close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

;docx

код для вставкиСкачать
№ 3 (4)
Июль–Сентябрь 2014
Безопасность и риск фармакотерапии
Научно-практический журнал
Министерство здравоохранения
Российской Федерации
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы
средств медицинского применения»
Главный редактор
Лепахин В.К.
Заместитель главного редактора
Романов Б.К.
Ответственный секретарь
Аляутдин Р.Н.
Редакционная коллегия:
Журавлева Е.О.
Затолочина К.Э.
Казаков А.С.
Колесникова Е.Ю.
Переверзев А.П.
Торопова И.А.
Снегирева И.И.
Международный редакционный совет:
Миронов А.Н. (Россия)
Меркулов В.А. (Россия)
Бунятян Н.Д. (Россия)
Астахова А.В. (Россия)
Немировский А. (CША)
Исмаил Н.М. (Малайзия)
Свидетельство о регистрации
средства массовой информации:
ПИ № ФС77-54707 от 17 июля 2013 г.
Адрес: 127051, г. Москва,
Петровский бульвар, д. 8.
Тел.: +7 (495) 214-62-34
Факс: +7(499) 190-49-53
E-mail: [email protected]
http://www.regmed.ru/bulletin.aspx
Дизайн, верстка: ООО «Полиграф-Плюс»
Подписано в печать 12.08.2014
Тираж 200 экз.
ООО «ПОЛИГРАФ-ПЛЮС» 125438, г. Москва, ул. Автомоторная, дом 7, офис 312 тел.: +7 (499) 408-01-16 E-mail: [email protected], www.poligraf-plus.ru
№ 3 (4)
July – September 2014
Safety and Risk of Pharmacotherapy
Research and practice journ al
Ministry of Health of the Russian
Federation
Federal State Budgetary Institution
«Scientific Center for Expertise
of Medical Application Products»
Editor in Chief
Lepakhin V.K.
Deputy Chief Editor
Romanov B.K.
Executive Editor
Alyautdin R.N.
Editorial staff:
Zhuravleva E.O.
Zatolochin a K.E.
Kazakov A.S.
Kolesnikova E.J.
Pereverzev A.P.
Toropova I.A.
Snegireva I.I.
International editorial Board:
Mironov A.N. (Russia)
Merkulov V.A. (Russia)
Bunyatyan N.D. (Russia)
Astakhova A.V. (Russia)
Alexander Nemirovsky (USA)
Nafeeza Mohd Ismail (Malaysia)
Mass media registration certificate:
PI № FS77-54707 dated 17 Juiy 2013
Address: 127051, Moscow,
Petrovsky boulevard 8
Tel.: +7 (495) 214-62-34
Fax: +7(499) 190-49-53
E-mail: [email protected]
http://www.regmed.ru/bulletin.aspx
Design, layout: «Polygraph-Plus»
Passed for printing 12.08.2014
Circulation of 200 copies OLIGRAF-PLUS OOO» (Limited Liability Company) 7-312, Avtomotorn aya st., Moscow, 125438 phone: +7 (499) 408-01-16
E-mail: [email protected],
www.poligraf-plus.ru
2
СОДЕРЖАНИЕ
CONTENTS
К читателям
4
Editorial
4
Обзоры и оригинальные статьи
5
Reviews and Original Articles
5
Dosis facit venenum
Аляутдин Р.Н., Романов Б.К.
5
Dosis facit venenum
R.N. Alyautdin, B.K. Romanov
5
Мониторинг безопасности лекарственных средств
Романов Б.К., Глаголев С.В.,
Поливанов В.А., Леонова М.В.
11
Monitoring of drug safety
Romanov B.K., Glagolev S.V.,
Polivanov V.A, Leonova M.V.
11
К вопросу о влиянии маркировки лекарственных средств
на риск развития медицинских
ошибок
Аляутдин Р.Н., Переверзев А.П.,
Романов Б.К., Бунятян Н.Д.
15
On the impact of drug label on
the risk of medication errors
Alyautdin R.N., Pereverzev A.P.,
Romanov B.K., Bunyatyan N.D.
15
Нежелательные реакции на лекарственные средства в Республике Крым в 2013 г.
Коняева Е.И., Матвеев А.В.
20
Adverse drug reactions in Crimea
Republic in 2013
Koniaieva O.I., Matvieiev O.V.
20
Pharmacoepidemiological studies
of adverse reactions of developed
drugs
Kolesnikova E.J.
27
Фармакоэпидемиологическое ис- 27
следование нежелательных реакций при применении разрабатываемых лекарственных средств.
Колесникова Е.Ю.
Применение лекарственных
средств в первом триместре беременности с точки зрения безопасности для плода: анализ лекарственных назначений
Переверзев А.П., Миронов А.Н,
Бунятян Н.Д., Лепахин В.К.,
Романов Б.К.
31
Use of drugs during the first
trimester of pregn ancy in terms
of foetus safety: an alysis of
prescribings
Pereverzev A.P., Mironov A.N.,
Bunyatyan N.D., Lepakhin V.K.,
Romanov B.K.
31
Актуальная информация
38
Current information
38
Рекомендации зарубежных регуляторных органов
38
Foreign regulatory
recommendations
38
Разное
41
41
Other
Information for authors
41
41
К сведению авторов
3
ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ
ГРЛС
ЛС
МЗ
МЗ СР
МНН
ННР
НР
НЦЭСМП
НЯ
ОПР
ПВО
ПОБЛС
РФ
СД ПСС
СНР
СНЯ
ФГБУ
ФЗ
ЦЭБЛС
AE
ADR
ASR
CIOMS
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
DSUR
–
EMA
–
FDA
–
GVP
–
ICH
–
PSUR
–
SAE
SAR
SARR
–
–
–
SUSAR
–
Государственный реестр лекарственных средств
лекарственное средство
Министерство здравоохранения
Министерство здравоохранения и социального развития
международное непатентованное наименование
непредвиденная нежелательная реакция
нежелательная реакция
Научный центр экспертизы средств медицинского применения
нежелательное явление
отношение польза / риск
поствакцинальное осложнение
периодический отчет о безопасности лекарственного средства
Российская Федерация
степень достоверности причинно-следственной связи
серьезная нежелательная реакция
серьезное нежелательное явление
Федеральное государственное бюджетное учреждение
Федеральный Закон
Центр экспертизы безопасности лекарственных средств
Adverse Event (нежелательное явление)
Adverse Drug Reaction (нежелательная лекарственная реакция)
Annual Safety Report (Ежегодный отчет о безопасности)
Council for Intern ation al Organizations of Medical Sciences
(Cовет международных организаций по медицинским наукам)
Development Safety Update Report (Обновленный отчет о безопасности разрабатываемых лекарственных средств)
The European Medicines Agency
(Европейское Агентство по лекарственным средствам)
Food and Drug Administration (Управление контроля качества
пищевых продуктов и лекарственных препаратов США)
Good Pharmacovigilance Practice
(Правила качественной практики фармаконадзора)
The Intern ation al Conference on Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
(Международная конференция по гармонизации технических
требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения)
Periodic Safety Update Reports (Периодический отчет о безопасности лекарственного средства)
Serious Adverse Event (серьезное нежелательное явление)
Suspect Adverse Reaction (подозреваемая серьезная реакция)
Suspect Adverse Reaction Report (Отчет о подозреваемой серьезной реакции, оформленный в соответствии с CIOMS-формой –
Council for Intern ation al Organizations of Medical Sciences – ассоциированный партнер UNESCO)
Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction
(непредвиденная подозреваемая серьезная нежелательная реакция)
4
К ЧИТАТЕЛЯМ
Editorial
Уважаемые читатели!
Обращаем Ваше внимание на изменения, которые произошли в нормативноправовой базе и структуре системы мониторинга безопасности разрабатываемых и зарегистрированных лекарственных средств в Российской Федерации.
В настоящее время эта система
функционирует на основании следующих документов, часть из которых носит рекомендательный характер.
Регуляторные документы международных и зарубежных организаций:
1. Guideline
on
Good
pharmacovigilance practices (GVP).
2. Consolidated Guideline for Good
Clinical Practice (ICH E6).
3. Clinical Safety Data Management:
Definitions and Standards for Expedited
Reporting (ICH E2A).
Регуляторные документы Российской Федерации:
1. Федеральный закон от 21.11.2011
№ 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья
граждан в Российской Федерации».
2. Федеральный закон от 12.04.2010
№ 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
3. Приказ МЗ СР РФ № 757н от
26.08.2010 «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций,
непредвиденных нежелательных реакций
при применении лекарственных препаратов для медицинского применения».
4. Приказ МЗ РФ № 266 от 19.06.2003
«Об утверждении Правил GCP» (зарегистрирован в Минюсте РФ 20.06.2003 №
4808).
5. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005
«Надлежащая клиническая практика».
6. Методические рекомендации на
веб-сайте Росздравнадзора (www.roszdravnadzor.ru/medicines):
• Методические рекомендации по
подготовке разработчиками и произво-
дителями лекарственных препаратов,
находящихся в обращении на территории Российской Федерации, периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов от 25.06.2013.
• Методические рекомендации от
07.10.2008 «Определение степени достоверности причинно-следственной связи "неблагоприятная побочная реакция
- лекарственное средство" (классификация и методы)».
• Руководство по организации системы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконадзора) в
компаниях-производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений от 05.10.2009.
• Алгоритм взаимодействия участников системы фармаконадзора по выявлению и работе со спонтанными сообщениями от 22.10.2009.
7. Информационные
письма
на
веб-сайте Росздравнадзора (www.roszdravnadzor.ru/medicines):
• №04И-1325/12 от 29.12.2012 «О
графиках предоставления периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов».
• №04-1192/11 от 28.11.2011 «Об информационных письмах Росздравнадзора по вопросам мониторинга безопасности лекарственных средств».
• №04И-919/11 от 29.09.2011 «О графиках предоставления периодических
отчетов по безопасности лекарственных
препаратов».
• №01И-14/10 от 12.01.2010 «О предоставлении информации о нежелательных
реакциях ЛС в рамках клинических исследований через "АИС Росздравнадзора».
• №01И-380/09 от 07.07.2009 «Об
электронной системе мониторинга клинических исследований».
• №01И-700/09 от 22.10.2009 «О нежелательных реакциях в клинических
испытаниях».
• №01И-140/09 от 19.03.2009 «О
предоставлении информации о безопасности лекарственных средств, полученной в ходе клинических исследований».
Заместитель главного редактора, директор ЦЭБЛС
ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России
доктор. мед. наук Б.К. Романов
5
Обзоры и оригинальные статьи
Reviews
DOSIS FACIT VENENUM1
Аляутдин Р.Н., Романов Б.К.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный
центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства
здравоохранения Российской Федерации
Резюме: В статье представлена история изучения стрельных ядов,
применявшихся в Азии,Африке и Южной Америке. Активные ингредиенты
этих ядов активно использовались и продолжают использоваться в традиционной и официальной медицине. Методологический путь создания лекарственных веществ на основе стрельных ядов во многом определил тенденции становления современной фармакологии.
Ключевые слова: стрельный яд, анчар, аконит, строфант, кураре, тетродотоксин, тубокурарин, сукцинилхолин.
Dosis facit venenum
Alyautdin R.N., Romanov B.K.
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation
of Medicin al Products», Ministry of Health of the Russian Federation,
Moscow
Summary: The article presents the history of the exploration of arrow poisons,
used in Asia, Africa and South America. The active ingredients of these poisons
were widely used and continue to apply currently in traditional and official
medicine. Methodology for development of new drugs based on arrow poisons has
determined tendencies of drug design in modern pharmacology.
Key words: arrow poison,oro,aconite,strophanthus,tetrodotoxin,curare,tubocurarine,
succinylcholine.
История стрельных ядов уходит
в далекое прошлое. Одним из первых
письменных свидетельств их использования является «Одиссея» Гомера [1].
Также и там побывал Одиссей на
своем быстром судне;
Яда, смертельного людям, искал
он, чтоб мог им намазать
Медные стрелы свои.
1
Доза определяет яд (Парацельс)
Существуют свидетельства применения такого оружия практически
во всех регионах мира. Не удалось
найти упоминания об использовании
стрельного яда лишь в Австралии и
Новой Зеландии.
Легендарным, неоднократно описанным в литературе стрельным
ядом является млечный сок дерева
анчар. Известно использование этого
6
Рис. 1. Стрелок из духовой трубки на острове Борнео
яда в Юго-Восточной Азии, в частности на острове Борнео, где в основном
и встречается это растение.
Свое название Анчар ядовитый
(Antiaris toxicaria) получил от древнегреческих αντι — против, вместо,
для, и άρις — острие. Ареол произрастания этого дерева достаточно ограничен, включает преимущественно тропические леса островов
Ява и Борнео.
А.С. Пушкин в стихотворении
«Анчар» так описал это дерево:
Яд каплет сквозь его кору,
К полудню растопясь от зною,
И застывает ввечеру
Густой прозрачною смолою…
А царь тем ядом напитал
Свои послушливые стрелы
И с ними гибель разослал
К соседям в чуждые пределы
Действительно, местные жители
применяли млечный сок этого дерева для смазывания острия маленьких
стрел, используемых для стрельбы
из духовых трубок (рис.1).
Этот вид оружия можно отнести
и к боевому («охотники за головами»
- ритуал на Борнео, существовавший вплоть до середины ХХ века),
и к охотничьему, так как мясо птиц,
пораженных этими стрелами, можно
употреблять в пищу [2, 3].
Механизм действия млечного сока анчара является типичным для многих стрельных ядов – аритмогенное действие входящих в его состав сердечных гликозидов.
Анализ состава этого стрельного яда,
полученного на основе анчара, показал,
что он содержит несколько сердечных
гликозидов: антиарины альфа и бета, конваллотоксин, малайозид [4, 5].
Возвращаясь к приведенному выше
отрывку из «Одиссеи», необходимо отметить, что, по-видимому, этот эллинский
герой имел намерение заполучить в качестве стрельного яда сок морозника черного, также содержащего сердечные гликозиды [4].
Экзотические стрельные яды Западной и Южной Африки (современные Замбия, Намибия, Габон, Малави и ЮАР) также содержали сердечные гликозиды. Это
открытие было сделано во время экспедиции Д.Ливингстона сопровождавшим его
консулом в Занзибаре Х. Кирком. С зубной щеткой, которая хранилась в сумке
для образцов, в рот Кирку попали семена
строфанта из местечка Комбе в тогдашней
Манганьяне (сейчас Малави). Через минуту он почувствовал сердцебиение (которую можно расценить как экстрасистолию). Х. Кирк подробно описал эту лиану:
«растение является древесным альпинистом, растет в лесу, как в долинах, так и на холмах. Мы обнаружили
его в разных местах между побере-
7
жьем и центром континента, прежде
всего у водопада Виктория на реке
Замбези. Стебель несколько дюймов в
диаметре, грубый снаружи. Растение
поднимается на самые высокие деревья. Цветки бледно-желтые расцветают перед дождями, плоды созревают в июне».
Во время этой экспедиции стало известно, что бушмены используют строфант для приготовления стрельного яда.
Доктор Ливингстон писал: «отравленные стрелы состоят из двух частей.
Железный шип прочно прикреплен к
одному концу небольшой палочки из
дерева, десять дюймов или фут длиной, с другой стороны она вставлена
в полость тростника. Древесина непосредственно под железным шипом
смазывается с ядом. Когда стрелка
выстреливается в животных, тростниковая часть либо падает на землю
сразу, или очень скоро зацепившись
за кусты; но железный шип и отрав-
ленная верхняя часть стрелки остаются в теле» (см. рис. 2, 3).
Ливингстон отмечал, что строфант
использовался для охоты, а для боевых действий использовался яд, получаемый из гусениц. Очевидно, это
обусловлено тем, что мясо животных,
убитых с помощью строфанта, можно
было употреблять в пищу. В других
областях Африки в качестве стрельного яда применяли уабаин или сердечные гликозиды, содержащиеся в
некоторых видах бабочек [5].
В 1865 г. российский ученый Е.В. Пеликан впервые доказал кардиотропное
действие строфантина. Это открытие не
было оценено в должной мере. Лишь спустя 20 лет шотландский фармаколог Т.
Фрезер сумел показать кардиотоническое
действие экстракта строфанта. В 1872 г.
Фрезер выделил из строфанта физиологически активное вещество, названное им строфантином, и установил его гликозидную природу [6].
Рис. 2. Составленная из трех частей отравленная стрела
(Замбия, из личной коллекции Р.Н. Аляутдина)
Рис. 3. Лук и колчан из рога антилопы куду для отравленных стрел
(Намибия, из личной коллекции Р.Н. Аляутдина)
8
Одним из самых древних и в прямом
смысле легендарных ядов является аконитин. Получают этот алкалоид из растения
Aconitus napellus (капюшон монаха)
с красивыми характерными синими
или фиолетовыми цветами. Растение
распространено во многих регионах
мира. Аконитин неоднократно упоминается у древнеримского историка Тацита в
как средство решения династических проблем. Так, в 50 г. до н.э. Агриппина, жена
римского императора Клавдия, отравила
его аконитином, чтобы привести к власти
своего сына, Нерона (впоследствии Нерон
убил свою мать).
Аконитин среди стрельных ядов, имеет наиболее широкий ореол применения –
от Аляски до Индии. При этом свидетельства использования аконитина с этой целью в Индии и Китае относятся к периоду
более 2000 лет назад. Одним из таких примеров является «Махабхарата», сборник
эпических повествований, относящийся к
I-му тысячелетию до н.э. [7, 8].
Принеси мне одну из разноцветных стрелок,
Я держу и опускаю ее в яд,
Пронзенный ею человек будет лежать.
Известно, что аконитин связывается с
натриевыми каналами клеток проводящей
системы сердца, увеличивая время их открытого состояния, что приводит к вхождению значительного количества избыточных ионов натрия в цитозоль. Это сопровождается увеличением входа ионов кальция
за счет системы обмена Na+/Ca2+ и кальциевых каналов L-типа. В результате повышается локальная триггерная активность,
что приводит к возникновению сердечных
аритмий. Возникающие аритмии носят полиморфный характер и включают практически весь спектр нарушений ритма сердца – преждевременные сокращения желудочков, желудочковая тахикардия, пируэт,
фибрилляция желудочков [9].
Диагностика и лечение отравлений
аконитином сохраняет актуальность и в
настоящее время. Дело не только в криминальном использовании этого алкалоида.
В настоящее время аконитин входит в гомеопатические средства и в состав растительных сборов (особенно в традиционной китайской медицине) как анальгетик
при мышечных и суставных болях. Передозировка аконитина безусловно приводит к развитию сердечных аритмий [10].
Для купирования аритмий применяют
блокаторы кальциевых каналов и амиодарон. Существует прямой антагонист аконитина, который, однако, не разрешен к
применению.
В реальной криминальной драме, разыгравшейся в Японии, супруг решил отравить свою жену аконитином. Для большей надежности он добавил в пищу жене
кроме аконитина ядовитую печень рыбы
фугу (иглобрюх). Для создания алиби он
ушел из дома сразу после еды. Однако по
возвращении домой он был арестован полицией, так как жена осталась живой [11].
Дело в том, что тетродотоксин, содержащийся в печени рыбы фугу, блокирует натриевые каналы в активном состоянии, являясь фактически прямым антагонистом
аконитина.
В 1555 г. в Лондоне появился перевод книги П. д’Англера «De Orbe
Novo» (Новый мир), написанной за
50 лет до этого. В этой книге впервые упоминается об использовании
стрельного яда в Южной Америке
(хотя легенды о таком яде, «летающая смерь», в Европе существовали с
времен путешествия Магеллана).
Колонизация
Южной Америки, особенно территорий, включающих бассейны рек Амазонка, Ориноко, Рио-Негру привела к увеличению числа сообщений об отравлениях, вызванных «заряженными» кураре стрелами (рисунок 4).
Врачи советовали в качестве антидота соль, морскую воду, сахар,
чеснок или мочу, которые по понятным причинам эффекта не имели.
9
Рис. 4. Трубка, колчан и стрелы с ядом кураре для охоты
(Бразилия, из личной коллекции Р.Н. Аляутдина)
В 1596 г. экспедиция испанских
золотоискателей, искавших город
Эль Дорадо, впервые назвала стрельный яд «урари» от индейского произношения «uiraeri».
Позже этот яд называли вурара
(Brodie,1811) или вурали (Waterton,
1825). Термин кураре использовался как общий термин для всех видов
стрельного яда этого типа [12].
Следующий этап исследования
стрельного яда кураре неразрывно
связан с именем Бенджамина Броди
(Benjamin Brodie), который в 1811 г.
показал, что в условиях искусственной вентиляции легких экспериментальные животные не погибают после
введения кураре.
Большой вклад в исследование кураре внес Чарльз Ватертон (Charles
Waterton), исследователь Южной
Америки, который пересек Атлантический океан 9 раз. В то время образцы кураре различались по активности, так как получались из различного растительного сырья. Для того,
чтобы получить самую активную субстанцию Ватертон на каноэ в период
дождей проплыл более 400 миль в затерявшуюся в джунглях деревушку.
Эти образцы кураре были доставлены в Лондон для дальнейших исследований.
Исследование кураре и последующее изучение холинергических
рецепторов и развитие различных
групп холиноблокаторов на долгие
годы определили методологию научного поиска новых лекарственных
средств.
В 1840 г. Клод Бернар исследовал
образцы Ватертона и показал, что
кураре действует в области нервномышечного соединения.
В 1935 г. Гарольд Кинг выделил
алкалоид тубокурарин, а с 1942 г.
этот препарат стал использоваться в
анестезиологии.
Сукцинилхолин (син. — суксаметоний, диацетилхолин) был синтезирован в начале ХХ века, однако, лишь в 1949 г. Д. Бовэ показал его
миорелаксирующие свойства.
Значительный вклад в развитие
курареподобных средств был внесен
российскими учеными Д.А. Харкевичем и А.П. Сколдиновым, создавшими
ряд новых миорелаксантов.
Блестящая идея включения высоколипофильных адамантильных радикалов в молекулу сукцинилхолина привела к изменению механизма действия этого препарата с деполяризующего на антидеполяризующий [13].
К сожалению, эта идея не получила дальнейшего развития. Появившиеся в 1974 г. миорелаксанты стероидной структуры были безопаснее первого поколения курарепо-
10
добных средств. Они были лишены
типичных для этой группы лекарственных веществ ганлиоблокирующего и гистаминогенного, а также
м-холиноблокирующего действия, и
поэтому практически полностью вы-
теснили тубокурарин и подобные ему
миорелаксанты из клинической практики [14]. В настоящее время лишь
сукцинилхолин (дитилин) представляет курареподобные средства первого поколения.
Литература
1. Античные писатели. Словарь." СПб, изд-во "Лань", 1999.
2. Kappa B., Bauerb WP, Bernko I. A. An alysis of some Malaysian dart poisons. J. Ethnopharmacotogy. 36 (1992) 51-62.
3. Robinson JA, Ling HW. Blowpi pe dart poison from Borneo. Brit. J. Pharmacol. (1953),8, 79.
4. Phili ppe G, Angenot L. Recent developments in the field of arrow and dart poisons. J.
Ethnopharmacology 100 (2005) 85–91.
5. Fraser TR. Оn the kombe arrow-poison (Strophanthus hispidus, d. C.) of Africa. J An at
Physiol. 1872 7(Pt 1):139-55.
6. Bisset NG. Arrow and dart poisons. J. Ethnopharmacology, 25 (1989) 1- 41.
7. Bisset NG. Arrow poisons in Chin a. Part ii. Aconitum - botany, chemistry, and pharmacology. Journ al of Ethnopharmacology, 4 (1981) 247 – 336.
8. Bisset NG. Arrow poisons in south asia. Part 1. Arrow poisons in ancient India. Journ al of
Ethnopharmacology, 12 (1984) l-24.
9. Yeih DF, Chiang FT, Huang SKS. Successful treatment of aconitine induced life threatening ventricular tachyarrhythmia with amiodarone.// Heart. 2000; 84: e8. Цит. по: http://
www.heartjnl.com/cgi/content/full/84/4/e8.
10. Weijters BJ, Verbunt J, Hoogsteen RF. Visser. Salade malade: malign ant ventricular arrhythmias due to an accidental intoxication with Aconitum n apellus. Netherlands Heart
Journ al, 2008, 16, 96-99.
11. Ono T, Hayashida M, Tezuka A, Hayakawa H, Ohno Y. Antagonostic effect of tetrodotoxin on aconitin-induced cardiac toxicity. J Ni ppon Med Sch. 2013; 80: 350-353.
12. Tyrrell MF, Scurr CF, Davison MH. The curare exhibition. Marking the 25th anniversary of the introduction of the drug into clinical an aesthesia. Ann R Coll Surg Engl. 1967
Nov;41(5):424-31.
13. Харкевич ДА, Сколдинов АП, Ибадова ДН. О значении адамантильных радикалов для
механизма миопаралитического действия бисчетвертичных аммониевых соединений
// Фармакол. и токсикол. 1974; 166-171.
14. Alyautdin RN, Buyanov VV, Frisenko VP. On some properties of a new steroid curarelike compound pi pecurium bromide. Arzneimittel-Forschung, 1980, 30, 355-357.
11
МОНИТОРИНГ безопасности лекарственных
средств
1 Романов Б.К., 2 Глаголев С.В., 3 Поливанов В.А., 4 Леонова М.В.
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы средств медицинского применения»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
2
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения
Центр по мониторингу эффективного, безопасного и рационального
использования лекарственных средств Росздравнадзора
4
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Российский национальный
исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
1
3
Резюме: В статье представлены рекомендации для врачей, провизоров,
разработчиков и производителей по подготовке и отправке в регуляторные органы Российской Федерации сообщений о случаях нежелательных
реакций, неэффективности или неблагоприятных взаимодействий лекарственных средств и отчетов о безопасности.
Ключевые слова: безопасность лекарственных средств, безопасность
вакцин, сообщение, отчет, нежелательная реакция, неэффективность, неблагоприятное взаимодействие лекарственных средств.
Monitoring of drug safety
1 Romanov B.K., 2 Glagolev S.V., 3 Polivanov V.A., 4 Leonova M.V.
1
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation
of Medicin al Products», Ministry of Health of the Russian Federation,
Moscow
2
3
Roszdravn adzor of the Russian Federation, Moscow
Center for Monitoring of Effective, Safety and Ration al Use of Medicin al
Products, Roszdravn adzor of the Russian Federation, Moscow
4
Pirogov Russian Nation al Research Medical University
Summary: The article presents recommendations for doctors, pharmacists,
developers and manufacturers on how to prepare and report to the regulatory of
the Russian Federation individual case safety reports of adverse drug reactions,
unefficiency or adverse drug interactions.
Key words: drug safety, vaccine safety, individual case safety report, adverse drug
reactions, adverse drug interactions.
12
Безопасность
лекарственных
средств (ЛС) – это характеристика,
основанная на сравнительном анализе их эффективности и риска причинения вреда здоровью [1].
Безопасность ЛС может быть связана с развитием побочного действия
ЛС (нежелательной реакции), с неблагоприятным взаимодействием ЛС
с другими ЛС или с пищей, а также с
другими проблемами применения ЛС,
которые не являются предметом обсуждения в данной статье – проблемы качества ЛС, медицинские ошибки, злоупотребления ЛС, применение
ЛС не в соответствии с инструкцией
(off-label), и др.
Информация о возможных побочных действиях и о вероятности риска их развития указывается в инструкции по медицинскому применению (листке-вкладыше), и может повлиять как на выбор метода лечения,
так и на оценку его результатов. Для
разрабатываемых ЛС информация о
возможных рисках, связанных с его
применением, описывается в документации клинического исследования
(протокол, брошюра исследователя и
др.).
Все субъекты обращения ЛС (врачи, провизоры, фармацевты, производители, разработчики и уполномоченные ими лица) обязаны сообщать
в установленном порядке обо всех
случаях побочных действий, не указанных в инструкции по применению
лекарственного препарата, о серьезных нежелательных реакциях, об
особенностях взаимодействия лекарственных препаратов с другими лекарственными препаратами [1].
Мониторинг безопасности ЛС для
медицинского применения включает в себя сбор, обработку, регистрацию и анализ информации о побочных действиях, серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях,
об особенностях взаимодействия лекарственных препаратов с другими
лекарственными препаратами, которые были выявлены при проведении
клинических исследований и применении лекарственных препаратов, с
целью выявления возможных негативных последствий их применения,
предупреждения и защиты пациентов (далее - мониторинг) и проводится с соблюдением законодательства
Российской Федерации в области защиты персональных данных [2].
Мониторинг проводится Федеральной службой по надзору в сфере
здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) прежде всего на основании сообщений о побочных действиях, о серьезных нежелательных реакциях (приведших к
смерти, врожденным аномалиям или
порокам развития либо представляющих собой угрозу жизни, требующих госпитализации или приведшей
к стойкой утрате трудоспособности и
(или) инвалидности); о непредвиденных нежелательных реакциях, в том
числе связанных с применением лекарственного препарата в соответствии с инструкцией по применению,
сущность и тяжесть которых не соответствовали информации о лекарственном препарате, содержащейся
в инструкции по его применению; об
особенностях взаимодействия лекарственных препаратов с другими лекарственными препаратами [2].
Сообщения об этом должны направляться в Росздравнадзор в срок
не позднее 15 календарных дней со
дня, когда стала известна соответствующая информация [2].
В первую очередь необходимо отправлять сообщения о случаях серьезных и непредвиденных нежелательных реакций. Сообщения о случаях смерти или угрозы жизни должны направляться в срок не позднее 5
13
календарных дней со дня, когда стала известна соответствующая информация.
Рекомендуемым
способом
отправки сообщений является заполнение электронной формы на
сайте
Росздравнадзора
(http://
db.roszdravnadzor.ru). Данный ресурс
требует предварительной регистрации. При подготовке сообщения заявитель заполняет электронную форму, содержащую сведения о пациенте, о ЛС, о нежелательной реакции,
другую значимую информацию.
Для регистрации осложнений после вакцинации в Российской Федерации продолжает функционировать
система мониторинга поствакцинальных осложнений, организованная в
рамках эпиднадзора. При установлении диагноза или подозрении на поствакцинальное осложнение данная
информация предается в территориальные органы Федеральной службы
по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор) в субъекте Российской Федерации и муниципальный орган управления здравоохранением с последующим представлением ее в Роспотребнадзор.
Порядок осуществления мониторинга поствакцинальных осложнений регламентирован методическими
указаниями МУ 3.3.1.1123–02 «Вакцинопрофилактика. Мониторинг поствакцинальных осложнений и их
профилактика», МУ 3.3.1879-04. «Иммунопрофилактика
инфекционных
болезней. Расследование поствакцинальных осложнений» и Постановлением Главного государственного санитарного врача РФ № 11 «О представлении внеочередных донесений
о чрезвычайных ситуациях в области общественного здравоохранения
санитарно-эпидемиологического характера» [4, 5, 6].
Помимо экспресс-отчетности, мониторинг безопасности ЛС проводится на основании периодических отчетов по безопасности лекарственного
препарата для медицинского применения (далее - периодический отчет),
содержащих информацию по безопасности конкретного лекарственного препарата, полученную из сообщений, которые содержат обоснованную
оценку ожидаемой пользы и возможного риска применения и предоставляемые в установленные сроки [2].
Периодические отчеты направляются производителем лекарственного препарата, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, в
Росздравнадзор – через сайт http://
db.roszdravnadzor.ru, или на электронном и бумажном носителе в сроки, отсчитываемые от даты регистрации лекарственного препарата в стране, где лекарственный препарат был
впервые разрешен к медицинскому
применению: в течение первых двух
лет регистрации лекарственного препарата -каждые 6 месяцев; в течение
последующих двух лет - третьего и
четвертого года регистрации лекарственного препарата - ежегодно; начиная с пятого года регистрации лекарственного препарата - один раз в
три года. Периодические отчеты предоставляются не позднее 30 дней от
даты окончания срока отсчета [2].
Отчеты о безопасности разрабатываемых ЛС должны отправляться разработчиками ЛС в Росздравнадзор – через сайт http://mkils.
roszdravnadzor.ru. Эти отчеты должны подаваться ежегодно (в период действия разрешения на проведение клинического исследования), а
заключительный отчет подается после завершения (или прекращения)
клинического исследования. Клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского при-
14
менения может быть приостановлено
или прекращено, если в процессе его
проведения обнаружена опасность
для жизни, здоровья пациентов [1, 3].
За несообщение или сокрытие
сведений, лица, которым они стали
известны по роду их профессиональной деятельности, несут ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации [1].
Другими источниками информации о безопасности ЛС являются информация, размещенная на официальных сайтах зарубежных регуляторных органов, публикации в сред-
ствах массовой информации (включая
социальные сети), информация, полученная в ходе исполнения контрольных и надзорных функций, и др.
Непредставление заявителем информации, которая может повлечь за
собой необходимость внесения изменений в документы, содержащиеся
в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат, в течение тридцати рабочих дней
со дня наступления этих изменений
влечет за собой отмену государственной регистрации лекарственного препарата [1].
ЛИТЕРАТУРА
1. Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
2. Приказ МЗ РФ от 26.08.2010 №757н «Об утверждении порядка осуществления
мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения,
регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных
нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского
применения».
3. Приказ МЗ РФ от 19.06.2003 №266 «Об утверждении правил клинической практики в
Российской Федерации».
4. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 24.02.2009 N 11
«О представлении внеочередных донесений о чрезвычайных ситуациях в области
общественного здравоохранения санитарно-эпидемиологического характера»
5. Методические указания МУ 3.3.1.1123-02 Вакцинопрофилактика. Мониторинг
поствакцинальных осложнений их профилактика.
6. Методические указания МУ 3.3.1879-04 Иммунопрофилактика инфекционных болезней.
Расследование поствакцинальных осложнений.
15
К ВОПРОСУ О ВЛИЯНИИ НАЗВАНИЙ И МАРКИРОВКИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА РИСК РАЗВИТИЯ
МЕДИЦИНСКИХ ОШИБОК
Аляутдин Р.Н., Переверзев А.П., Романов Б.К., Бунятян Н.Д.
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы средств медицинского применения»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
Резюме. В данной статье рассматривается влияние информации, представленной на упаковке лекарственного препарата,на риск развития медицинских ошибок. Анализ соответствующих данных регуляторных органов
EMA и FDA позволил представить примеры фонетического и графического сходства идентификации лекарственных препаратов. Приводятся возможные способы профилактики ошибок при их назначении.
Ключевые слова: медицинские ошибки, маркировка
ON THE IMPACT OF DRUG NAMES AND LABELS ON THE
RISK OF MEDICATION ERRORS
Alyautdin R.N., Pereverzev A.P., Romanov B.K., Bunyatyan N.D.
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation
of Medicin al Products», Ministry of Health of the Russian Federation,
Moscow
Abstract. In this article authors analyze the influence of a label on drug
package on the risk of medication errors and propose methods of their prevention.
Analysis of the corresponding data published by regulators EMA and FDA has
provided an opportunity to find examples of phonetic and graphic similarities
with drugs identification.
Key words: medication errors, label
Сходные по написанию и/или произношению названия лекарственных
препаратов могут быть источником
медицинских ошибок. Считается, что
15-25% ошибочных назначений лекарственных препаратов вызваны схожестью написания или произношения их
названий [2, 3]. Действительно, примеров таких препаратов достаточно
много как среди международных непатентованных наименований (МНН),
так и среди названий оригиналь-
ных и воспроизведенных препаратов.
M. Grissinger (2012) приводит пример ошибочного прочтения IODINE
(йод) и LODINE (этодолак) [1], но это
не единственный случай. В таблице 1
приведены подготовленные Институтом безопасной медицинской практики США примеры схожих по написанию и/или произношению названий
лекарственных препаратов, которые
явились причиной развития медицинских ошибок в различных странах [5].
16
Таблица 1. Примеры схожих по написанию и/или произношению названий
лекарственных препаратов, которые явились причиной развития
медицинских ошибок в различных странах
Страна
Австралия
Бразилия
Канада
Франция
Италия
Япония
Испания
Швеция
Лекарственный препарат 1
Аванза (миртазапин)
Лосек (омепразол)
Лосек (омепразол)
Целебрекс (целекоксиб)
Лосек (омепразол)
флуоксетин
Диамокс (ацетазоламид)
Фломакс (морнифлумат)
Алмарл (аротинолол)
Таксотер (доцетаксел)
Дианбен (метформин)
Эказид (каптоприл/гидрохлортиазид)
Авастин (бевацизумаб)
Лантус (инсулин гларгин)
Объединенная комиссия по аккредитации учреждений здравоохранения (США)2 составила собственный
список лекарственных препаратов,
произношение или прочтение названий которых может привести к ошибке. Этот список JCAHO направила в
курируемые учреждения здравоохранения и настоятельно рекомендовала пользоваться им в повседневной
практике и пополнять этот список.
Многие из представленных в таблице выше лекарственных препаратов зарегистрированы и в Российской
Федерации. Другим примером могут
служить Фенистил (диметинден), используемый для облегчения состояния при зудящих дерматозах, укусах
насекомых, солнечных ожогах легкой степени и Фенистил Пенцивир
(пенцикловир), назначаемый с целью
лечения рецидивирующего просто-
Лекарственный препарат 2
Авандиа (росиглитазон)
Лазикс (фуросемид)
Лазикс (фуросемид)
Церебикс (фосфенитоин)
Лазикс (фуросемид)
флувоксамин
Зимокс (амоксициллина тригидрат)
Волмакс (сальбутамола сульфат)
Амарил (глимепирид)
Таксол (паклитаксел)
Диован (валсартан)
Эказин (трифлуперазин)
Аваксим (вакцина против гепатита А)
Ланвис (тогуанин)
го герпеса с локализацией на губах.
Эти препараты имеют не только схожие торговые наименования, но и дизайн вторичной упаковки, что может
привести к развитию медицинских
ошибок, связанных с ошибочным назначением препарата (см. рис. 1).
В
нормативно-правовых актах
Российской Федерации данный вопрос освещен недостаточно. Вместе
с тем, согласно ФЗ-61 «Об обращении лекарственных средств» лекарственные препараты (за исключением лекарственных препаратов, изготовленных аптечными организациями, ветеринарными аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность) должны поступать в обращение только при соблюдении следующих условий:
Объединенная комиссия по аккредитации учреждений здравоохранения (JCAHO) является
неправительственной организацией, охватывающей 5200 больниц и 6000 других медицинских
организаций.
2
17
Рис. 1. Примеры лекарственных средств, имеющих
схожие торговые наименования и дизайн упаковки
1) на их первичной упаковке (за
исключением первичной упаковки
лекарственных растительных препаратов) хорошо читаемым шрифтом на русском языке указаны наименование лекарственного препарата (международное непатентованное,
или химическое, или торговое наименование), номер серии, дата выпуска
(для иммунобиологических лекарственных препаратов), срок годности,
дозировка или концентрация, объем,
активность в единицах действия или
количество доз;
2) на их вторичной (потребительской) упаковке хорошо читаемым
шрифтом на русском языке указаны
наименование лекарственного препарата (международное непатентованное или химическое и торговое наименования), наименование производителя лекарственного препарата,
номер серии, дата выпуска (для иммунобиологических
лекарственных
препаратов), номер регистрационно-
го удостоверения, срок годности, способ применения, дозировка или концентрация, объем, активность в единицах действия либо количество доз
в упаковке, лекарственная форма,
условия отпуска, условия хранения,
предупредительные надписи [9].
Очевидно, что схожие названия могут быть у совершенно разных групп
лекарственных веществ и показания к
их назначению. В подобных случаях, а
также плохое написание, сокращения
названий, плохое произношение названий, схожесть написания на упаковке, погрешности памяти и большое количество препаратов, используемых в медицинской практике, могут послужить источником или причиной ошибочного назначения лекарственного препарата. Для эффективной профилактики таких ошибок возможно использовать электронную систему выписывания рецептов (on-line
метод создания и подписи рецептов,
используя IT технологии) эффектив-
18
ность применения которой была продемонстрирована в работах R. Kaushal
и соавт. (2009) и Ammenwerth и соавт.
(2008), показавших, что после внедрения данной системы в США количество ошибок в рецептах уменьшилось
с 42,5% до 6,6% [6].
В литературе предложены и другие способы профилактики медицинских ошибок, связанных с маркировкой или дизайном упаковки препаратов как в отношении новых, так
и уже существующих на рынке лекарственных препаратов. Например,
ЕМА для новых лекарственных препаратов рекомендует использовать
МНН вместо торговых наименований,
а при создании названия препарата принимать во внимание названия
уже имеющихся препаратов и избегать назначения созвучных [4]. Для
проверки названий лекарственных
средств на графическое и фонетическое сходство существует специальная методика.
Название
препарата считается
сходным с другим названием, если
оно ассоциируется с ним в целом,
несмотря на их отдельные отличия.
Звуковое сходство определяется на
основании следующих признаков:
– наличие близких и совпадающих звуков в сравниваемых
обозначениях;
– близость звуков, составляющих обозначения;
– расположение близких звуков
и звукосочетаний по отношению одних к другим;
– наличие совпадающих слогов и
их расположение;
– число слогов в обозначениях;
– место совпадающих звукосочетаний в составе обозначений;
– близость состава гласных;
– близость состава согласных;
– характер совпадающих частей
обозначений;
– вхождение одного обозначения
в другое;
– ударение.
Рекомендуется, чтобы различия
между сравниваемыми названиями
составляли 3 и более букв (знаков) в
любом сочетании [8]
Для профилактики осложнений,
связанных с графическим сходством
FDA, JCAHO и Институт безопасной
медицинской практики рекомендовали выделение прописными буквами
характерной части названия лекарственного препарата (хлоропроМАЗИН – хлороПАМИД – хлоропроКАИН). Варианты этого метода предусматривают использование комбинации прописных букв и жирного шрифта, использование букв другого цвета. Для написания торгового
и международного названия также
рекомендуется использовать шрифт
размером не менее 12 кегля, а для облегчения восприятия надписей пациентами со сниженным зрением – не
менее 14 кегля [7].
Следует также заметить, что важную роль в адекватном восприятии
информации, представленной на упаковке лекарственного средства, играет и выбранный шрифт. Так «сжатый» шрифт или надписи, имитирующие рукописный почерк, зачастую,
тяжело воспринимаются, а потому рекомендуется использовать контрастные относительно фона шрифты «сансериф», характеризующиеся отсутствием засечек, например
Arial, Helvetica или Univers, при этом
оставляющими достаточное расстояние между буквами и строками. Не
рекомендуется размещать надписи
поверх картинки или логотипа - это
может привести к «выпадению» части букв или целых слов и неправильной интерпретации текста [7].
Таким образом, выявление и
разработка мер профилактики ме-
19
дицинских ошибок, связанных с
информацией на упаковке лекарственного препарата (маркировкой)
являются актуальной задачей здравоохранения. Для ее решения необходимо проведение регулярной деятельности, направленной на сбор
и систематический анализ всей доступной информации о возможных
причинах и последствиях подобных
действий, а также качественные
коммуникации между всеми субъектами обращения лекарственных
средств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Grissinger M. Avoiding confusion with alphanumeric characters. P&T. 2012; 37: 665, 667
2. Hoffman JM, Proulx SM. Medication errors caused by confusion of drug n ames. Drug Saf.
2002; 26:445-452
3. Hampton T. Similar drug n ames: a risky prescri ption. JAMA. 2004; 291: 155-60
4. HAI Europe/Intern ation al Society of Drug Bulletins/Medicins in Europe Forum. The European Medicines Agency Road Map to 2015: Independence should be the priority; 2010.
Available at http://www.isdbweb.org/documents
5. Institute for Safe Medication Practices (ISMP). Available at: http://www.ismp.org/
6. Р.Н. Аляутдин, Б.К. Романов, А.П. Переверзев, Н.Д. Бунятян. Электронная система
выписывания рецептов и безопасность лекарственной терапии. Ведомости научного
центра экспертизы средств медицинского применения 2014; №2: 30-33.
7. Руководств по разработке дизайна упаковки лекарственных средств, подготовленное
Национальным агентством по обеспечению безопасности больных (NHS) и
Исследовательским центром Хэлен Хамлин (the Helen Hamlyn research centre). Available at: file:///C:/Users/Pereverzev/Downloads/2858_NPSA_Info_design_second_edition.pdf
8. Рациональный выбор названий лекарственных средств. Методические рекомендации.
М.: Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития;
2005.
9. Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 12.03.2014) «Об обращении
лекарственных средств».
20
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ В РЕСПУБЛИКЕ КРЫМ В 2013 ГОДУ
Коняева Е.И., Матвеев А.В.
Крымский государственный медицинский
университет имени С.И. Георгиевского
Резюме. Проанализирована структура сообщений о случаях нежелательных реакций (НР) на лекарственные средства в Крыму за 2013 г. Использованы данные карт-сообщений, полученных от врачей в 2013 г. и занесенных в
электронную базу данных “ARCADe”. Получено 1129 сообщений из 89 больниц Крыма. НР чаще развивались у пациентов в возрасте от 46 до 60 лет
(22%) и у детей первого года жизни (8%). Среди взрослых пациентов преобладают женщины (61%), среди младенцев – мальчики (58%). В группе серьезных
НР (37%) преобладали состояния,угрожающие жизни. Две реакции закончились
летально. Связь НР с приемом ЛС чаще была вероятной (43%). Аллергоанамнез был отягощен у 10% пациентов,а полифармация имела место в 5% случаев. В 22% и 17% сообщений ЛС использовались для лечения заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой системы, в 10% - инфекционных заболеваний.
НР проявлялись кожными сыпями (50%), симптомами поражения ЦНС (11%),
ЖКТ и сердечно-сосудистой системы (7%),ангионевротический отек отмечен
у 5%,а анафилактический шок – у 1% пациентов. В 68% случаев НР потребовала назначения дополнительной терапии. В 39% НР были вызваны противомикробными препаратами,в 13% и 11% - ЛС,влияющими на функции сердечнососудистой системы и ЦНС. В группе антибиотиков большая часть реакций
вызвана цефтриаксоном, в группе антиретровирусных ЛС – комбинацией зидовудина и ламивудина,в группе сердечно-сосудистых ЛС – амлодипином,среди
НПВС – метамизолом. Сделано заключение о том,что в 2013 г. структура НР
в Крыму в сравнении с предыдущими годами не изменилась. Активность врачей в регистрации НР соответствует критериям ВОЗ. Выявленные закономерности позволяют разработать эффективные методы профилактики НР.
Ключевые слова: фармаконадзор, нежелательные реакции, побочное действие, ятрогении, сыпь, анафилактический шок, ангионевротический отек,
антибиотики, НПВС, антиретровирусные препараты, цефтриаксон, метамизол, амлодипин, причинно-следственная связь, Республика Крым.
ADVERSE DRUG REACTIONS IN CRIMEA REPUBLIC
IN 2013
Koniaieva O.I., Matvieiev O.V.
Crimea State Medical University n amed after SI Georgievsky
Abstract. In this article authors analyze patterns of ADRs registered in
Crimea Republic in 2013. Data of ADR-reporting forms sent in 2013 by Crimean
21
doctors to Regional office of pharmacovigilance used. Information was recorded
in local electronic database called “ARCADe”. 1129 reports from 89 clinics had
been analyzed. Most frequently ADRs were found in patients from 46 to 60
years old (22%) and in first year babies (8%). Among adults females suffered
from MP ADRs more than males (61%), but among children boys dominated
(58%). Most frequent type of serious ADR (37%) was life-threating ones and those,
which led to hospitalization. Two reports informed about lethal reactions caused
by Ceftriaxone and combination “Pitofenon+Metamizole-sodium”. Causality
assessment revealed that bigger part of ADRs had belonged to “probable” type
(43%). During risk factors analysis, we found complicated allergy anamnesis
(10%) and polypharmacy (5% of cases). In 22% and 17% of reports,suspended MPs
were prescribed for respiratory diseases and cardiologic pathologies treatment
(respectively), and in 10% of cases for therapy of infections. Leading clinical
presentation of ADR was skin rashes with different manifestations, severity
and localization (50%), symptoms of involvement of CNS (11%), GIT and blood
circulation system (7% both) were registered less frequently. In 5% of reports, we
found descri ption of angioneurotic edema and in 1% - symptoms of anaphylactic
shock. 68% of ADRs required additional prescri ption of drugs for correction
of reaction`s symptoms. 39% of ADRs were caused by systemic antimicrobial
products, 13% and 11% by MP influencing on functions of heart and CNS
(respectively). In antibiotics group Cephalosporins prevailed and Ceftriaxone
caused most of ADRs, “Zidovudine+Lamivudine” combination was leading in
antiretroviral drugs, among cardiological drugs ACE inhibitors prevailed but
leading drug was Amplodi pine, and among NSAIDs most reactions were caused
by Metamizole-sodium and its combinations. Conclusions. In 2013,the patterns of
ADRs in Crimea region did not change and were the same as in previous years.
Pharmacovigilance activity is high and amount of received reports satisfies WHO
requirements. Found patterns will ease formation of local and national strategy
for prevention of ADRs.
Key words: pharmacovigilance, adverse reactions, side effects, iatrogenia, skin
rash, anaphylaxis, angioneurotic edema, anaphylactic shock, NSAID, antiretroviral
drugs, Ceftriaxone, Metamizole-sodium, Amplodi pine, Crime.
Введение. Согласно определению
ВОЗ, фармаконадзор - это научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением
нежелательных явлений или любых
других проблем, связанных с препаратом [1, 2].
Фармаконадзор представляет собой научную область и практическую деятельность, которая связана
с выявлением, оценкой, пониманием
и профилактикой неблагоприятных
негативных последствий или какойлибо другой проблемы, имеющей отношение к ЛС [1, 2].
В Европейском Союзе работа фармаконадзора регламентируется следующими международными актами:
Директивой 2001/83/ЕС от 06.11.2001
«О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека», Директивой Совета Европейского Экономического Сообщества по вопросам фармакологического надзора 75/319 ЕЭС (с до-
22
полнениями), Постановлением Совета ЕС от 22.07.93 №2309/93 по вопросам фармаконадзора [3].
До 2014 года в Автономной Республике Крым основным документом,
регулирующим сбор информации о
ПР, является Приказ Министерства
здравоохранения Украины от 27 декабря 2006 года №898 «Об утверждении
Порядка осуществления надзора за
побочными реакциями лекарственных
средств, разрешенных к медицинскому применению» с изменениями, внесенными Приказом от 29.12.2011 г.
№1005 [4]. В Республике Крым также действует Приказ Министерства
здравоохранения Автономной Республики Крым от 07.06.2007 №216 «О
порядке осуществления надзора за
побочными реакциями лекарственных
средств, разрешенных к медицинскому применению».
По данным Республиканского комитета статистики, в Крыму на начало 2013 года проживало 1,9 миллиона
человек [5]. Соответственно исходя из
пересмотренного в 2012 году критерия
ВОЗ, количество сообщений о нежелательных реакциях (НР) в Крыму должно составлять 600 сообщений в год (300
сообщений на 1 миллион жителей).
В связи с вышеизложенным, мы
поставили перед собой цель проана-
лизировать структуру НР на лекарственные средства (ЛС) в АР Крым и
определить ее соответствие требованиям ВОЗ.
Материалы и методы. Для анализа НР на ЛС использовали данные
карт-сообщений (форма 137/о), присланных врачами Республики Крым
в Региональное отделение Департамента пострегистрационного надзора
Государственного экспертного центра Министерства здравоохранения
Украины (метод спонтанных сообщений). Всего в 2013 году было зафиксировано 1129 случаев ПР в 89 ЛПУ
АР Крым (рисунок 1).
Полученные
карты-сообщения
анализировали, по необходимости
уточняли детали развития НР, а затем вносили в электронную базу данных Регионального отделения «ARCADe» (Adverse Reactions in Crimea
Autonomy Database) [6].
При выполнении нашей работы
мы использовали Международную
классификацию болезней ВОЗ 10-го
пересмотра и АТХ-классификацию.
Результаты и их обсуждение.
Среди пациентов, у которых были зарегистрированы НР на ЛС, преобладали лица в возрасте от 46 до 60 лет
(251 случай; 22,2%). Обращает также на себя внимание высокая часто-
Рис. 1. Динамика поступления карт-сообщений о НР на ЛС (А)
и количество ЛПУ, задействованных в осуществлении фармаконадзора (Б)
в Крыму в 2008-2013 гг.
23
та развития реакций у детей первого года жизни (91 карта; 8,1%). Наиболее часто НР развивались у женщин (60,8%), однако в группе детей в
возрасте от 1 до 17 лет преобладали
мальчики (57,6%).
Большинство реакций были несерьезными (63,4%), среди серьезных
112 представляли угрозу для жизни пациента, 103 привели к госпитализации амбулаторного больного,
в 60 случаях реакция продлила сроки госпитализации, 54 и 6 ПР вызвали временную или длительную потерю работоспособности, соответственно. В 70 случаях врачи затруднились
оценить категорию реакции, однако
посчитали ее важным медицинским
событием.
Два случая развития НР привели
к смерти больного. Первый пациент,
мужчина 66 лет, погиб в результате
использования препарата «Баралгетас», введенного для купирования почечной колики врачом скорой помощи. Через 3 мин после внутривенного введения ЛС больной внезапно побледнел, потерял сознание, наступила остановка дыхания, сердцебиение
и пульс на сонной артерии не определялся. Реанимационные мероприятия оказались безуспешны. Непосредственная причина смерти – анафилактический шок.
Во втором случае смерть наступила у мужчины 31 года вследствие
внутривенного применения цефтриаксона. Лекарство было введено без
назначения врача по причине острого респираторного заболевания медицинской сестрой - супругой пациента, дома. После введения препарата резко потерял сознание, отмечался цианоз лица, грудной клетки,
верхних конечностей, затем последовала остановка дыхательной деятельности, прекращение сердцебиения. Бригадой скорой помощи до-
ставлен в реанимационное отделение в состоянии клинической смерти.
Реанимационные мероприятия оказались эффективны, однако через
несколько часов пациент скончался. Окончательный диагноз – анафилактический шок.
При оценке причинно-следствен­
ной связи приема ЛС и зарегистрированной НР мы обнаружили, что
в большинстве случаев такая связь
была вероятной (482; 42,7%) или
определенной (455; 40,3%). Возможная и сомнительная связь отмечены
в меньшей степени (167 и 16 сообщений; 14,8% и 1,4%). В 9 (0,8%) случаях
установить тип связи оказалось затруднительным.
Преимущественным путем введения подозреваемых ЛС оказался пероральный (559; 49,5%). Также подозреваемые ЛС вводились внутривенно (258; 22,9%), внутримышечно
(186; 16,4%) и местно (46; 4,1%), другие пути введения встречались значительно реже.
Среди предрасполагающих факторов следует отметить осложненный
аллергологический анамнез, он был
отмечен у 10,5% пациентов. Другим
фактором риска развития НР является полипрагмазия. Мы проанализировали количество сопутствующих
препаратов в картах-сообщениях и
обнаружили, что монотерапия имела
место в 347 (30,7%) случаев. Назначение от 1 до 4 сопутствующих ЛС отмечено в 64% карт, а 5-ти и более ЛС
– в 5,3% случаев.
Большинство подозреваемых ЛС
были назначены для лечения заболеваний дыхательной (коды МКБ10 J00-J99; 248; 22%), сердечнососудистой (коды МКБ-10 I00-I99;
191; 16,9%) паразитарной и инфекционной этиологии (коды МКБ-10 A00B99; 110; 9,7%) и нервной системы
(коды МКБ-10 N00-N99; 93; 8,2%).
24
Самым частым клиническим проявлением НР традиционно являлись
кожные сыпи разного характера и
интенсивности (562; 49,8%), синдромы Лайелла и Стивенса-Джонса отмечены у 6 (0,5%) пациентов. Проявления со стороны ЦНС зарегистрированы у 128 (11,3%) больных. Поражения ЖКТ и сердечно-сосудистой
системы являлись ведущими проявлениями НР у 80 больных (каждая
группа), что составило по 7,1%. 53
карты (4,7%) информировали о развитии отека Квинке, 15 (1,3%) – об
анафилактическом шоке, 5 (0,4%) о
лекарственном поражении печени и
столько же о лекарственном поражении почек.
Медикаментозная коррекция НР
понадобилась в 768 случаях (68%).
При этом у детей первого года жизни она использовалась более часто, а
именно в 88% событий, а у детей в
возрасте от 1 до 17 лет – в 83% случаев ПР.
Как показывает наш анализ,
большая часть НР была вызвана противомикробными препаратами для системного применения (443;
39,2%), которые традиционно занимают первое место среди групп подозреваемых ЛС. На втором и третьем месте среди групп-лидеров находятся препараты, влияющие на
сердечно-сосудистую систему (147;
13%), и лекарственные средства,
влияющие на функции ЦНС (129;
11,4%). Распределение подозреваемых ЛС по группам в соответствии
с их АТХ-кодом представлены на
рисунке 2.
Если проанализировать, какие из
препаратов наиболее часто вызывают
ПР, то окажется, что в группе противомикробных препаратов большая
часть реакций вызвана системными
антибактериальными ЛС, среди которых ведущее место занимают цефалоспорины, а среди них – цефтриаксон (рисунок 3).
Рис. 2. Группы ЛС, вызвавшие НР в АР Крым в 2013 г.
25
Рис. 3. НР на противомикробные препараты для системного применения (А),
на антибактериальных ЛС для системного применения (Б),
и на ЛС группы цефалоспоринов (В).
В группе пенициллинов, так же
традиционно, по количеству отмеченных ПР лидирует амоксициллина
клавуланат (19 сообщений; 45% от общего по группе). В группе фторхинолонов реакции наиболее часто были
вызваны левофлоксацином (31 карта;
49% по группе).
Особое внимание мы уделили антиретровирусным препаратам. Среди них ведущую позицию по количеству отмеченных НР занимала ком-
26
бинация зидовудина и ламивудина
(25 случаев; 41%).
Среди препаратов, влияющих на
функции сердечно-сосудистой системы, наиболее высокая частота НР отмечена для группы ингибиторов АПФ
(52 сообщения), однако препаратом
«лидером» по количеству, вызванных
реакций, был блокатор кальциевых
каналов амлодипин (26 присланных
карт-сообщений).
Еще одна группа, традиционно
привлекающая внимание практических врачей, - это нестероидные противовоспалительные средства. Среди
представителей этого класса ЛС самая высокая частота НР в 2013 году
отмечена для метамизола и его комбинаций (19 сообщений), а также диклофенака и его комбинаций (16 карт).
Выводы:
1. В 2013 году структура ПР ЛС
в Крыму в сравнении с предыдущими годами не изменилась. Активность
врачей республики в регистрации ПР
соответствует критериям ВОЗ и даже
превышает их. По-прежнему, наиболее часто ПР регистрируются у женщин, лиц трудоспособного возраста
и детей первого года жизни. Среди
предрасполагающих к развитию ПР
факторов со стороны пациента и терапии нужно отметить осложненный
аллергологический анамнез (каждый
десятый больной) и полипрагмазию
(отмечена у 5% пациентов).
2. Большинство ПР носили несерьезный характер, их связь с приемом
ЛС определялась как «вероятная» или
«определенная». Подавляющее большинство реакций потребовали медикаментозной коррекции. Кожные сыпи,
симптомы расстройства ЦНС, поражения ЖКТ и сердечно-сосудистой системы остаются ведущими клиническими проявлениями реакций.
3. 40% ПР были вызваны противомикробными препаратами для системного применения, а именно системными антибактериальными ЛС,
среди которых ведущее место занимают цефалоспорины, а среди них –
цефтриаксон, что соответствует данным предыдущих годов.
4. Выявленные
закономерности
позволяют разработать более эффективные методы профилактики
ПР ЛС и уменьшить индивидуальный, социальный и экономический
ущерб, уменьшить нагрузку на систему здравоохранения в Крыму и, в
целом, по стране.
ЛИТЕРАТУРА
1. World Health Organization Dept of Essential Drugs and Medicines Policy. Pharmacovigilance : ensuring the safe use of medicines [Internet]. WHO. 2004 [cited 2014 Jul 13]. Available from: http://apps.who.int//iris/handle/10665/68782
2. Викторов АП, Мальцев ВИ, Белоусов ЮБ, editors. Безопасность лекарств. Руководство
по фармаконадзору. Киев: Морион; 2007. 240 p.
3. Pharmacovigilance [Internet]. European Medicines Agency. [cited 2014 Jul 7]. Available
from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_
content_000258.jsp&mid=WC0b01ac05800241de
4. МОЗ України. Наказ №898 “Про затвердження Порядку здійснення нагляду за
побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування” [Internet]. МОЗ України; 2006 [cited 2014 Jul 7]. Available from: http://zakon4.rada.gov.ua/
laws/card/z0073-07
5. Чисельність населення на 1 січня 2014 року та середня за січень-грудень 2013 року
[Internet]. Крымстат. [cited 2014 Jul 7]. Available from: http://gosstat.crimea.ru/2010/
operativ/arhukodem1-2013.php
6. Matvieiev OV, Matvieieva NV. Example of introduction of database in pharmacovigilance
department practice. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2012;21(Suppl. 3):309.
27
Фармакоэпидемиологическое исследование
Нежелательных реакций при применении
разрабатываемых лекарственных средств
Колесникова Е.Ю.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный
центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства
здравоохранения Российской Федерации
Резюме: В статье представлены результаты фармакоэпидемиологического исследования нежелательных реакций при применении разрабатываемых лекарственных средств в Российской Федерации.
Ключевые слова: нежелательная реакция, побочное действие, разрабатываемое лекарственное средство.
pharmacoepidemiological studies of adverse
reactions OF DEVELOPED DRUGS
Kolesnikova E.J.
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation
of Medicin al Products», Ministry of Health of the Russian Federation,
Moscow
Summary: The article presents the results of pharmacoeconomic studies of
adverse reactions of developed drugs in Russian Federation.
Key words: adverse reactions, side effects, developed drugs.
Введение. Анализ нежелательных
реакций (НР) при применении разрабатываемых лекарственных средств
является важнейшим компонентом
контроля безопасности лекарств. В
2012 году на ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (далее – НЦЭСМП)
была возложена задача по анализу и
обобщению документов по безопасности лекарственных средств (ЛС), полученных в ходе проведения клинических исследований (КИ) в Российской
Федерации, в том числе и документов
международных многоцентровых исследований (ММКИ) ЛС, часть из которых проводится в России.
Этими документами являются представленные заявителями в
инициативном порядке в регуляторные органы России Отчеты о безопасности разрабатываемых ЛС
(The Development Safety Update
Report, DSUR) и письма с сообщениями о серьезных нежелательных
явлениях (СНЯ), серьезных нежелательных реакциях (СНР) и подозреваемых непредвиденных серьезных нежелательных реакциях (Suspected Unexpected Serious
Adverse Reaction, SUSAR), которые
возникли при проведении ММКИ
ЛС. Чаще всего сообщения о случаях SUSAR поступают в формате
CIOMS-форм.
В настоящее время
этот вид
деятельности
осуществляется
в
28
НЦЭСМП на основании государственного задания на 2013-2015 гг.
Современная система контроля
и оценки безопасности лекарственных средств требует создания высокоспециализированных IT систем,
учитывающих специфику поставленных задач. В этой связи в 2013
году в НЦЭСМП была разработана и успешно функционирует компьютерная информационная система «СНЯ – КИБЛС» (Серьезные Нежелательные Явления – Клинические Исследования, Безопасность Лекарственных Средств), позволяющая
хранить данные для системы мониторинга безопасности ЛС при проведении КИ в России и проводить фармакоэпидемиологические исследования
этих данных.
В период с 01.07.2012 г. по
01.03.2014 г. в НЦЭСМП было проанализировано и обобщено 18224 вышеуказанных документа, в том числе 5220
документов за период с 01.07.2012 г.
по 01.01.2013 г. и 10542 документа за
период с 01.01.2013 г. по 01.01.2014 г.
Целью данной работы является проведение фармакоэпидемиологического исследования нежелательных реакций при применении разрабатываемых лекарственных средств
в России в 2013 г.
Материалы и методы исследований. Материалами для выполнения научного анализа информации
о безопасности разрабатываемых ЛС
стали документы, поступившие в МЗ
РФ, и направленные для анализа и
обобщения в НЦЭСМП. Для научного анализа этой информации были
применены методы оценки информации о безопасности ЛС при проведении КИ, представленные в зарубежных нормативных документах
[2, 3, 4] и опубликованные нами ранее [5, 6, 7]. Для оценки степени достоверности причинно-следственной
связи (СД ПСС) между применением
разрабатываемого ЛС и развитием
НЯ использовали метод, применяемый при заполнении в соответствии
с протоколом исследования CIOMSформ экспресс-извещений о случаях
SUSAR при проведении КИ [5, 6, 7].
Для оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения (ОПР) разрабатываемых лекарственных средств использовали не
менее двух последовательно выполненных качественных и качественноколичественных методов – «Принцип
троек» и «Турбо-модель» [5, 6, 7].
Результаты исследований. При
проведении фармакоэпидемиологического исследования НР при применении разрабатываемых ЛС использованы материалы, полученные
при КИ, направленные заявителями
в инициативном порядке и поступившие в НЦЭСМП.
За 2013 г. в НЦЭСМП поступило 10542 документа, содержащих информацию о 15991 случае SUSAR при
применении разрабатываемых ЛС.
При проведении анализа было
установлено, что 1791 документ содержит информацию о случаях SUSAR с критерием серьезности для испытуемых «смерть», в том числе 833
сообщения с высокой степенью достоверности причинно-следственной
связи «ЛС–SUSAR».
В 1273 сообщениях содержится
информация о случаях SUSAR с критерием серьезности «угроза жизни»,
в том числе 670 случаев с высокой
степенью достоверности причинноследственной связи «ЛС–SUSAR».
При этом 152 сообщения содержат
информацию о случаях развития SUSAR при проведении КИ разрабатываемых ЛС на территории России (в
2012 г. было всего 3 таких сообщения).
При проведении анализа этих данных были выявлены многочисленные
29
и типичные для большинства заявителей случаи ненадлежащего качества и полноты сведений, представляемых заявителями в регуляторные
органы в сообщениях о SUSAR:
- отсутствие заполненных CIOMSформ о случаях SUSAR;
- отсутствие копий CIOMS-форм
в форме электронных носителей, содержащих материалы заявителя;
- отсутствие оценки врачомисследователем и спонсором степени
достоверности
причинноследственной связи между применением испытуемого ЛС и развитием
SUSAR;
- отсутствие итоговых таблиц с
обобщением представленных результатов;
- подача материалов (раздел «Заключение» в DSUR) без перевода на
русский язык;
- отправка дубликатов сообщений;
- отправка обращений по ненадлежащим адресам (помимо положенной
отправки по двум адресам: в Минздрав России и в Росздравнадзор, сообщения и отчеты направляются почтой по устаревшим, или по несуществующим адресам);
- случаи вовлечения одних и тех
же испытуемых в несколько различных КИ, проводимых в одно и то же
время;
- случаи умышленного занижения
степени тяжести нежелательного явления, например, отнесение врачомисследователем клинической смерти с гибелью головного мозга на фоне
шока к «состоянию, не угрожающему
жизни испытуемого», и т.п.
Также были выявлены случаи
порчи электронного носителя, содержащего копии материалов (заявитель
отправляет компакт-диски, подколотые канцелярской скрепкой по записанной стороне, приводя диск в нечитаемое состояние).
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о положительной динамике
количественных показателей мониторинга безопасности разрабатываемых лекарственных средств в России
и сохраняющейся отрицательной динамики качественных показателей –
низком качестве документов по безопасности при проведении клинических исследований.
Обобщение и оценка результатов
исследований. В результате проведенных фармакоэпидемиологических
исследований была установлена положительная динамика количественного показателя мониторинга безопасности в России разрабатываемых
лекарственных средств – увеличение количества сообщений о безопасности разрабатываемых лекарственных средствах из российских клинических центров.
В результате проведенного анализа было установлено, что основные показатели работы системы мониторинга
безопасности ЛС при проведении КИ в
России в настоящее время пока еще
нельзя признать удовлетворительными, так как общее количество сообщений о случаях СНЯ, СНР и SUSAR
при проведении КИ в России составляет всего 1-2% от соответствующего
уровня в странах с развитой системой
фармаконадзора (США, страны Евросоюза, Австралия, Япония и ряд стран
Юго-Восточной Азии), а качество всех
представляемых DSUR находится на
низком уровне из-за отсутствия в них
надлежащим образом проведенной
оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения
ЛС с использованием расчета «шкалы
пользы» и «шкалы вреда», а также научно обоснованной оценки полученных
значений.
Проведение исследования НР
при применении ЛС позволит под-
30
готовить научно обоснованные заключения в отношении безопасности разрабатываемых лекарственных препаратов для медицинского
применения.
В ходе дальнейших исследований
целесообразно продолжение проведения фармакоэпидемиологического
исследования нежелательных реакций при применении разрабатываемых лекарственных средств.
Заключение и рекомендации. В
ходе настоящего исследования была
проведена оценка нежелательных реакций при применении в Российской
Федерации разрабатываемых лекарственных средств.
В результате исследования были
получены новые данные о безопасности лекарственных средств, позволяющие вырабатывать научно обоснованные административные решения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Федеральный закон от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с
изменениями от 27.07., 11.10. и 29.11.2010 г.) / Российская газета № 78 от 14.04.2010 г.;
Собрание законодательства Российской Федерации от 19.04.2010 г., № 16, ст.1815. (цит.
по правовой системе «Гарант», дата обращения: 14.08.2013 г.).
2. Аналитический обзор «Анализ систем мониторинга безопасности лекарственных
средств, проводимого зарубежными организациями»по теме НИР «Научное обоснование
методических подходов к информационному обеспечению процесса экспертизы,
регистрации, обращения и рационального применения новых лекарственных
средств». М.: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. 2013. 30 с.
3. Аналитический обзор «Информация о нежелательных реакциях на ЛС в России и за
рубежом»по теме НИР «Научное обоснование методических подходов к информационному
обеспечению процесса экспертизы, регистрации, обращения и рационального
применения новых лекарственных средств». М.: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России.
2013. 34 с.
4. Аналитический обзор «Оценка информации о безопасности ЛС при проведении
клинических исследований» по теме НИР «Научное обоснование методических подходов
к информационному обеспечению процесса экспертизы, регистрации, обращения и
рационального применения новых лекарственных средств». М.: ФГБУ «НЦЭСМП»
Минздрава России. 2013. 51 с.
5. Выявление и оценка нежелательных реакций на лекарственные средства для
медицинского применения. Аналитический обзор. Лепахин В.К., Романов Б.К., Снегирева
И.И., Москва. – 2012 г.
6. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности / А.В. Астахова,
В.К. Лепахин. – 2-е изд., испр. и доп. - М.: «Эксмо», 2008. – 256 с. – (Профессиональная
медицина).
7. В.К. Лепахин, Б.К. Романов, И.А. Торопова. Анализ сообщений о нежелательных
реакциях на лекарственные средства / Ведомости НЦЭСМП, 2012, №1. – с. 22-26.
31
Применение Лекарственных средств в
первом триместре беременности с точки
зрения безопасности для плода: анализ
лекарственных назначений
Переверзев А.П., Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Лепахин В.К., Романов Б.К.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный
центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства
здравоохранения Российской Федерации
Резюме: В статье представлен анализ применения лекарственных
средств в первом триместре беременности с точки зрения безопасности
для плода.
Ключевые слова: нежелательная реакция, побочное действие, беременность.
Use of drugs during the first trimestEr of
pregnancy in terms of foetus safety: analysis
OF PRESCRIBINGS
Pereverzev A.P., Mironov A.N., Bunyatyan N.D., Lepakhin V.K., Romanov B.K.
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation
of Medicin al Products», Ministry of Health of the Russian Federation,
Moscow
Summary: The article presents the results of analysis of the use of drugs in
the first trimester of pregnancy from the point of view of safety to the fetus.
Key words: adverse drug reactions, side effects, pregnancy.
Введение.
Проблема безопасности применения лекарственных средств (ЛС) при
беременности стала предметом пристального внимания с момента появления в 1961 г. сообщений о тератогенных эффектах талидомида.
На сегодняшний день тератогенное или токсическое действие на плод
доказано более чем для 40 групп ЛС
(ингибиторы АПФ, кумариновые антикоагулянты, тетрациклины и др.),
а доля врожденных пороков развития, обусловленных действием лекарственных препаратов, составляет
не менее 5% [1, 4, 5]. Данные цифры
являются приблизительными по причине того, что беременные женщины исключаются из клинических исследований (КИ) по этическим соображениям, а значит, доказательные
данные об эффективности и безопасности фармакотерапии отсутствуют.
Проведенный в 2011 г. анализ тератологической информационной системы США (TERIS) показал, что из
172 ЛС, одобренных FDA в 2000-2010
гг. 70% не имели доказательных данных по тератогенности, а у 98% было
недостаточно данных для оценки степени риска развития тератогенных
эффектов [7].
32
Выявление потенциальной тератогенности ЛС затруднено из-за видовой специфичности, не позволяющей
экстраполировать
экспериментальные данные, полученные у животных
на человека и наличия естественного
фона пороков развития. Другой причиной недостаточной изученности вопроса о влиянии лекарственной терапии на плод является то, что в ряде
случаев женщина начинает принимать препарат до того, как становится
известно, что она беременна, либо занимается самолечением.
Показано, что реальная практика применения ЛС беременными не
всегда соответствует врачебным назначениям [4].
Для обозначения степени изученности эффективности и безопасности использования того или иного препарата у беременных предложено несколько классификаций,
однако наиболее широко применяется классификация, используемая
Агентством по контролю ЛС и продуктов питания США (US FDA) (см.
таб.1) [6].
Таблица 1. Классификация степени изученности эффективности и безопасности использования лекарственных препаратов у беременных
Категория А
Категория B
Категория C
Категория D
Категория X
Адекватные, хорошо контролируемые КИ не выявили наличие
вреда для плода в первом триместре беременности и нет доказательств риска в других.
В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не
было выявлено потенциальных рисков для плода; адекватных,
хорошо контролируемых КИ у беременных не проводилось.
В исследованиях репродуктивной токсичности на животных
было зарегистрировано наличие потенциального риска развития
осложнений со стороны плода; адекватных, хорошо контролируемых КИ на людях не проводилось, однако, в ряде случаев ожидаемая польза от применения препарата может превышать возможные риски.
Имеются данные о риске для плода, полученные в дорегистрационном или постмаркетинговом периодах или исследованиях на
людях, однако, в ряде случаев ожидаемая польза от применения
препарата может превышать возможные риски.
В исследованиях на животных был выявлен риск развития врожденных аномалий и/или в дорегистрационном или постмаркетинговом периодах получены данные о риске развития тяжелых
нарушений у плода; потенциальные риски явно перевешивают
ожидаемую пользу.
В последние три десятилетия отмечается увеличение частоты применения ЛС при беременности. В национальном исследовании по предотвращению врожденных пороков,
проведенном в США, было показано, что более 90% женщин принимали по крайней мере один лекарственный препарат во время беременности, при этом 80% из них – в первом
триместре беременности [2, 3].
В связи с этим представляется актуальным провести анализ лекарственных назначений, которые наиболее часто регистрируются в первом
триместре беременности, а также оценить их безопасность для плода.
Подобная работа была проведена
в США в рамках национального исследования, направленного на предотвращение врожденных дефектов. Для анализа частоты примене-
33
ния ЛС у беременных ученые проанализировали данные двух крупных многоцентровых исследований
типа «случай-контроль» (SLONE
Epidemiology Center’s Birth Defects
Study, BDS и National Birth Defects
Prevention Study, NBDPS) в общей
сложности в которых приняла участие 5381 женщина. Для оценки возможного риска для плода, количества и качества имеющейся информации о безопасности использовались данные и критерии TERIS и
FDA (см. табл. 2).
Таблица 2. Лекарственные средства, наиболее часто применяемые в I-м
триместре беременности в США
Безрецептурные препараты
Частота применения (%)
ЛС
BDS
NBDPS
Суммарно
Парацетамол
(ацетаминофен) 55,2
56,1
55,8
Ибупрофен
21,9
23,5
Псевдоэфедрин 5,7
Аспирин
8,1
6,8
3,7
6,4
5,3
Напроксен
5,1
3,9
4,3
Дифенгидрамин
Лоратадин
Декстрометорфан
Гвайфенезин
5,9
4,7
2,3
2,8
3,6
3,4
2,1
3,3
2,9
2,6
2,1
2,3
Цетиризин
2,3
1,5
1,8
Доксиламин
1,2
2,1
1,8
Хлорфенирамин 0,7
1,8
1,4
Фексофенадин
1,3
1,4
1,4
Фенилэфрин
2,2
0,7
1,3
Ранитидин
1,6
0,4
0,9
Миконазол
1,6
0,3
0,7
Фамотидин
1,3
0,3
0,7
Симетикон
0,8
0,5
0,6
Омепразол
0,8
0,4
0,5
Оксиметазолин
0,9
0,2
0,5
26,3
Оценка качества и количества
данных (критерии TERIS)
между удовлетворительным и
хорошим
между удовлетворительным и
хорошим
удовлетворительное
хорошее
между ограниченным и удовлетворительным
удовлетворительное
удовлетворительное
между ограниченным и удовлетворительным
удовлетворительное
между ограниченным и удовлетворительным
между хорошим и отличным
между удовлетворительным и
хорошим
ограниченное
между удовлетворительным и
хорошим
между удовлетворительным и
хорошим
удовлетворительное
между ограниченным и удовлетворительным
ограниченное
между удовлетворительным и
хорошим
между ограниченным и удовлетворительным
34
Рецептурные препараты
Частота применения (%)
ЛС
BDS NBDPS Суммарно
качества и
Классифи- Оценка
количества
данных
кация FDA (критерии TERIS)
Гестагены
Амоксициллин
Прогестерон
5,2
2,3
4,2
4,4
4,6
2,9
4,7
3,8
3,4
X
B
X
Прометазин
0,8
4,3
3,1
C
Эстрогены
Левотироксин
Ондансетрон
2,9
3,8
3,7
3,0
2,3
2,1
2,9
2,8
2,7
X
A
B
Азитромицин
2,2
1,7
1,9
B
Кломифен
1,3
2,0
1,8
X
Сертралин
1,2
1,7
1,5
C
Флутиказон
2,0
1,2
1,5
C
Фолитропин
2,6
0,9
1,4
X
Нитрофурантоин 1,5
1,2
1,3
B
Флуоксетин
Салметерол
0,9
1,1
1,0
0,8
1,0
0,9
C
C
Бупропион
0,6
1,0
0,9
C
Метформин
Инсулин
1,2
1,0
0,6
0,7
0,8
0,8
B
B
Кодеин
0,8
0,7
0,8
C
Метоклопрамид
0,8
0,6
0,7
B
Эсциталопрам
Монтелукаст
0,9
0,7
0,5
0,5
0,7
0,6
C
B
Гонадотропин хо- 0,8
рионический
0,4
0,6
X
Пароксетин
Триметоприм
Сульфаметоксазол
0,3
0,3
0,7
0,7
0,6
0,5
D
C
хорошее
хорошее
хорошее
между хорошим и
отличным
хорошее
удовлетворительное
ограниченное
между ограниченным
и удовлетворительным
между удовлетворительным и хорошим
удовлетворительное
между ограниченным
и удовлетворительным
ограниченное
между удовлетворительным и хорошим
удовлетворительное
ограниченное
между ограниченным
и удовлетворительным
удовлетворительное
удовлетворительное
между удовлетворительным и хорошим
между удовлетворительным и хорошим
ограниченное
ограниченное
между ограниченным
и удовлетворительным
хорошее
хорошее
0,3
0,7
0,5
C
ограниченное
Алпразолам
0,6
0,5
0,5
D
между удовлетворительным и хорошим
35
В Норвегии 57% беременных принимали по крайней мере 1 препарат
(из них 33% - в первом триместре). В
первом триместре преимущественно
назначались противоинфекционные
ЛС (10%), средства, применяемые при
заболеваниях дыхательной системы
(7,9%), половые гормоны и средства,
применяемые при заболеваниях мочеполовой системы (6,1%), а также средства, влияющие на функции нервной
системы (5%). Оценка безопасности
назначений не проводилась [10].
В результате ретроспективного многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования лекарственной терапии беременных, прове-
денного в Российской Федерации Е.А.
Стриженок, было установлено, что
всем (100%) из 543, принявших в нем
участие беременных женщин был назначен по крайней мере один лекарственный препарат (72% - в первом
триместре) [4, 5]. Анализ количества
и качества информации о безопасности ЛС при беременности не проводился. Отмечено, что только 30,9%
всех проанализированных назначений ЛС имели категорию А по классификации FDA, 11,1% - категорию
В, а 44,6% назначений были не включены в классификацию FDA, так как
их риск при беременности неизвестен
(НИ) (см. рис. 1-2).
Рис.1. Частота назначения беременным различных групп ЛС
(Е.А. Стриженок, 2007)
36
Рис. 2. Распределение назначений ЛС беременным женщинам
по категориям безопасности FDA (Е.А. Стриженок, 2007)
В другом фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном
Е.В. Елисеевой и соавторами в которое
вошло 1306 беременных, было показано, что в среднем каждая женщина
получала 3,53±0,15 ЛС. Наиболее часто женщины принимали противоинфекционные и проитвопаразитарные
ЛС (37,04%), НПВС (11,42%), средства,
влияющие на функции ЦНС (5,90%),
ЛС, применяемые при заболеваниях органов дыхания (4,51%), половые
гормоны и их антагонисты (3,86%),
вакцины (2,6%), ГКС (2,06%), антигипертензивные препараты (0,74%) и
другие ЛС (31.88%). Наиболее широко
применялись ЛС с неустановленной
безопасностью (36,12%), относительно
безопасны для плода были 27,93% назначений (категории A,B), а в 35,93%
случаев использовались препараты,
обладающие потенциальным риском
тератогенного или эмбриотоксического действия [8].
В Республике Беларусь в результате проведенного одномоментного
многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования (1528 человек) отмечено, что ЛС были назначены 91,7% беременных, при этом
65,5% женщин не отмечали никаких
хронических заболеваний; 76,2% беременных принимали до 4 препаратов, 22,9% - 5 и более, 0,9% - 10 и
более. Преимущественно применялись, НПВС (86,6%), витамины и минеральные добавки (70%), ЛС, применяемые при заболеваниях органов
дыхания (59,1%), противоинфекционные препараты (27,8%). Большинство
назначений имели категории В и С по
классификации FDA [9].
Таким образом, на основе представленных данных можно сделать
следующие выводы:
– 90-100% женщин принимают не
менее 1 ЛС во время беременности (72-80% женщин - в первом
триместре беременности);
– 2/3 ЛС применяется на ранних
сроках беременности, т.е. на этапе органогенеза, что потенциально
связано с риском развития побочного действия ЛС на плод;
– структура применяемых при беременности ЛС в разных регионах
и странах различна (в России наиболее часто назначаются противоинфекционные и проитвопаразитарные ЛС, НПВС и витамины);
– не менее 0,1-0,6% ЛС, используемых
у беременных, имеют категорию Х
по классификации FDA (противопоказаны при беременности);
– отмечается острый недостаток информации об эффективности и
безопасности применения ЛС у
беременных, в результате чего
37
многие назначения не имеют серьезной доказательной базы и могут быть потенциально опасны;
– для ликвидации информационных
«пробелов» необходимо проведение регулярного мониторинга, сбора и систематизации информации
о безопасности и эффективности
фармакотерапии у беременных;
– лечение беременных необходимо проводить только при наличии
строгих показаний в том случае,
когда ожидаемая польза превышает возможные риски для плода, используя ЛС с установленной безопасностью по возможности избегая назначения препаратов в первом триместре.
ЛИТЕРАТУРА
1. Czeizel AE. Drug exposure in pregn ant women. Lupus. 2004;13(9):740-5.
2. Thorpe PG1, Gilboa SM, Hern andez-Diaz S, Lind J, Cragan JD, Briggs G, Kweder S,
Friedman JM, Mitchell AA, Honein MA; Nation al Birth Defects Prevention Study. Medications in the first trimester of pregn ancy: most common exposures and critical gaps in
understanding fetal risk. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Sep;22(9):1013-8. doi: 10.1002/
pds.3495. Epub 2013 Jul 29.
3. Mitchell AA, Gilboa SM, Werler MM, Kelley KE, Louik C, Hernández-Díaz S; Nation al
Birth Defects Prevention Study. Medication use during pregn ancy, with particular focus on prescri ption drugs: 1976-2008. Am J Obstet Gynecol. 2011 Jul;205(1):51.e1-8. doi:
10.1016/j.ajog.2011.02.029. Epub 2011 Apr 22.
4. Стриженок ЕА. Фармакоэпидемиология лекарственных средств у беременных. Смоленск,
2005.
5. Стриженок ЕА, Гудков ИА, Страчунский ЛС. Применение лекарственных средств при
беременности: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования
/ Клиническая микробиология и антимикробная терапия, 2007, №2, том 9. – с. 162-175. 6. Агентство по контролю ЛС и продуктов питания США (US FDA). Available at: http://
www.fda.gov.
7. Adam MP, Polifka JE, Friedman JM. Evolving knowledge of the teratogenicity of medications in human pregn ancy. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011 Aug 15;157C(3):17582. doi: 10.1002/ajmg.c.30313. Epub 2011 Jul 15.
8. Елисеева ЕВ, Феоктистова ЮВ, Поддубный ЕА, Шмыкова ИИ, Гончарова РК.
Фармакоэпидемиология и фармаконадзор у беременных: опыт региональной службы
клинической фармакологии / Гинекология, 2013, №4 – с. 52-55.
9. Романова ИС, Гавриленко ЛН, Кожанова ИН, Сачек ММ. Беременность и лекарственные
средства. Фармакоэпидемиологическое исследование / Здравоохранение, 2013, №11 –
с 28-33.
10. Engeland A, Bramness JG, Daltveit AK, Rønning M, Skurtveit S, Furu K. Prescri ption
drug use among fathers and mothers before and during pregn ancy. A population-based
cohort study of 106,000 pregn ancies in Norway 2004-2006. Br J Clin Pharmacol. 2008
May;65(5):653-60. doi: 10.1111/j.1365-2125.2008.03102.x. Epub 2008 Feb 20.
38
Актуальная информация
Рекомендации зарубежных регуляторных органов
При анализе рекомендаций зарубежных регуляторных органов об
ограничении обращения лекарственных средств (ЛС) или о внесении изменений в инструкции по медицинскому применению ЛС в связи с изменением оценки профиля безопасности, в ЦЭБЛС ФГБУ «НЦЭСМП»
Минздрава России за март-июнь 2014
г. было выявлено 16 административных решений, содержащих информацию о следующих ЛС, зарегистрированных в России.
Данная информация носит справочный характер.
1. Домперидон. 7 марта 2014 регуляторный орган ЕС (ЕМА) принял
решение об ограничении показаний и
дозировки ЛС, содержащих домперидон. По мнению ЕМА данное ЛС следует использовать для лечения тошноты и рвоты в дозе, не превышающей 10 мг 3 раза в день per os у
взрослых, подростков и детей с массой тела более 35 килограмм. Возможно также применение домперидона у представленных выше категорий пациентов в форме суппозиториев в дозе 30 мг два раза в день. У детей и подростков с массой тела менее
35 кг рекомендуется использовать
домперидон в дозе 0,25 мг на килограмм массы тела 3 раза в день. Источник: http://www.ema.europa.eu
2. Золпидем. 7 марта 2014 регуляторный орган ЕС (ЕМА) принял
решение о дополнении инструкций
по медицинскому применению золпидема следующей информацией: противопоказано применение золпидема в суточной дозе, превышающей 10
мг; пациентам необходимо принимать
наименьшую эффективную дозу од-
нократно непосредственно перед
сном; запрещается повторный прием препарата в ту же ночь; у пожилых людей и пациентов с нарушением функции печени рекомендованная
суточная доза препарата не должна
превышать 5 мг; запрещается управлять автомобильным транспортом
или совершать иные действия, требующие повышенной концентрации
внимания; противопоказан совместный прием золпидема, других ЛС,
влияющих на функции центральной
нервной системы и алкоголя. Источник: http://www.ema.europa.eu
3. Диацереин. 21 марта 2014 регуляторный орган ЕС (ЕМА) принял
решение об ограничении применения
диацереина. Данный препарат не следует назначать пациентам старше 65
лет в связи с риском развития тяжелой диареи и вызванных ею осложнений. В случае возникновения диареи
необходимо немедленно прекратить
прием препарата. Диацереин также
противопоказан лицам с заболеваниями печени или имеющим поражение
печени в анамнезе; необходим постоянный мониторинг состояния печени в процессе лечения. Рекомендуется начинать прием диацереина с половины обычной дозы (50 мг в сутки
вместо 100 мг). Также ЕМА обращает
внимание специалистов практического здравоохранения на то, что диацереин показан исключительно для лечения остеоартрита бедренного или
коленного суставов и должен назначаться врачом, имеющим достаточный опыт терапии остеоартроза. Источник: http://www.ema.europa.eu
4. Кетоконазол. В феврале 2014
регуляторный орган США (US FDA)
принял решение о дополнении ин-
39
струкций по медицинскому применению кетоконазола информацией
о противопоказании для совместного использования с метадоном, дизопирамидом, дронедароном, ранолазином. Источник: http://www.fda.gov
5. Элтромбопаг. В феврале 2014
регуляторным органом США (US
FDA) принято решение о дополнении инструкций по медицинскому
применению ЛС, содержащих элтромбопаг предупреждением в рамке (boxed warning) о повышенном
риске декомпенсации функции печени при совместном использовании с
интерферонами и рибавирином. Источник: http://www.fda.gov
6. Вальпроевая кислота. В марте 2014 регуляторным органом США
(US FDA) принято решение о дополнении инструкций по медицинскому применению вальпроевой кислоты предупреждением о повышенном риске развития тяжелых нарушений функции печени (в том числе с летальным исходом) у пациентов с наследуемыми нейрометаболическими синдромами, вызванными
мутациями в генах, кодирующих митохондриальныую ДНК – полимеразу Y, такими, как синдром АльперсаХуттенлохера. Источник: http://
www.fda.gov/Safety
7. ЛС, содержащие амброксол
и бромгексин. В апреле 2014 регуляторный орган ЕС (ЕМА) принял решение о необходимости пересмотра
профиля безопасности ЛС, содержащих амброксол и бромгексин в связи с увеличением количества случаев развития аллергических реакций,
в том числе серьезных анафилактических и кожных реакции, а также
целесообразности использования амброксола в качестве отхаркивающего
средства у детей младше 6 лет. Также ЕМА проанализирует отношение польза-риск применения кодеин-
содержащих препаратов у детей при
кашле и простуде. Источник: http://
www.ema.europa.eu
8. Рифаксимин. В марте 2014 регуляторный орган США (FDA) принял решение о необходимости дополнения инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих рифаксимин информацией о риске повышения концентрации данного препарата в плазме крови, вследствие
лекарственного взаимодействия ингибиторами Р-гликопротеида. Источник: http://www.fda.gov
9. Леветирацетам. В марте 2014
регуляторный орган США (FDA)
принял решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих леветирацетам информацией о риске возникновения панических атак на фоне терапии данным препаратом. Источник:
http://www.fda.gov
10. Золедроновая кислота. В апреле 2014 регуляторный орган США
(FDA) принял решение о дополнении
инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих золедроновую кислоту информацией о риске
развития артритов с последующим
отеком суставов Источник: http://
www.fda.gov/
11. ЛС, влияющие на ренинангиотензин-альдостероновую
систему. 23 мая 2014 года регуляторный орган ЕС (ЕМА) принял решение об ограничении совместного использования ЛС, влияющих на ренинангиотензин-альдостероновую систему (ингибиторы АПФ, прямые ингибиторы ренина, блокаторы рецепторов
ангиотензина-II). Не рекомендуется
совместное использование любых двух
препаратов из данных групп, а комбинация алискирена с блокаторами рецепторов ангиотензина-II или ингибиторами АПФ строго противопоказана
у лиц с нарушением функции почек
40
или сахарным диабетом, также у пациентов, страдающих диабетической
нефропатией не следует одновременно применять блокаторы рецепторов
ангиотензина-II и ингибиторы АПФ.
В случае абсолютной необходимости
(например у больных с сердечной недостаточностью)
комбинированную
терапию препаратами, влияющими на
ренин-ангиотензин-альдостероновую
систему следует проводить под контролем специалиста здравоохранения, регулярно мониторируя показатели функции почек, электролитного
баланса и артериальное давление. Источник: http://www.ema.europa.eu
12. Эксеместан. В мае 2014 года
регуляторный орган США (FDА) принял решение о дополнении инструкции по медицинскому применению
препаратов, содержащих эксеместан
информацией о риске развития остеопороза. Источник: http://www.fda.
gov/Safety
13. Гемцитабин. В мае 2014 года
регуляторный орган США (FDА) принял решение о дополнении инструкции по медицинскому применению
препаратов, содержащих гемцитабин
информацией о риске развития синдрома задней обратимой энцефалопатии. Источник: http://www.fda.gov
14. Разагилин. В мае 2014 года регуляторный орган США (FDА) принял решение о дополнении инструкции по медицинскому применению
препаратов, содержащих разагилин
информацией о риске развития серотонинового синдрома, галлюцинаций, расстройства привычек и влечений, сонливости (засыпание во время ежедневной деятельности). Источник: http://www.fda.gov/Safety.
15. Эфавиренз. В мае 2014 года
регуляторный орган США (FDА) принял решение о дополнении инструкции по медицинскому применению
препаратов, содержащих эфавиренз
информацией о риске развития аутоиммунных расстройств, таких как
болезнь Грейвcа, полимиозит и Синдром Гийена-Барре вследствие восстановления иммунитета. Время развития данных патологических состояний является крайне вариабельным
и может составлять от нескольких
дней до нескольких месяцев от начала лечения. Источник. http://www.
fda.gov/Safety.
16. Бромокриптин. 11 июня 2014 комитетом по оценке рисков в области фармаконадзора ЕМА (PRAC) рекомендовано ограничить применение бромокриптина для подавления лактации у женщин в
послеродовом периоде. По мнению PRAC
бромокриптин для подавления лактации
следует использовать только при наличии
жестких показаний, таких как облегчение
состояния женщины после потери ребенка
во время/после родов или ВИЧ-инфекция
у матери. Данное ЛС не следует применять для подавления лактации в плановом
порядке или для облегчения дискомфорта и боли в груди, вызванных лактацией
после рождения ребенка, в случае необходимости для этих целей рекомендуется
назначать обезболивающие и прикладывать лед. Также бромокриптин не следует
применять у женщин, имеющих факторы
риска развития серьезных нежелательных реакций (например пациентки, страдающие повышенным артериальным давлением или имеющие тяжелые психические нарушения). Для своевременной профилактики осложнений, вызванных гипертензией необходимо проведение регулярного мониторинга артериального давления. Данная рекомендация была принята после обращения регуляторного органа Франции в связи с наличием большого числа сообщений о развитии редких,
но серьезных и потенциально жизнеугрожающих нежелательных реакций, таких
как инфаркт миокарда, инсульт, судороги, галлюцинации и эпизоды мании. Источник: http://www.ema.europa.eu.
41
Разное
Other
К СВЕДЕНИЮ АВТОРОВ
Правила оформления статей
Журнал «Безопасность и риск фармакотерапии» публикует статьи, посвященные современным проблемам безопасности применения лекарственных средств.
Текст статьи должен быть представлен в редакцию в распечатанном виде с подписями авторов и на электронном носителе или по электронной почте, набранным в
текстовом редакторе Word для Windows в формате *.doc или *.docx без архивации.
Название файла – фамилия первого автора.
Все статьи, присланные по электронной почте, должны быть продублированы
письмом. На первой странице указываются: название работы, инициалы и фамилии
авторов, название учреждения (полностью) в котором выполнена работа, город. Далее размещается резюме статьи (не более 100 слов) и ключевые слова (не более 5);
на английском языке следует представить: название статьи, инициалы и фамилии
авторов, название организации, резюме статьи, ключевые слова.
Описание результатов оригинальных исследований должно быть структурировано по разделам: цели исследования, материалы и методы, результаты и обсуждение, выводы. Все сокращения и аббревиатуры, использованные в тексте статьи,
должны быть расшифрованы (либо при первом употреблении в тексте статьи в
скобках, либо в конце статьи в списке сокращений). Расшифровка сокращений и аббревиатур должна быть представлена на языке оригинала и на русском языке. Следует избегать большого количества сокращений и аббревиатур. Все имена собственные в обязательном порядке проверяются автором в соответствии со справочными
изданиями (атласы, биографические справочники, энциклопедии).
В конце статьи, после списка литературы, необходимо представить сведения об
авторах: фамилия, имя, отчество, место работы, должность, номер телефона и адрес
электронной почты. Указать также фамилию, имя и отчество автора, с которым редакция будет иметь переписку, его адрес, телефон, адрес электронной почты.
Редакция не несет ответственности за искаженное воспроизведение имен собственных по вине автора.
Правила набора. Интервал между словами должен быть строго один пробел, перенос слов не делать. Рекомендуемый объем статьи, включая таблицы, литературу и резюме – не более 18000 знаков (до 10 страниц текста формата А4 с полями
по 2 см шрифтом Times New Roman 12 кеглем через полтора интервала, без отступа первой строки и без табуляции). Название статьи, инициалы и фамилии авторов,
названия разделов набираются прописными буквами полужирным шрифтом. При
обозначении единиц измерения должна использоваться система единиц СИ. Названия лекарственных средств следует писать со строчной буквы на русском языке с
обязательным указанием международного непатентованного наименования, а при
его отсутствии – группировочного или химического названия. Торговые названия
препаратов не указываются. Числовые данные писать цифрами. В десятичных дробях использовать запятые. Сокращать: год – г., годы – гг. Математические и химические формулы должны быть написаны четко, с указанием на полях букв алфавита (русский, латинский, греческий), а также прописных и строчных букв, показателей степени, индексов. К статье может быть приложено минимальное количество
таблиц и рисунков для лучшего восприятия текста. Все таблицы и рисунки должны иметь номер и название, текст статьи должен содержать ссылку на них. Рисунки выполняются в графическом редакторе CorelDRAW для Windows в формате *.cdr (CMYK одноцвет С=0, M=0, Y=0, Key=100, один слой, разрешение 300 ppt,
все шрифты и объекты в кривых, размер до 1 Мб).
К статье необходимо приложить список всей цитируемой литературы, оформленной в соответствии с действующим ГОСТ Р 7.0.5-2008(см. примеры ниже). В тексте ста-
42
тьи следует указывать номер ссылки в квадратных скобках цифрами в соответствии с
пристатейным затекстовым списком литературы. Ссылки нумеруются в порядке цитирования. Перед списком указывается – ЛИТЕРАТУРА прописными буквами. Список
литературы должен представлять собой полную затекстовую ссылку. Для книг и сборников указываются точные заглавия по титульному листу, место и год издания, страницы. Для нормативных документов – тип документа и принявший его орган (Постановление Правительства Российской Федерации, Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации и т.п.), дата утверждения и номер, точное название. Для
журнальных статей указываются фамилия и инициалы авторов, полное название статьи, название журнала, год, том, выпуск, номера страниц. Указывают либо общий объем документа, либо сведения о местоположении объекта ссылки в документе.
Примеры оформления списка литературы:
ЛИТЕРАТУРА
1. ГОСТ Р 7.0.5-2008. Система стандартов по информации, библиотечному и издательскому
делу. Библиографическая ссылка. Общие требования и правила составления [Электронный
ресурс] // Национальные стандарты: [сайт] [2007]/ URL: http://protect.gost.ru/document.aspx?control=7&id=173511 (дата обращения 16.09.2013).
2. Альберт Ю. В. Библиографическая ссылка : справочник. Киев. 1983. 247 с.
3. Альберт Ю. В. Библиографическая ссылка : справочник. Киев. 1983. С. 21.
4. Анастасевич В. Г.О Библиографии // Улей. 1811. Ч 1, № 1. С. 14–28
Направление в редакцию работ, которые уже посланы в другие редакции или
напечатаны, не допускается. Решение о публикации принимает редакция. Тем не
менее, приняв статью к публикации, редакция не берет на себя обязательство ее
опубликовать и может отказаться от публикации в любой момент. Редакция журнала оставляет за собой право вносить стилистические изменения, не искажающие
смысла, в текст статьи, название, термины и определения, таблицы и рисунки. Корректура не высылается.
Пример оформления статьи:
Анализ сообщений о нежелательных
реакциях на лекарственные средства
Лепахин В.К., Романов Б.К., Торопова И.А.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы
средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской
Федерации
Резюме: Представлены результаты анализа сообщений о нежелательных реакциях при применении зарегистрированных лекарственных средств в России и
предложения по минимизации рисков фармакотерапии.
Ключевые слова: безопасность лекарственных средств,нежелательные реакции.
THE ANALYSIS OF reports ON adverse drug
REACTIONS
Lepakhin V.K., Romanov B.K., Toropova I.A.
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of
Medicin al Products», Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
43
Abstract: The followung article describes the results of annual monitoring of adverse
drug reactions and other safety-related aspects of drugs that are already on the market
in the Russian Federation, and the proposals on preventative measures against adverse
drug reactions and risk minimization of pharmacotherapy.
Key words: drug safety, adverse drug reactions.
Федеральный закон Российской Федерации № 61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств» определяет, что государственный контроль при обращении лекарственных препаратов (ЛС) осуществляется посредством проведения
мониторинга безопасности ЛС [1].
Для выявления, оценки и дальнейшего управления рисками развития нежелательных реакций (НР) зарегистрированных лекарственных препаратов (ЛП) могут
использоваться различные методы, как это представлено на рисунке 1. У каждого
из них есть установленная область применения, прогностические возможности, достоинства и недостатки (таблица 1).
Рисунок 1. Методы оценки рисков
Таблица 1. Применимость метода спонтанных сообщений для выявления и оценки
НР типа А
Тип
НР
Тип
А
Описание НР
Причины НР
Дозозависимые
НР - избыточные фармакологические эффекты
Органотоксичность
вследствие относительной передозировки при
сопутствующей патологии, реакциях I и
II фазы метаболизма,
взаимодействиях
Примененимость метода спонтанных сообщений
Применение метода возможно.
Необходимо также проводить
экспериментальные и клинические исследования, использовать метод когортных исследований и метод мониторинга
выписываемых рецептов
ЛИТЕРАТУРА
1. Федеральный закон от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с
изменениями от 27.07., 11.10. и 29.11.2010 г.) / Российская газета № 78 от 14.04.2010 г.;
Собрание законодательства Российской Федерации от 19.04.2010 г., № 16, ст.1815. (цит.
по правовой системе «Гарант», дата обращения: 14.08.2013 г.).
2. Good pharmacovigilance practice // URL: www.ema.europa.eu (дата обращения:
14.08.2013).
Статьи с пометкой «для журнала «Безопасность и риск фармакотерапии» следует направлять по адресу: 127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы
средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской
Федерации. Тел. +7 495 214-62-34, E-mail: [email protected]
Примечание: предоставление статьи для публикации подразумевает согласие
автора(ов) с данными правилами.
44
№ 3 (4)
Июль–Сентябрь 2014
Безопасность и риск фармакотерапии
Научно-практический журнал
Министерство здравоохранения
Российской Федерации
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы
средств медицинского применения»
Главный редактор
Лепахин В.К.
Заместитель главного редактора
Романов Б.К.
Ответственный секретарь
Аляутдин Р.Н.
Редакционная коллегия:
Журавлева Е.О.
Затолочина К.Э.
Казаков А.С.
Колесникова Е.Ю.
Переверзев А.П.
Торопова И.А.
Снегирева И.И.
Международный редакционный совет:
Миронов А.Н. (Россия)
Меркулов В.А. (Россия)
Бунятян Н.Д. (Россия)
Астахова А.В. (Россия)
Немировский А. (CША)
Исмаил Н.М. (Малайзия)
Свидетельство о регистрации
средства массовой информации:
ПИ № ФС77-54707 от 17 июля 2013 г.
Адрес: 127051, г. Москва,
Петровский бульвар, д. 8.
Тел.: +7 (495) 214-62-34
Факс: +7(499) 190-49-53
E-mail: [email protected]
http://www.regmed.ru/bulletin.aspx
Дизайн, верстка: ООО «Полиграф-Плюс»
Подписано в печать 12.08.2014
Тираж 200 экз.
ООО «ПОЛИГРАФ-ПЛЮС» 125438, г. Москва, ул. Автомоторная, дом 7, офис 312 тел.: +7 (499) 408-01-16 E-mail: [email protected], www.poligraf-plus.ru
№ 3 (4)
July – September 2014
Safety and Risk of Pharmacotherapy
Research and practice journ al
Ministry of Health of the Russian
Federation
Federal State Budgetary Institution
«Scientific Center for Expertise
of Medical Application Products»
Editor in Chief
Lepakhin V.K.
Deputy Chief Editor
Romanov B.K.
Executive Editor
Alyautdin R.N.
Editorial staff:
Zhuravleva E.O.
Zatolochin a K.E.
Kazakov A.S.
Kolesnikova E.J.
Pereverzev A.P.
Toropova I.A.
Snegireva I.I.
International editorial Board:
Mironov A.N. (Russia)
Merkulov V.A. (Russia)
Bunyatyan N.D. (Russia)
Astakhova A.V. (Russia)
Alexander Nemirovsky (USA)
Nafeeza Mohd Ismail (Malaysia)
Mass media registration certificate:
PI № FS77-54707 dated 17 Juiy 2013
Address: 127051, Moscow,
Petrovsky boulevard 8
Tel.: +7 (495) 214-62-34
Fax: +7(499) 190-49-53
E-mail: [email protected]
http://www.regmed.ru/bulletin.aspx
Design, layout: «Polygraph-Plus»
Passed for printing 12.08.2014
Circulation of 200 copies OLIGRAF-PLUS OOO» (Limited Liability Company) 7-312, Avtomotorn aya st., Moscow, 125438 phone: +7 (499) 408-01-16
E-mail: [email protected],
www.poligraf-plus.ru
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа