close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

Результаты НОУ-2015;docx

код для вставкиСкачать
Contraception 68 (2003) 439–446
Original research article
Combined estimates of effectiveness of mifepristone 10 mg in
emergency contraception_
Gilda Piaggioa,*, Zhao Hengb, Helena von Hertzena, Xiao Bilianb, Cheng Linanc
aUNDP/UNFPA/WHO/World
Bank Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction, Department
of
Reproductive Health and Research, WHO, Geneva, Switzerland
bNational Research Institute of Family Planning, Beijing, People’s Republic of China
cInstitute of Family Planning Technical Instruction, Shanghai, People’s Republic of China
Received 17 March 2003; received in revised form 28 April 2003; accepted 28 April 2003
Сводная оценка эффективности мифепристона 10 мг в экстренной
контрацепции
Резюме
Данная статья объединяет данные нескольких рандомизированных исследований по оценке
эффективности мифепристона 10мг в качестве средства экстренной контрацепции. Данные
получены по 12 исследованиям, в которые вошли 6083 женщины, которые получали мифепристон
10 мг в течение менее 120 часов после коитуса. Сбор данных по побочным эффектам
осуществлялся от 5833 женщин, по задержке менструации более чем на 7 дней – от 3601
пациентки. По общим данным, количество беременностей после использования мифепристона
10мг составило 1,7%. В результате трех исследований получены следующие результаты –
количество беременностей на фоне использования мифепристона – 1,3%, количество
предупрежденных беременностей – 83,4%. Было отмечено существенное снижение эффективности
метода при использовании мифепристона в течение 120 часов после незащищенного коитуса по
сравнению с эффективностью в первые 24 часов. Риск наступления нежелательной беременности
при применении мифепристона через 120 часов после незащищенного коитуса составил 5,3%.
Также в результате исследований отмечалось, что если в промежутке времени между
использованием мифепристона и следующей менструацией происходил еще один незащищенный
половой акт, риск наступления незапланированной беременности увеличивался в 28 раз.
В результате проведенных исследований получены разрозненные данные по количеству побочных
эффектов и задержке наступления следующей менструации более чем на 7 дней. Доля женщин,
отмечавших тошноту колеблется в промежутке от 0 до 19,4%, рвоту от 0 до 4,3%, небольшую боль
в животе от 4,3 до 25,8%. По объединенным данным получены выводы о том, что мифепристон 10
мг может считаться надежным методом посткоитальной контрацепции с приемлемым профилем
переносимости.
1.Введение
Предшествующие исследования изучали сравнительную эффективность различных доз
мифепристона в качестве посткоитальной контрацепции [1-9]. Объединенные данные пяти из этих
исследований [1-5] демонстрируют очевидную зависимость эффективности препарата от его дозы
[10] и одно широкомасштабное исследование доказало одинаковую эффективность 10 мг и 25 мг
мифепристона, при использовании обеих дозировок количество незапланированных
беременностей не превышало 1,8% [6]. Выраженность побочных эффектов не была дозозависимой
[10], за исключением высоких доз препарата, которые ассоциировались с задержкой наступления
следующей менструации. Данные по задержке наступления следующей менструации были
тщательно рассмотрены и исключены случаи уже имеющейся беременности на момент коитуса,
поздней овуляции, а также повторных незащищенных половых актов после приема мифепристона.
Исследование, проведенное ВОЗ (Всемирной организацией здравоохранения), подтвердило
сходную эффективность мифепристона и левоноргестрела в качестве средств посткоитальной
контрацепции [11], при этом отмечалась лучшая переносимость этих препаратов по сравнению со
стандартным методом Юзпе [12]. Другое клиническое исследование, проводившиеся в Китае, в
рамках которого использовались средства китайского производства, подтвердило большую
эффективность мифепристона [13]. Данные результаты позволяют рассматривать мифепристон
как альтернативное средство, которое принимается однократно и имеет минимум побочных
эффектов. Доза мифепристона 10 мг признана минимальной, которая может быть использована
для экстренной контрацепции без потери эффективности [1-10]. Было проведено только одно
исследование с использованием 5 мг мифепристона, но в силу того, что оно не было
репрезентативным, его результаты не вошли с сводные данные.
Данная публикация объединяет данные 12 клинических исследований, в рамках которых
использовался мифепристон 10 мг в качестве средства посткоитальной контрацепции,
учитывались количество беременностей, побочные эффекты и задержка наступления следующей
менструации более чем на 7 дней [1-2, 4-9, 11, 13-15]. В данной статье также приводятся данные
трех исследований [1,6,11], которые оценивали зависимость вероятность наступления
беременности, если между приемом препарата и последующей менструации имел место еще один
незащищенный половой акт.
2. Методы
Критерии включения в исследование
Использование мифепристона 10 мг в качестве средства срочной контрацепции по сравнению с
другими средствами, используемыми с той же целью, были критерием включения в исследования,
которые оценивали количество незапланированных беременностей и побочные эффекты. Семь из
проведенных исследований [1,2,4-6,11,13] сопровождались системным обзором Cheng et al [10], а
пять других [7-9,14,15] были получены из обновленных данных данного системного обзора Cheng
(неопубликованного). Для включения в исследования, оценки эффективности, побочных
эффектов, задержки наступления следующей менструации, влияния последующего после приема
препарата незащищенного полового акта требовался доступ к данной базе информации.
Выходные данные
Основными данными являются количество беременностей, возникших на фоне применения
мифепристона 10 мг, а также количество предупрежденных беременностей. Помимо этого
оценивался процент побочных эффектов и задержки наступления следующей менструации более
чем на 7 дней.
Анализ
Пять исследований исключили из исследования после рандомизации женщин, в случае которых не
были получены данные о последствиях применения мифепристона [1,6,8,9,11]. Из четырех других
исследований были после рандомизации исключены женщины, в отношении которых не были
получены данные о результатах применения мифепристона, а также в случае не полностью
заполненных протоколов исследования [2,4,5,13]. В отношение трех исследований не было
получено данных, какие пациентки и по каким критериям были исключены из исследования
[7,14,15]. Количество наступивших беременностей подсчитывался в каждом исследовании, и их
доверительный интервал 95% (CI) использовался с учетом бинарного распределения, исключая из
расчетов женщин, вышедших из каждого исследования. При гетерогенных данных о количестве
наступивших беременностей в каждом исследовании, результаты оценивались по χ² тесту. Если
данные по количеству наступивших беременностей были гомогенными в пределах достоверного
уровню 10% (р ≥ 0.10), результаты оценивались по полному пулу и их достоверный интервал 95%
рассчитывался с использованием inverse variance метода. Если они были гетерогенными (р ˂ 0.10),
логистическая регрессия применялась с использованием перераспределения.
Ожидаемое количество наступивших и предотвращенных беременностей рассчитывалось в тех
исследованиях, где были предоставлены полные данные о пациентах [1,6,11]. Ожидаемые
беременности рассчитывались исходя из предпосылки вероятности наступления беременности в
зависимости от дня цикла, которые были получены на основании опросника Trussell et al [16],
который включал только клинически подтвержденные беременности, исключая результаты только
на основании биохимических анализов. Расчет дня овуляции проводился на основании
предпосылки 14 дней до предполагаемого наступления следующей менструации.
При оценке эффективности данного метода контрацепции учитывались также и другие факторы,
так время, прошедшее с момента коитуса до использования метода контрацепции, наличия других
коитусов после использования препарата [1,6,11]. В исследовании не учитывались этнические
особенности, так как группы были достаточно гомогенны по своему национальному составу. В
исследованиях принималось во внимание возраст, вес, фертильность пациенток, а также причины,
по которым им пришлось прибегнуть к экстренной контрацепции (отсутствие регулярной
контрацепции, неудачи в связи с использованием других методов контрацепции) и день
менструального цикла, на который приходился коитус.
Дизайн исследований
Два мультинациональных исследования, проводимых ВОЗ [1,11], включали большое количество
разрозненных по составу пациентов, остальные исследования проводились в Китае с
использованием мифепристона местного производства, большая часть из которых были
мультицентровыми [2,4,5,6,8,9,15]. Большинство исследований включало сравнение разных доз
мифепристона [1,2,4-9]., в то время как четыре из них сравнивали использование мифепристона 10
мг с левоноргестрелом [11,13-15] и с медьсодержащей внутриматочной спиралью [15].
Участниками исследований были женщины с регулярным менструальным циклом, которым
требовалась посткоитальная контрацепция после однократного незащищенного полового акта.
Некоторые исследования включали женщин, в случае которых после незащищенного полового
акта прошло не более 120 часов [1,2,6,11,15], однако в трех исследованиях количество женщин, у
которых между незащищенным коитусом и применением препарата прошло более 72 часов,
составляло не более 10% [1,6,11]. Шесть исследований включали только женщин, у которых
между незащищенным коитусом и применением препарата прошло не более 72 часов [4, 7-9,
13,14] и в одно исследование входили женщины с интервалом между 25 и 96 часами [5].
Остальные критерии включения были одинаковы для всех исследований – женщины с
многократными незащищенными коитусами и нерегулярным менструальным циклов в
исследование не включались.
Таблица 1
Количество женщин, применявших мифепристон 10 мг после незащищенного коитуса, количество выбывших из исследования по
причине неполных данных или неизвестного результата и количество включенных в анализ 12 рандимизированных исследований
Trial
Lost to follow-up or
Recruited excluded
WHO 1999
Xiao 2002
von Hertzen 2002
n
572 7
1527 11
1380 21
All 3 trials
Zhang 1998
Cao 1999
Cheng 1999
Lin 1999
Sang 1999
Wu 1999
Zuo 1999
Qi 2000
Wang 2000
3479 39 1.1
–
5.8a
– Not reported
211 8 3.8
– Not reported
– 0.5a
– 2.1a
– 1.2a
– 7.0a
– Not reported
–
–
–
–
–
–
–
–
%
1.2
0.7
1.5
Included
in the
analysis
565
1516
1359
3440
92
140
203
60
599
633
321
545
50
All 9 trials
2643
All
6083
Семь исследований были двойными слепыми [1,6,8,9,11,13,14], одно исследование было
одинарным слепым [5], еще одно исследование было открытым [2], в случае трех исследований не
указывались условия проведения [4,7,15].
3. Результаты
Все результаты 12 исследований, согласно которым пациентки получали мифепристон 10 мг, были
объединены и эффективность оценивалась в общей сложности по данным 6083 участников.
Пациентки, которые выбыли из исследования по тем или иным причинам, были зафиксированы
только в четырех исследованиях [1,2,3,6] после рандомизации, в большинстве же исследований
данные предоставлялись только по конечному числу участников исследования. По данным трех
исследований количество выпавших из анализа составило 1,1%, однако эти данные не могут быть
экстраполированы на все исследования в целом. Статистические данные по некоторым
характеристикам пациенток соответствуют средним по популяции. Выборка была достаточно
однородна по возрасту, однако значительно различалась по времени между коитусом и приемом
лекарственного препарата, что определялось условиями самих исследований, о чем указывалось
выше. Несмотря на разнородность режима приема мифепристона 10мг, общее количество
беременностей среди участниц исследования составило 101, что соответствует 1,7% от общего
количества пациенток.
В большинстве исследований оценивалось соотношение количества наступивших
незапланированных беременностей с количеством ожидаемых беременностей в зависимости от
того, на какой день менструального цикла приходился коитус. Наиболее полные данные были
получены в результате трех исследований [1,2,3], в результате которых было установлено, что
количество незапланированных беременностей составляет 1,3%, а количество предупрежденных
беременностей соответствует 83,4%.
Отмечается, что количество незапланированных беременностей резко возрастало, если
мифепристон принимался в течение первых 5 суток после незащищенного полового акта по
сравнению с тем количеством, которое наблюдалось при приеме препарата в первые 24 часа после
коитуса. При этом линейный тренд не отслеживался, что было связано с неожиданным снижением
количества незапланированных беременностей на 4-й день приема мифепристона 10мг после
незащищенного коитуса. Не было расхождений в данных в зависимости от возраста, веса, дня
менструального цикла, причин, по которым пациентка вынуждена была прибегнуть к экстренной
контрацепции. Было также установлено, что для женщин, применявших мифепристон 10 мг в
первые 48 часов после незащищенного полового акта, количество незапланированных
беременностей составило 1,0% от общего числа участниц, в то время как для женщин, которые
прибегнул к экстренной контрацепции позднее 48 часов после незащищенного коитуса, эта доля
составила 2,1%.
По общим данным, 1971 пациентка не имели повторный коитус между приемом мифепристона 10
мг и последующей менструацией, 1379 имели защищенный половой акт, а 85 при повторном
коитусе не использовали никаким средств контрацепции. Отмечается, что риск наступления
незапланированной беременности при повторном защищенном коитусе возрастал в 2 раза по
сравнению с той группой пациенток, которые не имели повторного коитуса между приемом
препарата и последующей менструацией, а для группы пациенток, которые при повторном
коитусе не использовали никаких мер защиты, сравнительный риск возрастал в 28 раз.
По результатам отдельных исследований наблюдались расхождения по частоте побочных
эффектов и задержке последующей менструации более чем на 7 дней. Следует отметить, что не во
всех исследованиях оценивались и фиксировались одни и те же побочные эффекты. Тошнота
после приема мифепристона 10 мг наблюдалась в интервале от 0 до 19,4%, рвота – от 0 до 4,3%,
головная боль 0 – 12,7%, напряжение в молочных железах 0 – 9,1%, умеренная боль в животе 4,3 –
19,1%, задержка наступления последующей менструации более чем на 7 дней 4,3 – 25,8%.
4. Обсуждения
По сводным данным, полученным в результате 12 исследований, после использования
мифепристона 10 мг в качестве средства экстренной контрацепции незапланированная
беременность наступала в менее чем 1,7% случаев, что свидетельствует о высокой эффективности
низких доз мифепристона. Объединенные сведения учитывают, что режим приема препарата во
всех исследованиях не был идентичным. Отмечается, что большинство исследований не были
двойными слепыми. По результатам данных трех двойных слепых исследований, количество
наступивших беременностей после приема мифепристона 10 мг в течение 120 часов после
незащищенного коитуса составило 1,3%, что соответствует 83,4% предупрежденных
нежелательных беременностей, однако общее количество женщин в этих исследованиях,
применивших мифепристон в промежутке между 73 и 120 часами после незащищенного коитуса
составило не более 10%.
В двух исследований количество незапланированных беременностей составило 2,5 – 2,8% [2,5], а в
одном исследований это количество отмечалось на уровне 5,7% [7]. Однако эти исследования
были малочисленными и полученные данные могли бы быть другими при большей выборке.
Во все исследования вошли здоровые женщины с регулярным менструальным циклом, которым
требовалась экстренная контрацепция после однократного незащищенного полового акта.
Полученные данные исследований не могут быть перенесены на случаи, когда имели место
множественные незащищенные половые акты в течение одного менструального цикла.
В результате проведенных исследований были получены данные о снижении эффективности
метода при использовании его в промежутке между 1 и 5 днями после незащищенного полового
акта. Эффективность метода заметно снижается, если мифепристон использовался позднее 48
часов после незащищенного коитуса по сравнению с более ранним использованием. Не отмечался
линейный тренд снижения эффективности, который характерен для других средств экстренной
контрацепции, применяемых в первые 72 часа после незащищенного коитуса [12,16]. Разница в
тренде может быть объяснена отличным механизмом действия мифепристона. Зависимость
эффективности средства от интервала между коитусом и приемом препарата требует дальнейшего
исследования. Выборка женщин, использовавших метод в промежутке от 4 до 5 дней после
коитуса, была не большой и полученные данные менее точными.
Расхождения в данных по частоте возникновения побочных эффектов могут быть объяснены
различными критериями оценки для всех исследований. Так, например, в рамках трех
исследований уровень побочных эффектов оценивался в течение первой недели после применения
мифепристона, тогда как в других исследованиях период наблюдений был меньше. В одном из
исследований были получены данные по побочным эффектам, которые позволяют делать вывод,
что переносимость препарата сопоставимо с таковой у левоноргестрела.
На основании объединенных результатов исследований можно делать вывод, что мифепристон 10
мг является эффективным методом экстренной контрацепции с хороших профилем
переносимости, который рекомендуется использовать в первые 48 часов после незащищенного
полового акта, однако и на более поздних сроках препарат имеет достаточно высокий уровень
эффективности. Повышение риска возникновения нежелательной беременности отмечается в
случае задержки овуляции, которая происходит в промежутке времени между применением
мифепристона и следующей менструацией.
References
[1] World Health Organization Task Force on Post-ovulatory Methods of Fertility Regulation. Comparison of three single doses of mifepristone
as emergency contraception: a randomised trial. Lancet 1999;353: 697–702.
[2] Cheng L, Tong Ch, Xiao Zh. Low doses of mifepristone for emergency postcoital contraception. Chin J Obstet Gynaecol 1999;34: 335–8.
[3] Xie X, Liu Y, Lin X. A clinical study on 600 cases of mifepristone for emergency contraception. Reprod Contracept (China) 1998;18 :224–6.
[4] Zhang Y, Qiao G, Zhu P, Zhang S, Zhang J, Zhu N. Clinical observation of three lower doses of mifepristone for emergency contraception.
Chin J Fam Plann 1998;8:343–5.
[5] Sang GW, Shao Q, Zhang J, et al. Mifepristone in combination with anordrin for emergency contraception: a randomized multicentre study.
Chin J Obstet Gynaecol 1999;34:331–4.
[6] Xiao BL, von Hertzen H, Zhao H, Piaggio G. A randomized doubleblind comparison of two single doses of mifepristone for emergency
contraception. Hum Reprod 2002;17:3084–9.
[7] Cao P, Li M, Xu J, Li Q. Different doses of mifepristone for emergency contraception. Chin J Pract Obstet Gynaecol 1999;15:295–6.
[8] Zuo Sh, Wu J, Liu L, Liu J, Gao Y. A clinical trial on two low doses of mifepristone for emergency contraception. Reprod Contracept
(China) 1999;19:352–6
.
[9] Qi Y, Zhang J, Cao Y, Zhang Z. A comparative clinical trial on two low doses of mifepristone for emergency contraception. Matern Child
Care China 2000;15:701–4.
[10] Cheng L, Gu¨lmezoglu AM, Ezcurra E, Van Look PFA. Interventions for emergency contraception (Cochrane Review). In: The Cochrane
Library, Issue 1, 2001. Oxford: Update Software.
[11] von Hertzen H, Piaggio G, Ding J, Chen Si Song J, et al. for the WHO Research Group on Post-ovulatory Methods of Fertility Regulation.
Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicentre trial. Lancet 2002;360: 1803–10.
[12] WHO Task Force on Post-ovulatory Methods of Fertility Regulation. Randomized controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe
regimen of combined oral contraceptives for emergency contraception. Lancet 1998;352:428–33.
[13] Wu S, Wang C, Wang Y, et al. A randomized, double-blind, multicentre study on comparing levonorgestrel and mifepristone for emergency
contraception. Chin J Obstet Gynaecol 1999;34:327–30.
[14] Lin N, Cheng W, Yang Y, Shao L. A comparative study of mifepristone and LNG for emergency contraception. Tianjing Med J 2000;
28:601–3.
[15] Wang C, Tiaan M, Chang Y, Shao M. A clinical comparative observation among copper IUD, lower dose mifepristone and levonorgestrel
for emergency contraception. J Chin Physician 2000;2:271–3.
[16] Trussell J, Rodriquez G, Ellertson C. New estimates of the effectiveness of the Yuzpe regimen of emergency contraception. Contraception
1998;57:363–9.
[17] Dixon GW, Schlesselman JJ, Ory HW, Blye RP. Ethinyl estradiol and conjugated estrogens as postcoital contraceptives. JAMA 1980;244:
1336–9.
[18] Piaggio G, von Hertzen H, Grimes DA, Van Look PFA. Timing of emergency contraception with levonorgestrel and the Yuzpe regimen.
Lancet 1999;353:721.
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа