AZF локуса хромосомы
Y и полиморфизмом гена CFTR у мужей / Беляева Н.А., Глинкина Ж.И., Калинина Е.А.,
Сокур С.А., Губаева З.М. // Проблемы репродукции: материалы VI Международного
конгресса по репродуктивной медицине. – 2012. – С. 28-29.
6. Особенности стимуляции суперовуляции у пациентов с хромосомными транслокациями в
кариотипе / Глинкина Ж.И., Микаелян В.Г., Алиева К.У., Киндарова Л.Б., Беляева Н.А.,
Губаева З.М., Сокур С.А., Калинина Е.А. // Тезисы докладов Всероссийского Конгресса с
международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика – в эпицентре
женского здоровья» – 2012. – С. 186-187.
16
7. Применение преимплантационной диагностики в рамках программы вспомогательных
репродуктивных технологий у супружеских пар с сочетанием мутаций в AZF локусе
хромосомы Y и полиморфизма гена CFTR у мужей / Беляева Н.А., Глинкина Ж.И., Сокур
С.А., Губаева З.М., Долгушина Н.В., Калинина Е.А. // Акушерство и Гинекология. –
2012. – №4-1. – С. 54-58.
8. Зависимость результатов стимуляции суперовуляции и количества полученных эмбрионов
в рамках программы экстракорпорального оплодотворения от типа хромосомной
аберрации в кариотипе пациента / Микаелян В.Г., Глинкина Ж.И., Долгушина Н.В.,
Киндарова Л.Б., Беляева Н.А., Губаева З.М., Сокур С.А., Насхлеташвили И.В., Калинина
Е.А. // Акушерство и Гинекология. – 2012. – №4-2.– С. 57-61.
9. Анализ частоты и типов анеуплоидии в сперматозоидах у мужчин с патозооспермией в
программах вспомогательных репродуктивных технологий / Сокур С.А., Глинкина Ж.И.,
Долгушина Н.В., Беляева Н.А., Калинина Е.А. // Материалы XIII Всероссийского
научного Форума «Мать и Дитя». – 2012. – С. 478.
10. Современные аспекты проблемы мужского бесплодия, ассоциированного с мутацией
AZF локуса хромосомы Y / Беляева Н.А., Глинкина Ж.И., Калинина Е.А. // Акушерство
и Гинекология. – 2012. – №8-2. – С. 21-27.
11. Диагностика мужского бесплодия, ассоциированного с микроделециями в локусе AZF
хромосомы Y / Барков И.Ю., Сорока Н.Е., Попова А.Ю., Гамидов С.И., Беляева Н.А.,
Глинкина Ж.И., Калинина Е.А., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т. // Акушерство и
гинекология. – 2014. – №1.- С. 59-64.
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа