close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

;docx

код для вставкиСкачать
Российская и международная практика ведения пациентов с
пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ).
На пути к консенсусу.
18 апреля 2014 г.
Москва
(Секционное заседание в рамках II Конгресса гематологов России)
18 апреля 2014 года в Москве, в рамках II Конгресса гематологов России
состоялось секционное заседание, посвященное современным представлениям о
ПНГ и новым возможностям терапии. Мероприятие проводилось при поддержке
компании Алексион и собрало широкую аудиторию врачей-гематологов из
различных регионов Российской Федерации. Программа заседания включала
лекции ведущих российских и зарубежных экспертов и позволила широко
осветить основные вопросы, касающиеся заболеваний, связанных с нарушением
функции системы комплемента. Особый акцент был сделан на практические
аспекты ведения пациентов с ПНГ.
Что нужно знать о комплементе, если вы
лечите пациента с ПНГ
Сакари Йокиранта
(институт Хаартмана, Медицинский университет,
г. Хельсинки).
В своем докладе доктор Йокиранта представил современные научные данные о
механизмах, лежащих в основе функционирования системы комплемента в норме
и при различных патологических состояниях, в частности ПНГ и атипичном
гемолитико-уремическом синдроме (аГУС).
Система комплемента представляет собой каскадную систему протеолитических
ферментов, основной функцией которых является гуморальная защита организма
от действия чужеродных микроорганизмов. Она участвует в реализации
иммунного ответа организма и является важным компонентом, в первую очередь,
врождѐнного иммунитета. Врожденный иммунитет обеспечивает быструю
неспецифическую иммунологическую защиту организма, в то время как для
реализации протективной функции приобретенного иммунитета требуется
несколько дней.
Под действием комплемента чужеродные микроорганизмы подвергаются лизису.
Ключевую роль в этом процессе играет альтернативный путь активации
комплемента. Структурные компоненты альтернативного пути содержатся в
плазме крови и в межклеточной жидкости. Альтернативный путь всегда находится
в активированном состоянии, но при этом собственные клетки организма
защищены от его воздействия за счет присутствия в организме специальных
защитных механизмов, которые позволяют предотвратить разрушение
собственных клеток. Если функция этих механизмов нарушена, то комплемент
проявляет аутореактивные свойства.
Основой функционирования альтернативного пути является гидролиз С3
компонента комплемента. Гидролиз С3 происходит непрерывно. Очень важным
результатом гидролиза является формирование С3b компонента. Эта молекула
обладает выраженной способностью ковалентно связываться с клеточной
мембраной (рис. 1).
Мембранные
ферменты
обеспечивают
постоянную
амплификацию С3b, как на
поверхности чужеродных клеток,
так и собственных.
Хорошо изучены и описаны три
основных механизма действия
комплемента по отношению к
микроорганизмам. Первый – это
опсонизация С3b на мембране и
опосредованный рецептором к
комплементу фагоцитоз.
Второй
–
формирование
мембраноатакующего комплекса
(МАК) посредством С5 с образованием пор в клеточной мембране и лизисом
клетки. Третий – привлечение фагоцитов
посредством хемотаксического
действия С5а. Как показано на рисунке 2, экулизумаб не нарушает
комплементопосредованную фагоцитарную активность,
но
препятствует
формированию МАК и реализации хемотаксических свойств С5а. Это важно для
понимания функции противоинфекционного иммунитета на фоне терапии
экулизумабом.
На сегодняшний день хорошо изучены различные приобретенные и врожденные
состояния, связанные с нарушением активации комплемента и повышающие
восприимчивость организма к инфекциям. Что важно знать врачу, который лечит
больных с ПНГ? Врожденный или приобретенный дефицит компонентов
комплемента, принимающих участие в формировании мембраноатакующего
комплекса, не повышает восприимчивость организма к инфекциям, за
исключением инфекций, вызванных нейссериями. То же самое мы видим и при
проведении терапии экулизумабом, когда повышается риск развития только
менингококковой инфекции (рис. 3).
Помимо
чужеродных
микроорганизмов
комплемент
способен
разрушать и
клетки
хозяина. Чтобы этого не
происходило, требуется
четко
работающая
система
регуляции
активации комплемента.
Особому
контролю
подлежит
альтернативный
путь,
поскольку он находится
постоянно
в
активированном состоянии за счет гидролиза С3. Ключевой этап в этом процессе
– контроль активности С3-конвертаз, который осуществляется различными
плазменными (фактор Н, фактор I) и мембранными регуляторами (основные из
них CD55 и CD59) (рис. 4, 5).
Для активации альтернативного пути не требуются какие-либо стимулы, но
некоторые состояния могут усиливать активацию (инфекции, повреждение тканей,
хирургические вмешательства, аутоиммунные заболевания, беременность и др.).
Естественные ингибиторы контролируют процесс спонтанной активации
комплемента
и
пока
регуляторные
механизмы
адекватно
работают
патологические состояния не развиваются. Нарушение функции естественных
регуляторов приводит к избыточной активации комплемента. Это наблюдается
при аГУС и ПНГ. При аГУС происходит повреждение клеток эндотелия,
эритроцитов и тромбоцитов, а при ПНГ только отдельной субпопуляции
эритроцитов. От этого зависят клинические проявления двух заболеваний (рис. 6).
Основные клинические проявления аГУС - это тромботическая микроангиопатия
(ТМА), тромбоцитопения, острая почечная недостаточность.
Причины развития аГУС приведены на рисунке 7.
Практикующий гематолог должен знать, что аГУС имеет схожие клинические
проявления
с
другим
тяжелым
заболеванием
тромботической
тромбоцитопенической пурпурой (ТТП). Для ТТП также характерно развитие
почечной
недостаточности,
тромбоцитопении,
микроангиопатической
гемолитической анемии. Различия заключаются в этиологии этих двух
заболеваний. ТТП связана с глубоким дефицитом протеазы, расщепляющей
фактор Виллебранда. Этот фермент получил название ADAMTS13. Такой
дефицит приводит к угнетению нормального процессинга больших мультимеров
фактора Виллебранда, которые секретируются эндотелиальными клетками.
Циркуляция в кровотоке больших мультимеров фактора Виллебранда
способствует формированию микрососудистых тромбоцитарных тромбов, которые
являются основным морфологическим признаком ТТП. Основное отличие ТТП от
аГУС (на чем и основывается дифференциальная диагностика) заключается в
активности фермента ADAMTS-13. При аГУС активность ADAMTS-13 всегда > 5%
и < 5% при ТТП.
Каковы же, в отличие от аГУС, причины развития ПНГ?
В основе заболевания лежит соматическая мутация в гене PIGA гемопоэтической
стволовой
клетки.
Это
приводит
к
нарушению
синтеза
гликозилфосфатидилинозитола (GPI), формирующего мембранный якорь для
различных белковых структур. Клетки крови утрачивают определенные
мембранные белки, в частности, регулирующие активность комплемента (CD55,
CD59). Утрата этих белков обнаруживается на эритроцитах, лейкоцитах и
тромбоцитах. Нарушение контроля активации комплемента приводит к гемолизу и
его тяжелым осложнениям (рис. 8).
На сегодняшний день единственным эффективным препаратом, действующим на
основное звено патогенеза при заболеваниях, связанных с нарушением регуляции
активации системы комплемента является экулизумаб. Он с высокой афинностью
связывается с С5 компонентом комплемента и блокирует терминальный каскад
активации комплемента, т.е. формирование МАК. При этом проксимальный этап
активации остается интактным, что позволяет комплементу осуществлять
иммунологические защитные функции - опсонизацию микроорганизмов и клиренс
иммунных комплексов (рис. 9).
Выводы:
– Постоянная неконтролируемая активация комплемента лежит в основе
патогенеза тяжелых системных заболеваний.
– При аГУС нарушен процесс распознавания собственных клеток организма, что
приводит к неконтролируемой активации комплемента и мультиорганному
поражению.
– Следует различать аГУС (комплементобусловленное заболевание) и ТТП
(глубокий дефицит фермента ADAMTS13).
– При ПНГ спонтанная активация комплемента приводит к повреждению
эритроцитов с дефицитом GPI-связанных белков, результатом чего является
развитие тяжелых осложнений и высокий риск смерти, которые обусловлены
хроническим гемолизом и тромбозами.
Организация медицинской помощи пациентам
с ПНГ в Великобритании
Анита Хилл
(Клиника гематологии, Медицинский университет
Св.Джеймса, г. Лидс, Великобритания)
В своем докладе доктор Хилл остановилась на ключевых аспектах, касающихся
основных клинических проявлений ПНГ, а также поделилась опытом ведения
больных с ПНГ в Великобритании.
Все мы хорошо знаем, что ПНГ является приобретенным заболеванием и может
возникать в любом возрасте. Классическим проявлением болезни является
гемоглобинурия, сопровождающаяся окрашиванием мочи в темный цвет, но
далеко не во всех случаях этот симптом является определяющим в клинической
картине заболевания. Мы также всегда должны помнить о возможном развитии
ПНГ при апластической анемии и миелодисплазиях, поэтому у всех пациентов с
костномозговой недостаточностью следует проводить диагностику ПНГ.
Пароксизмальную ночную гемоглобинурию никак нельзя отнести к заболеваниям с
доброкачественным течением. Без современной патогенетической терапии 35%
больных погибают в течение 5-ти лет после установления диагноза. Если мы
посмотрим на кривую общей выживаемости больных, получающих только
симптоматическое лечение, то увидим, что этот показатель при ПНГ хуже, чем при
многих других гематологических заболеваниях, с которыми мы сталкиваемся в
повседневной клинической практике (рис.1).
Основными причинами осложнений при ПНГ (тромбозы, легочная гипертензия,
почечная недостаточность, диспноэ и др.) являются: токсическое действие
свободного гемоглобина, а также уменьшение содержания оксида азота.
Тромбозы являются ведущей причиной летальности при ПНГ и их возникновение,
к сожалению, непредсказуемо. В период течения заболевания они развиваются у
40% больных, а у 60% являются субклиническими и часто не диагностируются. 4067% летальных исходов при ПНГ связаны именно с тромбоэмболическими
осложнениями. Первый же тромбоэмболический эпизод повышает риск смерти в
5-10 раз. Риск возникновения тромбозов растет пропорционально увеличению
ПНГ-клона и степени гемолиза. Однако нередки ситуации, когда даже при
небольшом ПНГ-клоне развиваются фатальные тромбозы. В этой связи
исключительно важное значение приобретает мониторинг, позволяющий
своевременно диагностировать тромботические осложнения.
Если врач сталкивается с какой-либо наследственной тромбофилией, то алгоритм
его действий достаточно несложен. Он заключается в назначении
антикоагулянтной терапии и адекватном контроле за лечением. Если причиной
тромбофилии является ПНГ, то этого достаточно, чтобы не расширять
дальнейший диагностический поиск (рис. 2). Когда в основе тромбозов лежит ПНГ,
необходима совсем другая тактика.
Следует отметить, что стандартная профилактика тромбозов у пациентов с ПНГ
малоэффективна, и даже при проведении постоянной антикоагулянтной терапии
риск их развития достаточно высокий (приблизительно 10 эпизодов
тромбоэмболии на 100 пациентов ПНГ в год).
Что же можно сказать о повреждении почек?
Существует три основные причины почечного повреждения при ПНГ:
1) внутрисосудистый гемолиз и выведение свободного гемоглобина через почки,
2) тромбозы и микротромбозы почечной вены,
3) истощение запасов оксида азота, приводящее к сужению приносящих
клубочковых артериол и уменьшению почечного кровотока.
Около 2/3 пациентов с ПНГ имеют ту или иную степень почечного повреждения.
Обнаружение ранних признаков повреждения почек (микроальбуминурия) диктует
необходимость изменить тактику ведения больных с ПНГ.
Не менее важный симптом заболевания – легочная гипертензия. Она развивается
у 50% больных с ПНГ. Для диагностики легочной гипертензии используют
эхокрдиографию и определение концентрации N - терминального участка
предшественника мозгового натрийуретического пептида (N-terminal pro brain
natriuretic peptide - NT-proBNP). 47% больных ПНГ имеют повышение
концентрации NT-proBNP ≥160 pg/mL, 43% имеют слабую или умеренную
легочную гипертензию, а 7% выраженную легочную гиперетензию (по данным
эхокардиографии).
В Великобритании два центра обеспечивают наблюдение и лечение больных с
ПНГ (в Лондоне и в Лидсе). Первоочередное внимание уделяется пациентам,
которые имеют неотложные показания для терапии экулизумабом. Если у
пациента есть тромбозы или нарушение функции почек, то решение по поводу
начала терапии экулизумабом принимается лечащим врачом на месте, после
консультации с головным учреждением, без необходимости доставки пациента в
центральную клинику.
При обследовании первичных пациентов с подозрением на ПНГ мы тщательно
собираем анамнез и акцентируем внимание пациента на тех симптомах, которые
часто наблюдаются при ПНГ, но могут казаться больному незначимыми (темная
моча, тромбозы, дисфагия, боли в животе, эректильная дисфункция у мужчин).
Также обращается внимание на наличие у больного врожденных заболеваний,
которые часто сопровождаются костномозговой недостаточностью, например,
анемия Фанкони или наследственный дискератоз. Следует обращать внимание на
бессимптомную спленомегалию, поскольку она может являться признаком
интраабдоминального тромбоза с развитием синдрома Бадда-Киари.
Обязательный перечень анализов, которые мы выполняем при подозрении на
ПНГ включает: общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, железо,
показатели функции почек, альбуминурия (тест-полоска), гемосидерин в моче,
показатели функции печени, ЛДГ, гаптоглобин, эритропоэтин, D-димер, BNP,
проточная цитометрия. Следует помнить, что при ПНГ уровень ретикулоцитов не
всегда
отражает
степень
гемолиза,
например,
при
костномозговой
недостаточности. Инструментальные обследования включают: эхокардиографию,
допплерографию и УЗИ брюшной полости, а у больных с диспноэ выполняется КТ
грудной клетки с визуализацией легочной артерии и ее ветвей.
Трепанобиопсия костного мозга с цитогенетическим исследованием выполняется
с целью диагностики заболеваний, при которых возможна пролиферация клона
ПНГ (апластическая анемия, МДС, миелофиброз).
Мониторинг пациентов проводится каждые 3 или 6 месяцев.
Каждые 3 месяца выполняются следующие лабораторные исследования:
- общий анализ крови + ретикулоциты
- ферритин
- оценка функции почек, включая тест-полоски мочи
- оценка функции печени
- ЛДГ
- проточная цитометрия (ПНГ-клон)
Каждые 6 месяцев/год:
- все лабораторные исследование приведенные выше
- BNP
- ЭХОКГ
- УЗИ и допплеровское исследование брюшной полости
- функция щитовидной железы и глюкоза (перегрузка железом)
- при клинических показаниях исследование костного мозга с цитогенетическим
исследованием.
В Великобритании утверждены следующие показания для начала терапии
экулизумабом:
- все трансфузионнозависимые больные с ПНГ
- при отсутствии трансфузионной зависимости экулизумаб назначается пациентам
с нарушением функции почек, легочной гипертензией
- беременность и 3 месяца в послеродовом периоде
- гемолиз с симптомным течением
На фоне терапии экулизумабом практически у всех больных происходит снижение
уровня ЛДГ до нормальных значений, но помимо нормализации лабораторных
показателей важны клинические изменения.
2/3 трансфузионнозависимых больных более не нуждаются в переливании
эритроцитов (рис. 3).
Как уже было отмечено, тромбозы являются основной причиной летальности
больных с ПНГ. Терапия экулизумабом позволяет снизить частоту развития
тромбозов на 85% (рис. 4).
Почечная функция также улучшается на фоне терапии экулизумабом. Как
показано на рисунке 5, наиболее значимое улучшение функции почек отмечается
на ранних стадиях хронической болезни почек (ХБП) – у 67.1% больных. На
поздних стадиях ХБП улучшения удается добиться только у 22.9% пациентов. Это
свидетельствует о том, что раннее начало терапии экулизумабом при первых
признаках почечного повреждения позволяет предотвратить дальнейшее
прогрессирование ХБП.
Легочная гипертензия также уменьшается на фоне терапии экулизумабом. Об
этом косвенно свидетельствует концентрация BNP, которая снижается у
половины больных (рис. 6). Время начала терапии в данном случае также имеет
очень важное значение, поскольку легочная гипертензия может стать
необратимой в результате пролиферации интимы сосудов.
На сегодняшний день в Великобритании мы располагаем уже 12-летним периодом
наблюдения за пациентами с ПНГ, которым проводится терапия экулизумабом.
Как показано на рисунке 7, выживаемость этих больных сопоставима с таковой в
здоровой популяции.
Суммируя все вышеизложенное, можно сделать следующие выводы.
Экулизумаб:
- Существенно снижает уровень гемолиза и предотвращает истощение запасов
оксида азота
- Снижает или полностью нивелирует трансфузионную зависимость
- Снижает количество тромбозов, причем антикоагулянтная терапия может быть
без опасений отменена
- Улучшает функцию почек и уменьшает легочную гипертензию
- Следствием всего перечисленного является увеличение продолжительности
жизни пациентов с ПНГ
Апластическая анемия и ПНГ:
патофизиологические предпосылки и
клинические проявления
Е.А. Михайлова
(ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, г. Москва)
В своем сообщении Елена Алексеевна Михайлова остановилась на проблеме
ПНГ при апластической анемии (АА), когда в процессе течения АА у больных
появляется ПНГ-клон.
Сегодня хорошо известно, что синдром костномозговой недостаточности
объединяет три основных патологических состояния, характеристики которых
приведены ниже.
Апластическая анемия: панцитопения, снижение клеточности костного мозга,
отсутствие мегакариоцитов, аплазия костного мозга;
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия: хронический внутрисосудистый
гемолиз, тромбозы, поражение почек, панцитопения и др.
Миелодиспластический синдром: рефрактерная анемия, рефрактерная анемия с
2-х или 3-х линейной цитопенией +/- аплазия костного мозга.
Длительное наблюдения за больными с АА позволило установить частоту
развития поздних клональных осложнений. Через 15 лет от начала заболевания
различные клональные изменения наблюдаются у 32% пациентов и среди них
достаточно существенную долю составляет ПНГ, которая развивается в 13%
случаев АА (рис. 1).
Установлено, что ПНГ-клон при АА, вследствие отсутствия GPI-якорных белков,
мало чувствителен к аутоиммунной атаке цитотоксическими лимфоцитами.
Экспансия ПНГ-клона возможно обусловлена менее выраженной способностью к
апоптозу CD 59- клеток по сравнению с CD59+ клетками (рис. 2).
В процессе течения АА ПНГ-клон может эволюционировать. При АА с наличием
исходного ПНГ-клона у 17% пациентов отмечается его экспансия, если же ПНГклон при первичной диагностике АА не определялся, то его появление
наблюдается у 4% больных (рис. 3).
В Гематологическом Научном Центре проведен анализ течения АА у 228
пациентов в период с 1995 по 2010 гг. В качестве диагностических тестов для
подтверждения диагноза использовались сахарозная проба и тест Хема.
Классическая форма ПНГ с присущей ей клинической картиной развилась у 21
больного, что составило 9%. У всех пациентов наблюдались признаки
внутрисосудистого гемолиза разной степени выраженности. Медиана времени до
развития ПНГ составила 38 месяцев (3-120 мес). Интерес представляет тот факт,
что наличие ПНГ при АА ассоциируется с хорошим ответом на
иммуносупрессивную терапию. У 19 из 21 больного достигнута ремиссия
заболевания.
С 2011 года (ГНЦ МЗ РФ) в качестве диагностического метода стала
использоваться высокочувствительная проточная цитометрия. С 2011 по 2014 гг.
диагностика ПНГ проведена у 38 пациентов с АА. ПНГ-клон выявлен у 55.3%
больных (21 из 38). При тяжелой АА ПНГ-клон обнаружен у 48% пациентов (11 из
23), а при нетяжелой АА у 67% (10 из 15).
Данные о величине ПНГ-клона представлены на рисунке 4.
Заключение:
- Методом проточной цитометрии ПНГ-клон выявляется у 40-60% больных АА
(эритроциты, гранулоциты, моноциты)
- ПНГ-клон при АА, по-видимому, свидетельствует об иммунной депрессии
кроветворения
- У многих больных АА клон ПНГ остается стабильным в течение многих лет с
сохранением нормальной дифференцировки.
- В ряде случаев ПНГ-клон может спонтанно исчезнуть
- У 20-25% происходит постепенная экспансия ПНГ-клона
- Наличие клона ПНГ при АА не является фактором риска развития классической
гемолитической ПНГ
- Обнаружение минорного клона ПНГ у больных АА до начала лечения оказывает
влияние на терапевтическую тактику в каждом конкретном случае (следует
учитывать, что наличие ПНГ-клона является предиктором хорошего ответа на
иммуносупрессивную терапию)
Гемолитическая форма пароксизмальной
ночной гемоглобинурии у больных
апластической анемией.
А.Д. Кулагин
(НИИ ДОГиТ им. Р.М.Горбачевой,
г. Санкт-Петербург)
АА и ПНГ являются тесно связанными иммуноопосредованными синдромами
недостаточности кроветворения. С помощью метода высокочувствительной
проточной цитометрии ПНГ-клон выявляется более чем у половины первичных
больных с АА. В дебюте АА чаще обнаруживаются минорные клоны ПНГ и редко
клинически значимый гемолиз. На сегодняшний день диагностические критерии,
частота и факторы риска развития гемолитической ПНГ при АА еще недостаточно
полно охарактеризованы.
На рисунке 1 представлены данные российского проспективного исследования,
которое включало 125 пациентов с впервые диагностированной АА. У 74 больных
(59%) при первичном обследовании выявлен ПНГ-клон (чаще у взрослых).
В этом же исследовании показано, что наличие ПНГ-клона при АА является
благоприятным прогностическим фактором ответа на иммуносупрессивную
терапию. Вторым независимым благоприятным фактором ответа на терапию
является уровень ретикулоцитов ≥ 30 тыс/мкл (рис. 2).
Наличие ПНГ-клона также влияет на выживаемость. Несмотря на то, что,
полученные данные пока еще статистически недостоверны, тенденция к
увеличению выживаемости у ПНГ+ пациентов отчетливо прослеживается (рис. 3).
Хорошо известно, что при АА ПНГ-клон может нарастать и приводить к развитию
клинически значимого гемолиза. У таких пациентов проблема аплазии уходит на
второе место, а ведущим в клинической картине становится именно гемолиз.
Гемолитическая ПНГ не во всех случаях является основанием для начала
специфической терапии, но, безусловно, требует более тщательного
мониторинга.
Одним из наиболее достоверных
маркеров гемолиза является уровень
лактатдегидрогеназы. Повышение ЛДГ
≥ 1.5 норм - независимый фактор
риска развития тромбозов. Отмечается
четкая корреляция между уровнем ЛДГ
и размером ПНГ клона. Это было
показано в еще одном российском
исследовании (рис. 4).
В этом же исследовании оценивалась
вероятность развития гемолитической
ПНГ во всей группе больных АА
(n=238).
Было установлено, что через 5 лет
наблюдения
гемолитическая
ПНГ
развилась у 10.1% больных, а через 10
лет у 18.3% (рис. 5).
Медиана
размера
клона
ПНГ
составляла 66% (11-99%).
Определены критерии гемолитической
ПНГ при АА:
- ЛДГ ≥ 1.5 ВГН
- ПНГ-клон более 10%.
Также были вылелены 2 фактора риска
развития
гемолитической
ПНГ:
базовый уровень ПНГ-клона ≥ 1 %,
базовый уровень ЛДГ ≥ 0.94 ВГН. У
пациентов с наличием одновременно
двух факторов риска частота развития
гемолитической
формы
ПНГ
составляла 62% (рис. 6).
Следует
отметить
практически
одинаковую частоту тромботических
осложнений при классической ПНГ и
ПНГ на фоне АА. Если на начальных
этапах
наблюдения
тромбозы
превалируют при классической ПНГ, то
через 15 лет этот показатель становится
одинаковым (рис. 7).
Заключение:
- Критерии гемолитической ПНГ при АА
 ПНГ клон в гранулоцитах > 10% + ЛДГ > 1.5 ВГН
- Кумулятивная частота развития гемолитической ПНГ в течение 10 лет – 18%
- Факторы риска гемолитической ПНГ (прогрессия субклинической в
гемолитическую ПНГ)
 Базовый клон в гранулоцитах ≥ 1%
 Базовый уровень ЛДГ ≥ 0.94 ВГН
- Тромбозы при ПНГ / АА
 Кумулятивная частота в течение 15 лет – 34%
- Тактика терапии гемолитической ПНГ у больных АА
 Экулизумаб, аллогенная ТКМ+/- экулизумаб, ИСТ (АТГ+ЦсА)+/- экулизумаб
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа