close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

педагогического образования, г.Москва 8.05.2015;doc

код для вставкиСкачать
IX Национальный конгресс терапевтов
Москва, 12 ноября 2014
Профилактика венозных
тромбоэмболий у амбулаторных
онкологических больных,
получающих химиотерапию
Гуалберто Гуссони
Научный директор FADOI
Итальянское Научное Общество Внутренней Медицины
Тромбоз & рак: взаимосвязь
Тромбоз
Рак
….. от A. Trousseau (XIХ век) до………….
Роль опухолевых клеток в активации системы
свертывания крови
Продуцирование
прокоагулянтных и
фибринолитических
факторов
Активация системы
свертывания крови
Высвобождение
цитокинов и
факторов
ангиогенеза
Опухолевая
клетка
Тканевой
фактор
Активация каскада
свертывания
Экспрессия
рецепторов адгезии
Активация клетки-хозяина
(эндотелиальные клетки, тромбоциты,
лейкоциты) прокоагулянтных и
проадгезивных свойств
Прогноз ВТЭ у онкологических больных
 Риск развития ВТЭ у онкологический больных в 4-7 раз
больше, чем у неонкологических больных.
 Активный рак составляет почти 20% от всех случаев ВТЭ
 ВТЭ - самое распространенное и дорогостоящее
осложнение у онкологических больных
ACCP Guidelines, Chest 2008 & 2012
Connors JM, NEJM 2014
Смерть от ТЭЛА у пациентов с ВТЭ
G. Gussoni et al. – Thromb Res. 2012
Рак
3.59
[2.98-4.33]
Иммобилизация  4 дней
2.38 [1.98-2.87]
Возраст  75 лет
2.14 [1.77-2.58]
Недавнее тяжелое кровотечение
1.75 [1.17-2.61]
Сердечная недостаточность
1.37 [1.03-1.81]
Предшествующая ВТЭ
0.70 [0.52-0.95]
Артериальная болезнь
0.38 [0.22-0.65]
0.08
[0.05-0.11]
ТГВ против ТЭЛА
0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Незначимая корреляция пол  хирургические вмешательства  ХНЗЛ
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
Риск ВТЭ & стадии течения
онкологических заболеваний
Госпитализация
Риск
Метастазы
Химиотерапия
Конец жизни
Диагноз
Ремиссия
Риск ВТЭ в популяции
онкологических больных
Риск ВТЭ в общей популяции
Время
Rao et al., 2007
Какое клиническое значение ВТЭ у
онкологических больных?
ВТЭ у онкологических больных
 ВТЭ влияет на качество жизни онкологических больных
Lee, J Thromb Thrombolysis 2008
 Случаи ВТЭ у онкологических больных ведут к 2-3-кратному
увеличению затрат средств здравоохранения
Elting et al., Arch Int Med 2004
 ВТЭ влияет на полноценность лечения онкологических
заболеваний (и прогноз)
Исследование PERCEIVE – продолжается
Прогноз у онкологических больных с ВТЭ
Выживаемость
(% пациентов)
Рак с ВТЭ
Рак без ВТЭ
Стратификация риска
Рак с ВТЭ
Рак без ВТЭ
Годы после установления диагноза
Sorensen et al. N Engl J Med 2000
ВТЭ у онкологических больных
 В течение первого года после ТЭЛА в 3 раза увеличивается
риск развития цереброваскулярных осложнений и в 2,5 разаинфаркта миокарда, так называемый эффект Домино - связь
между венозными и артериальными событиями.
Sorensen et al. Lancet 2007
Prandoni et al. NEJM 2003
 В течение первого года после ВТЭ и во время лечения
оральными антикоагулянтами у больных с
онкозаболеваниями соотношение риска рецидива ВТЭ и
кровотечений увеличивается в 3,2 и 2,1 раза
соответственно..
Prandoni et al. Blood 2002
Факторы, влияющие на риск развития ВТЭ
Связанные с
раком
Связанные с лечением
Связанные с
пациентом
Биомаркеры
Первичный очаг
Химиотерапия
Пожилой возраст
Тромбоциты ≥
350.000
Стадия
Антиангиогенные препараты
Раса
Лейкоциты ≥ 11.000
Гистология
Гормональная терапия
Сопутствующие
заболевания
Гемоглобин < 100
Эритропоэз-стимулирующие
агенты
Переливание крови
Устройства для венозного
доступа
Лучевая терапия
Операции > 60 мин.
Ожирение
ВТЭ в анамнезе
↓ общее состояние
Наследственные
тромбофилии
ASCO Guidelines, J Clin Oncol 2013
Факторы, влияющие на риск развития ВТЭ
Связанные с
раком
Связанные с лечением
Связанные с
пациентом
Биомаркеры
Первичный очаг
Химиотерапия
Пожилой возраст
Тромбоциты ≥
350.000
Стадия
Антиангиогенные
препараты
Национальность
Лейкоциты ≥ 11.000
Гистология
Гормональная терапия
Сопутствующие
заболевания
Гемоглобин < 100
Эритропоэзстимулирующие агенты
Переливание крови
Устройства для венозного
доступа
Лучевая терапия
Операции > 60 мин.
Ожирение
ВТЭ в анамнезе
↓ общее состояние
Наследственные
тромбофилии
ASCO Guidelines, J Clin Oncol 2013
Химиотерапия как фактор риска ВТЭ
Bick RL. N Engl J Med 2003
Кумулятивный риск ВТЭ у пациентов на фоне
химиотерапии
Все типы рака
7.3% за 3.5 месяца - 13.5% за 12 месяцев
Поджелудочная
железа
Желудок
Легкие
Все типы
Кишечник
Яичник
Мочевой пузырь
Lyman et al. The Oncologist 2013
Профилактика ВТЭ у онкологических
больных и рекомендации
ESMO
2011 1
ACCP
2012 2
ASCO 2013
ДА
Центральные
венозные катетеры
Госпитализированные
Оперативное
вмешательство
3
International
(Europe) –
2013 4
NCCN
2013 5
ДА
ДА
ДА
ДА
Не рутинно
Не рутинно
/
/
/
ДА
ДА
ДА
ДА
ДА
1
Mandalà et al. Ann Oncol 2011
2
Kahn et al. Chest 2012
3
Lyman et al. J Clin Oncol 2013
4
Farge et al. J Thromb Haemost 2013
5
Streiff et al. J Natl Compr Canc Netw 2013
Онкобольные в исследованиях по профилактике ВТЭ в
условиях стационара
Онкологические больные
14.2%*
MEDENOX
5.2%
PREVENT
15.4%*
ARTEMIS
* Активный рак или рак в анамнезе
Samama MM et al. NEJM. 1999
Leizorovicz A et al. Circulation 2004
Cohen AT et al. BMJ 2006
Предикторы профилактики у пациентов,
госпитализированных в терапевтические отделения
G. Gussoni et al. Thromb Haemost 2009
Препятствия для профилактики ВТЭ у
онкологических больных
 Неправильная оценка риска тромбообразования
 Недооценка необходимости профилактики
 Опасения по поводу негативных последствий профилактики
(кровотечения)
 Сложность и противоречивость рекомендаций
 Отсутствие протоколов и информационной технической поддержки
McKean et al. Hosp Med 2009
Профилактика ВТЭ во время химиотерапии
%, событий
Больные раком молочной железы, получавшие во время химиотерапии
плацебо (n=159) или варфарин 1 мг в течение 6 недель, а затем с поддержанием
МНО на уровне 1.3-1.9 (n=152)
% eventi
ОР 85%, p=0.03
4.6
0.7
Плацебо
Варфарин
Levine et al. Lancet 1994
Профилактика ВТЭ НМГ во время химиотерапии
Некоторые неудавшиеся исследования
Исследование
НМГ
Тип опухоли
Кол-во
больных
Результат
TOPIC-1
Цертопарин
Молочная
железа
353
ВТЭ (США): ~ 4 % в обеих группах
Тяжелые кровотечения: 1,7% vs 0
TOPIC-2
Цертопарин
НМРЛ
547
ВТЭ (США): 4,5% против 8,3% (р = 0,07)
Тяжелые кровотечения: 3,7% vs 2,2%
PRODIGE
Дальтепарин
Глиома
186
ВТЭ 9.1% против 14.9 %
Тяжелые кровотечения 5.1% vs 1.2 %
Haas S et al. Clin Applied Thromb Hemost 2012
Первое свидетельство эффективности профилактики
ВТЭ при химиотерапии - исследование PROTECHT
Надропарин (0.4 мл/сут) для профилактики тромбоэмболических осложнений у
амбулаторных больных с метастатическим или местно-распространенным
раком,получающих химиотерапию: рандомизированное, плацебо –
контролируемое, двойное слепое исследование
G. Agnelli, G. Gussoni, C. Bianchini et al. – Lancet Oncology 2009
Материал исследования 1150 пациентов с раком легких / молочной
железы / ЖКТ / яичников / головы или шеи
Первичная конечная точка Симптоматичная венозная или артериальная
тромбоэмболия (в течение 4-х месячного наблюдения)
Исследование PROTECHT
Оценка безопасности - Кровотечения
7.4% 7.9%
Кол-во случаев 154
0.7%
0%
Серьезное кровотечение
Незначительное
кровотечение
Agnelli G, Gussoni G et al. Lancet Oncology 2009
Тромбоэмболические осложнения:
совокупная частота событий
Частота тромбоэмболических
осложнений ( % )
7.5
НМГ (n = 769)
Плацебо (n = 381)
5.0
3.9%
2.5
2.0%
0
30
60
90
120
150
дни
Временная поправка значений p, р = 0.024, ОР = 49.6%, Кол-во случаев = 50
Другое большое исследование амбулаторных больных,
получающих химиотерапию: SAVE-ONCO (n=3212)
NNT = 45
Agnelli G. et al., NEJM 2012
Профилактика ВТЭ НМГ во время химиотерапии
при раке поджелудочной железы
Исследование
НМГ
Тип опухоли
Кол-во
больных
Результаты
CONKO-004
Энаксапарин
Поджелудочная
железа
312
ВТЭ 1.3% против 9.9% (p  0.01)
Кровотечения ОР 1.42 (0.41-4.95)
FRAGEM
Дальтепарин
Поджелудочная
железа
123
ВТЭ 12% против 31% (p  0.01)
Кровотечения ОР 1.05 (0.15-7.21)
Riess H et al. J Clin Oncol 2009 (abstract)
Maraveyas A et al. Eur J Cancer 2012
Профилактика ВТЭ у амбулаторных онкобольных во
время химиотерапии: мета-анализ для НМГ
RR 0.53 [0.38-0.75]
Di Nisio M. et al., Cochrane Dat Syst Rev 2014
Рекомендуется ли систематическая
профилактика ВТЭ у амбулаторных онкобольных,
получающих химиотерапию?
Систематическая
профилактика
С дополнительными
факторами риска
ACCP 20121
ASCO 20132
NCCN 20133
НЕТ*
НЕТ*
НЕТ*
Рекомендуется
Возможна
Нет /
Возможна
* Да – при лечение множественной миеломы талидомидом / леналидомидом
Kahn et al. Chest 2012
2 Lyman et al. J Clin Oncol 2013
3 Streiff et al. J Natl Compr Canc Netw 2013
1
Две основные проблемы с точки зрения
онкологов
1. Профилактика приводит к очень небольшому
снижению абсолютного риска
2. До настоящего времени не выявлено
увеличения выживаемости
Две основные проблемы с точки зрения
онкологов
1. Профилактика приводит к очень небольшому
снижению абсолютного риска
2. До настоящего времени не выявлено
увеличения выживаемости
Дополнительные факторы риска ВТЭ у
амбулаторных больных раком
 ВТЭ в анамнезе
 Наследственные тромбофилии
 Гормональная терапия / ингибиторы ангиогенеза
 Метастазы
 Некоторые виды рака (например, рак поджелудочной железы)
 Сосудистый компромисс с опухолью или лимфаденопатией
Connors JM. NEJM 2014
Модели оценки риска ВТЭ у больных раком
Шкала Khorana
Признак
Баллы
Отношение
рисков
Вид рака:
Поджелудочная железа, желудок
Легкие, лимфома, гинекология, яички, мочевой пузырь
2
1
4.3 [1.2-15.6]
1.5 [0.9-2.7]
Тромбоциты  350.000 / мм3
1
1.8 [1.1-3.2]
Гемоглобин < 100 г/л
1
2.4 [1.4-4.2]
Лейкоциты  11.000 / мм3
1
2.2 [1.2-4.0]
ИМТ  35
1
2.5 [1.3-4.7]
0 = низкий риск
1-2 =средний риск
3 = высокий риск
Khorana A et al., Blood 2008
Дальнейшие направления уточнения шкалы
Khorana
 Биомаркеры (P-селектины / D-димер)
The CATS study - C. Ay et al. Blood 2010
 Препараты для химиотерапии (платина / гемцитабин)
The PROTECHT score – G. Gasparini, G. Gussoni et al. ESMO 2010
M. Verso, G. Agnelli NEJM 2014
Две основные проблемы с точки зрения
онкологов
1. Профилактика приводит к очень небольшому
снижению абсолютного риска
2. До настоящего времени не выявлено
увеличения выживаемости
Post-hoc анализ исследования PROTECHT
Barni S, Gussoni G et al. Blood 2014
HR 0.66 [0.44-1.00]
p = 0.05
83% [79-87]
HR 1.08 [0.86-1.35]
p = 0.52
76% [70-83]
51% [45-58]
49% [44-53]
Перспективы новых оральных
антикоагулянтов (НОАК)
НОАК для профилактики ВТЭ при раке
За
Против
?
Высокая приверженность лечению
Воспаление слизистой
оболочки, тошнота, рвота
Плейотропные эффекты
НМГ менее выражены,
чем у более
селективных новых
антикоагулянтов
Низкая потребность в мониторинге
(по сравнению с АВК)
Антидоты?
Недостаточно данных
Gomez-Outes et al. Vasc Health Risk Manag 2013
den Exter et al. Semin Oncol 2014
Wharin & Tagalakis Blood Rev 2014
Исследование дозировки НОАК II фазы
у больных раком, получающих химиотерапию
Исследование ADVOCATE
N = 30
N = 33
N = 32
N = 30
MN Levine et al. J Thromb Haemost 2012
Онкологические больные и профилактика ВТЭ
Sousou & Khorana
Cancer Invest 2010
 53 осведомлены о
повышенном
тромботическом риске
 86 готовы использовать
пероральные
антикоагулянты для
профилактики
 46 готовы ежедневно
выполнять инъекции
антикоагулянтов
Noble и соавт.
Br Med J 2006
Все пациенты сочли НМГ
приемлемым методом
профилактики и многие
отметили, что это
улучшило их качество жизни,
придавая чувство
безопасности и уверенности
Основные постулаты
 Рак сам по себе увеличивает риск ВТЭ
 ВТЭ негативно влияет на проводимое лечение и исход
 Химиотерапия является дополнительным фактором
риска ВТЭ
 Некоторые исследования показали эффективность
профилактики у амбулаторных больных, получающих
химиотерапию
 Необходимы дальнейшие исследования с акцентом на
пациентах высокого риска ВТЭ и/или на тех, для кого
профилактика может принести наибольшую пользу
Два провокационных вопроса
Легочная эмболия является хорошим
исходом для онкологических больных?
Noble SIR et al. Palliat. Med 2008
Что насчет тяжелой легочной эмболии у 45-летней
женщины с очаговым раком молочной железы
получающей химиотерапию
Г. Гуссони и В.А. Кокорин
Рим, Министерство
здравоохранения Италии,
Март 2014
IX Национальный конгресс терапевтов
Москва, 12 ноября 2014
Большое спасибо
за ваше внимание!
[email protected]
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа