close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

код для вставкиСкачать
Общие проблемы при
использовании активных
веществ и их решение (API)
(API)
Dr.
д-рEdmont
ЭдмонтStoyanov
Стоянов
Senior
Scientist
ведущий
научный сотрудник
Technical
CompetenceПоддержки
Center
Центр Технической
JRS
JRSPharma,
PharmaHQ Holzmühle
GERMANY
Хольцмюле, Германия
IUPAC и INN
наименования
NHCOCH3
COOH
OCOCH3
IUPAC 2-Ацетилоксибензойная
name: (2-acetoxy)benzoicкислота
acid
IUPAC:
INN: Ацетилсалициловая кислота
INN name: Acetylsalicylic Acid
Торговое наименование: Аспирин
Trade mark: Aspirin
OH
IUPAC:
IUPAC4-ацетоаминофенон
name: 4-acetaminophenol
INN:
Парацетамол
INN name: Paracetamol
Торговое наименование: Тайленол
Trade mark: Tylenol
КЛАССИФИКАЦИЯ
I. Нестероидные противовоспалительные ЛС
Cl
CH3
гидролиз
COOH hydrolysis
CH3
NH
OCOCH3
Cl
O
C
H3C H C
H2
*
O
OH
ONa
Ацетилсалициловая
кислота
Acetylsalicylic Acid
Чувствительна к воде – избегать влажного
гранулирования
water sensitive:to avoid wet garnulation
Диклофенак
натрия
Diclofenac Sodium
Ibuprofen
ИБУПРОФЕН
Активная форма –> (+) -(s) -дексибупрофен
active formнизкая
--> (+)-(S)-dexibuprofen
Проблема:
температура плавления
(прилипание к пуансонам)
problem:very low m.p. ~55°C - sticking on the punch
Диклофенак натрия x 500
КЛАССИФИКАЦИЯ
II. Неселективные  1 адреноблокаторы – химически
стабильные липофильные структуры, свободные основания,
обычно плохо растворимы в воде, используются в виде
гидрохлоридов!
HN
O
OH
O
N
H
N
H
OH
Propranolol
Пропранолол
Пиндолол
Pindolol
O
N
O
окисление
oxydation
OH
N
S
N
Тимолол
Timolol
N
H
water
elimination
отщепление
воды
КЛАССИФИКАЦИЯ
III. Селективные  1 адреноблокаторы – химически
стабильные липофильные структуры, свободные основания,
обычно плохо растворимы в воде, используются в виде
гидрохлоридов!
H
N
NH2
NH
O
O
OH
O
O
OH
Атенолол
Atenolol
отщепление
воды
water
elimination
O
OH
O
O
HN
Метопролол
Metoprolol
Acebutolol
Ацебутолол
Атенолол
x 500
Пропанолол гидрохлорид x 500
КЛАССИФИКАЦИЯ
 низкая дозировка
IV. АПФ-ингибиторы
Dicarboxylate-Containing ACE
Inhibitors
Дикарбоксилат-содержащие
АПФ-ингибиторы
O
N
COOH
H
N
O
COOH
O
CH3
Эналаприла
Enalapril
малеат
maleate
.
COOH
 проблема с
однородностью
 гидролиз –> плохая
биодоступность
 внутримолекулярная
циклизация -> низкая
стабильность таблеток
Проблемы с эналаприлом
1. Спонтанная внутримолекулярная циклизация
CH3
HO
O
O
O
N
O
N
H
O
O
O
CH3
CH3
Эналаприла
Enalapril
малеат
N
CH3
N
O
- H-OH
Дикетопиперазин
Diketopiperzine
(DKP)
Проблемы с эналаприлом
2. Гидролиз
HO
O
O
N
COOH
O
N
H
COOH
O
Enalapril
maleate
Эналаприла
малеат
O
N
O
N
H
O
CH3
.
CH3
O
COOH
CH3
HO
COOH
CH3
Эналаприл
свободное
Enalapril base
основание
Проблемы с эналаприлом
3. Гидролиз сложноэфирной группы
HO
сложный
эфир
ester function
O
HO
O
N
free carboxylic
acid
карбоновая
кислота
O
O
O
N
H
+ H-OH
O
CH3
CH3
Enalapril
Эналаприл
- C H OH
2 5
N
O
N
H
CH3
Эналаприлат
Enalaprilate
OH
Как решить проблемы?
проблемы?
Подщелачивание рецептуры гидрокарбонатом натрия существенно уменьшает
образование дикетопиперазина, но не останавливает гидролиз!
HO
Na
O
O
N
O
O
N
H
+ NaHCO
3
O
CH3
CH3
ionization of the
carboxylic
group
Образование
соли
предотвращает
prevents the ring
closureцикла
возможность
закрытия
+
O
O
N
O
N
O
DKP
CH3
CH3
Эналаприл
Enalapril
Классификация
IV. АПФ-ингибиторы
Sulphhydril-Containing
ACE Inhibitors
Сульфгидрил содержащие
Фосфонат содержащие
Phosphonate-Containing ACE Inhibitors
complexes with Mg2+
комплексообразующая
группа
O
HS
N
oxydation
окисление
O
H3C
HOOC
O
P
N
O
Captopril
Каптоприл
плохая
poorбиодоступность
bioavailability
O
hydrolysis
гидролиз
O
- низкая дозировка (проблема
однородности)
Fosinopril
Прекурсор
prodrug
Фозиноприла
- окисление
- проблема со стеаратом Мg
HOOC
- гидролиз
- образование комплексов с
Ca2+/Mg2+
- низкая дозировка (проблема
однородности)
Классификация
V. Бензодиазепины – химически стабильные, обычно не
взаимодействуют с вспомогательными, но есть проблема
однородности из-за низкой дозировки
CH3
H
O
N
Cl
H
O
N
N
O2N
N
N
oxydation
Diazepam
Диазепам
O
Nitrazepam
Нитразепам
Br
N
N
Bromazepam
Бромозепам
КЛАССИФИКАЦИЯ
VI. H2-Блокаторы
H
N
CH3
N
S
N
N
H
CN
N
H
гидролиз
hydrolysis
CH3
oxydation
окисление
Cimetidine
Циметидин
O
N
S
H
N
- гидролиз; окисление;
плохая текучесть,
проблема однородности
CH3
NH
NO2
Ранитидин
Ranitidine
Изомерactive
(активен)
(E)-isomer
H2N
NH2
NH2
N
N
S
N
SO2NH2
S
Famotidine
Фамотидин
30
more
active
than cimetidine
В times
30 раз
более
активен
чем
циметидин (торговая марка Pepcid
Complete)
in the combination "Pepcid Complete"
КЛАССИФИКАЦИЯ
VII. H1-Ингибиторы
- низкая дозировка (однородность!)
- используют как гидрохлориды (лучшая растворимость!)
- лоратадин: гидролиз (безводная влажная грануляция!)
O
O
CH3
CH3
N
N
N
O
CH3
CH3
N
HCl
Cl
O
CH3
Cl
Loratadine
Лоратадин
Дифенилгидрамина
гидрохлорид
Diphenylhydramine
hydrochloride
Clemastine
Клемастин
КЛАССИФИКАЦИЯ
VIII. 1,4-Дигидропиридины – блокаторы кальциевого канала
NO2
NO2
NO2
H3COOC
COOCH3
H5C2OOC
O
COOCH3
O
O
H3C
N
H
CH3
Нифедипин
Nifedipine
H3C
N
H
CH3
O
H3C
Nitrendipine
Нитрендипин
N
H
Cl
H5C2OOC
H3C
COOCH3
N
H
Фелодипин
Felodipine
CH3
H3COOC
H3C
SO3-
COOC2H5
N
H
CH3
Nimodipine
Нимодепин
Cl
Cl
O
O
NH3+
- липофильные
структуры; плохая
растворимость в
воде
- гидролиз,
проблема с Mg
стеаратом
Amlodipine
bezylate
(bezenesulfonate)
Амолдипин
бензилат
(бензосульфонат)
- окисление!!
КЛАССИФИКАЦИЯ
IX. Производные -Фенилэтиламина - стимуляторы!
*
NH2
*
CH3
D-изомер
декстроамфетамина
D-isomer-dextro-amphetamine
HO
*
CH3
CH3
S-изомер
S-isomer
1R,2S-изомер
1R,2S-isomer
*
HN
Phenylephrine
Фенилэфрин
рацемат
racemic
mixture
CH3
Ephedrine
Эфедрин
*
CH3
* *
H
N
Methamphetamine
Метамфетамин
OH
H
N
OH
CH3
Amphetamine
Амфетамин
OH
H
N
CH3
CH3
Pseudoephedrine
Псевдоэфедрин
1S,2S-изомер
1S,2S-isomer
- низкая дозировка
(однородность!)
- окисление
КЛАССИФИКАЦИЯ
X. 4-Хинолоны – химиотерапия!
CH3
NH
N
N
N
O
Ciprofloxacin
Ципрофлоксацин
O
O
Норфлоксацин
Norfloxacin
- Проблемы со стеаратом Mg
- полиморфизм
- окисление
*
N
N
N
O
CH3
N
F
F
F
O
H3C
HO
HO
HO
NH
O
O
Ofloxacin
Офлоксацин
racemic mixture
Рацемическая
смесь,
Биологически-активный
изомер
известен is
the biologically active
enantiomer
под
названием
«Левофлоксацин»
sold
under the
name Levofloxacin
КЛАССИФИКАЦИЯ
XI. Витамины
HO
HO
O
*
O
N
H3C
N
oxydation
окисление
N
N
NH2
S
N
+
Thiamin
тиамин
Vitamin
Витамин
В2 B1
N
O
OH
OH
Ascorbic acid
Аскорбиновая
кислота
– витамин
С
the L-изомер
L-enantiomer
is Vitamin
C
H3C
NH
O
H
OH
H3C
- окисление!!!
HO
N
COOH
OH
- Витамин B3декарбоксилирование
OH
- низкая дозировка
(однородность!)
Рибофлавин
Riboflavin
Витамин В2
Vitamin B2
OH
CH3
Niacin
Ниацин
Vitamin
Витамин
В3B3
- комплексообразование
с Ca2+ and Mg2+
decarboxylation
декарбоксилирование
КЛАССИФИКАЦИЯ
- окисление!!!
XI. Витамины
- комплексообразование с
Ca2+ and Mg2+
decarboxylation
декарбоксилирование
O
O
OH
- декарбоксилирование
фолиевой кислоты, Витамин
B5, B7
HO
H OH
OH
N
H
OH
HO
N
Pantothenic кислота
acid
Пантотеновая
Витамин B5
Vitamin B5
O
N
H2N
N
N
H
N
ФолиеваяFolic
кислота
acid
- низкая дозировка
(однородность)
Pyridoxine
Пиридоксин
Витамин
B6B6
Vitamin
OH
декарбоксилирование
decarboxylation
N
H
OH
N
O
CH3
O
OH
O
decarboxylation
декарбоксилирование
oxydation,
ring opening
Окисление,
открытие
цикла
NH
HN
O
OH
S
Biotin
Биотин
Витамин B7
Vitamin B7
КЛАССИФИКАЦИЯ
XI. Витамины
oxydation
окисление
CH3
HO
*
H3C
O
CH3
CH3
CH3
CH3
*
*
CH3
CH3
CH3
O
H3C
CH3
CH3
Ubichinon
Убихинон
Q10
Q10
CH3
OH
CH3
окисление
oxydation
Retinol
Ретинол
VitaminА.A
Витамин
CH2
HO
6
O
CH3
H3C
CH3
O
alfa-Tocopherol
Альфа-Токоферол
Природный
витамин
R,R,R
- изомер
the natural
VitaminЕEэто
is the
R,R,R-isomer
oxydation
окисление
H3C
окисление
oxydation
O
Chlolecaciferol
Холекальциферол
Витамин
Vitamin
D3 D3
- оксисление-особенно
Витамин A, E, а так же Q10
- компелксообразовение с Ca2+
и Mg2+
- Витамин B3декарбоксилирование
- нестабильность при хранении
КЛАССИФИКАЦИЯ
XII. Тетрациклиновые антибиотики
H3C
HO
CH3
N
CH3
CH3
OH
H
H3C
Отщепление
воды
water
elimination
CH3
OH N
H
OH
CH3
H
Cl HO
H3C
H
N
CH3
NH2
OH
O
OH
OH O
NH2
O
OH
2+
Tetracycline
Тетрациклин
Mg Ca2+
OH
OH O
O
Doxycycline
Доксициклин
complex formation
образование
комплексов
- несовместимость со щелочноземельными металлами
- дегидратация!
- окисление (нестабильность при
хранении)
- плохая сыпучесть; очень горький вкус
окисление
oxydation
O
O
NH2
OH
O
OH
OH O
Хлортетрациклин
Chlortetracycline
OH
КЛАССИФИКАЦИЯ
XIII. Диуретические средства
Cl
H
N
Cl
H2N
O
S
S
O
O
O
S
O
NH
N
H
O
HO
Hydrochlorothiazide
Гидрохлортиазид
Cl
O NH2
S
HO
O
NH
O
Furosemid
Фуросемид
- очень плохая растворимость
- плохая воспроизводимость по показателю высвобождения
- проблемы с однородностью состава
O
O
Хлорталидон
Chlortalidone
NH2
Гидрохлортиазид x 500
КЛАССИФИКАЦИЯ
XIV. Производные ксантина– стимуляторы!
H3C
O
N
H3C
N
N
O
CH3
CH3
N
O
O
O
Кофеин
Caffeine
N
N
N
N
H
CH3
Theophylline
Теофиллин
- химически стабильные
- обычно используются в комбинации с анальгетиками
- низкая дозировка (проблема с дозировкой!)
N
HN
O
N
N
CH3
CH3
Theobromine
Теобромин
КЛАССИФИКАЦИЯ
XV. Другие
O
CH3
O
H3C
N
O CH3
CH3
S
O
H3C
O
N
O
O CH3
CH3
S
N
N
H
- окисление по сере
(стабильность при
хранении )
CH3
N
- несовместимость со
стеаратом Mg
N
H
Esomeprazole
Изомепразол
S-enantiomer
from omeprazole
S-изомер омерпазола
Omeprazole
Омепразол
oxydation
O
- плохая прессуемость и
сыпучесть
окисление
CH2OH
O H
H
H
. H2SO4
H
OH
OH
OH
H
NH2
oxydation
окисление
COOH
OR2
O
O
H
OH
H
O
H
H
OR3
CH2OR1
O
H
H
H
H
- высокая дозировка, очень
большой вес и размер
O n* таблетки
H
NH
COCH3
D-Glucosamine
sulfate
D-Глюкозамина сульфат
Хондроитин-4-сульфат
R1=R3=H R2=SO3H
Chondroitin-4-sulfate:
Хондроитин- 6-сульфат
R2=R3=H R1=SO3H
Chondroitin-6-sulfate:
- быстрое окисление
- гидролиз + окисление
(проблемы при хранении)
- плохая сыпучесть
- прилипание к пуансонам
Glucosaminoglycan N-Ацетилглюкозамин
(GAG):N-acetylglycosamine
Глюкозаминогликан:
и
and glucuronic
acid
глюкуроновая
кислота
КЛАССИФИКАЦИЯ
XV. Другие
CH3 O
H2N
N
Br
H
N
O
OH
NH2+
-
Креатин
Creatine
гидролиз
до креатинина
- hydrolizes
to creatinine!
Высокая дозировка
Br
NH2 Амброксол
Amroxol
O
- high dosage
HCl
N
H
N
O
NH2
N
NH
NH
oxydation
Метформина
Metformine гидрохлорид
hydrochloride
H3C
N
- окисление
- плохая текучесть (игольчатая форма
кристаллов)
- высокая дозировка (очень большой
размер таблетки)
S
O
- oxadation
окисление
- hygroscopic
гигроскопичность
CH3
N
HN
N
N
C3H7
OC2H5
COOH
CH2
COOH
OH
CH2
COOH
силденафил
Sildenafil
citrate
complexes with Mg2+ с Mg
комплексообразование
ВЫВОДЫ
Наиболее общие проблемы с активными

Гидролиз – эфиры и амиды: ацетилсалициловая кислота,
парацетамол, АЦЦ, 1,4-гидропиридины, АПФ-ингибиторы

Что делать?

Применение вспомогательных с низкой влажностью

Прямое прессование и влажная грануляция

Избегать применения кислотных или щелочных вспомогательных и
других добавок

Использовать покрытие для защиты от влаги
ВЫВОДЫ
Наиболее общие проблемы с активными

Окисление – активные с двойными связями (витамин C, ретинол,
Q10), первичные и вторичные амины (метформин, глюкозамин),
серосодержащие соединения (омепразол), активные с
фенольными группами (витамин E, производные тетрациклина)

Что делать?

Использовать оболочки для защиты от кислорода

Микроинкапсуляция
ВЫВОДЫ
Наиболее общие проблемы с активными

Комплексообразование со щелочноземельными металлами
(особенно Mg2+ и/или Ca2+) – некоторые эфиры карбоновых кислот и
их производные, тетрациклины, сульфонил-, сульфинил –
производные, некоторые органические соли

Что делать?

Избегать применения CaCO3, CaHPO4 и Mg-стеарата

Использовать натрия стеарил фумарат или HVO в качестве
смазывающего , а так же вспомогательные на основе МКЦ или
сахарозы
ВЫВОДЫ
Проблемы при таблетировании

Прилипание к пуансонам– активные с низкой температурой
плавления (дексибупрофен, некоторые аминокислоты),
гигроскопичные и чувствительные к влаге компоненты
(глюкозамин).
Что делать?

Увеличить дозировку смазывающих, таких, как натрия стеарил
фумарат, тальк, или стеарат Mg.

Изменить способ и /или время перемешивания.

Уменьшить содержание самых мелких частиц в порошке.
ВЫВОДЫ
Проблемы при таблетировании

Плохая сыпучесть – не подходит кристаллическая форма (иглы или
пластинки), аморфные структуры, жирные и/или гигроскопичные
активные

Что делать?

Добавлять вспомогательные с высокой насыпной плотностью, такие
как высушенные распылением сахара

Добавлять скользящие - SiO2, тальк, ПЭГ

Увеличить время перемешивания или сменить последовательность
смешения с лубрикантом

Сухое или влажное гранулирование

Экструзия
ВЫВОДЫ
Проблемы при таблетировании

Однородность – активные с низкой дозировкой,такие как витамины,
гормоны, АПФ-игнибиторы

Что делать?
•
Предварительно смешивать с вспомогательным, близким по размеру
частиц с активным
•
Упростить рецептуру: уменьшить количество вспомогательных
•
Изменить время перемешивания
•
Сухая или влажная грануляция
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа