close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

Материалы номера - Обращение лекарственных средств

код для вставкиСкачать
№ 4 (5)
Октябрь – Декабрь 2014
Безопасность и риск фармакотерапии
Научно-практический журнал
Министерство здравоохранения
Российской Федерации
Федеральное государственное
бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы
средств медицинского применения»
Главный редактор
Лепахин В.К.
Заместитель главного редактора
Романов Б.К.
Ответственный секретарь
Аляутдин Р.Н.
Редакционная коллегия:
Журавлева Е.О.
Затолочина К.Э.
Казаков А.С.
Колесникова Е.Ю.
Переверзев А.П.
Торопова И.А.
Снегирева И.И.
№ 4 (5)
October – December 2014
Safety and Risk of Pharmacotherapy
Research and practice journ al
Ministry of Health of the Russian
Federation
Federal State
Budgetary Institution
«Scientific Center for Expertise
of Medical Application Products»
Editor in Chief
Lepakhin V.K.
Deputy Chief Editor
Romanov B.K.
Executive Editor
Alyautdin R.N.
Editorial staff:
Zhuravleva E.O.
Zatolochin a K.E.
Kazakov A.S.
Kolesnikova E.J.
Pereverzev A.P.
Toropova I.A.
Snegireva I.I.
Международный редакционный совет:
Миронов А.Н. (Россия)
Меркулов В.А. (Россия)
Бунятян Н.Д. (Россия)
Астахова А.В. (Россия)
Сеткина С.Б. (Республика Беларусь)
Немировский А. (CША)
Исмаил Н.М. (Малайзия)
International editorial Board:
Mironov A.N. (Russia)
Merkulov V.A. (Russia)
Bunyatyan N.D. (Russia)
Astakhova A.V. (Russia)
Setkin a S.B. (Republic of Belarus)
Alexander Nemirovsky (USA)
Nafeeza Mohd Ismail (Malaysia)
Свидетельство о регистрации
средства массовой информации:
ПИ № ФС77-54707 от 17 июля 2013 г.
Mass media registration certificate:
Адрес: 127051, г. Москва,
Петровский бульвар, д. 8.
Тел.: +7 (495) 214-62-34
Факс: +7(499) 190-49-53
E-mail: [email protected]
http://www.regmed.ru/bulletin.aspx
Дизайн, верстка: ООО «Полиграф-Плюс»
Подписано в печать 7.11.2014
Тираж 200 экз.
ООО «ПОЛИГРАФ-ПЛЮС»
125438, г. Москва,
ул. Автомоторная, дом 7, офис 312
тел.: +7 (499) 408-01-16
E-mail: [email protected],
www.poligraf-plus.ru
PI № FS77-54707 dated 17 Juiy 2013
Address: 127051, Moscow,
Petrovsky boulevard 8
Tel.: +7 (495) 214-62-34
Fax: +7(499) 190-49-53
E-mail: [email protected]
http://www.regmed.ru/bulletin.aspx
Design, layout: «Polygraph-Plus»
Passed for printing 7.11.2014
Circulation of 200 copies
POLIGRAF-PLUS OOO»
(Limited Liability Company)
7-312, Avtomotorn aya st.,
Moscow, 125438
phone: +7 (499) 408-01-16
E-mail: [email protected],
www.poligraf-plus.ru
2
СОДЕРЖАНИЕ
CONTENTS
К читателям
4
Editorial
4
Обзоры и оригинальные статьи
6
Reviews and Original Articles
6
Инверсированные агонисты: больше, чем антагонисты?
Аляутдин Р.Н., Романов Б.К.
6
Inverse agonists: more than just
antagonists?
Alyautdin RN, Romanov BK
6
Трансформация взглядов на тера- 12
тогенность противоэпилептической
терапии
Пастернак Е.Ю., Аляутдин Р.Н.,
Романов Б.К.
Transformatiom of views on the
teratogenic effects of antiepileptic
drugs
Pasternak EY, Alyautdin RN,
Romanov BK
12
Отношение к риску возникновения
опоясывающего герпеса (herpes
zoster) на фоне лечения ревматоидного артрита метотрексатом
Муравьев Ю.В., Гриднева Г.И. 18
Herpes Zoster in RA Patient
treated with Methotrexate
Muraviev Yu, Gridneva G
18
Надлежащая практика фармаконадзора в США и Европейском союзе
Меркулов В.А, Бунятян Н.Д.,
Переверзев А.П.
23
Good Pharmacovigilance Practice in 23
the United States and the European
Union
Merkulov VA, Bunyatyan ND,
Pereverzev AP.
Проблемные аспекты участия работников аптечного звена в системе фармаконадзора в России
Хосева Е.Н., Морозова Т.Е.,
Вартанова О.А., Рыкова С.М.,
Андрущишина Т.Б., Ермаков Д.А.,
Ошорова С.М.
29
Problematic aspects of
partici pation of pharmacists in the
system of pharmacovigilance in
Russia
Tkhoseva EN, Morozova TE,
Vartanova OA, Rykova SM,
Andruschishina TB, Ermakov DA,
Oshorova SM.
29
Актуальная информация
37
Current information
37
Рекомендации зарубежных регуляторных органов
37
Foreign regulatory
recommendations
37
Разное
44
Other
44
К сведению авторов
44
Information for authors
44
3
ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ
ГРЛС
ЛС
МЗ
МЗ СР
МНН
ННР
НР
НЦЭСМП
НЯ
ОПР
ПВО
ПОБЛС
РФ
СД ПСС
СНР
СНЯ
ФГБУ
ФЗ
ЦЭБЛС
AE
ADR
ASR
CIOMS
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
DSUR
–
EMA
–
FDA
–
GVP
–
ICH
–
PSUR
–
SAE
SAR
SARR
–
–
–
SUSAR
–
Государственный реестр лекарственных средств
лекарственное средство
Министерство здравоохранения
Министерство здравоохранения и социального развития
международное непатентованное наименование
непредвиденная нежелательная реакция
нежелательная реакция
Научный центр экспертизы средств медицинского применения
нежелательное явление
отношение польза / риск
поствакцинальное осложнение
периодический отчет о безопасности лекарственного средства
Российская Федерация
степень достоверности причинно-следственной связи
серьезная нежелательная реакция
серьезное нежелательное явление
Федеральное государственное бюджетное учреждение
Федеральный Закон
Центр экспертизы безопасности лекарственных средств
Adverse Event (нежелательное явление)
Adverse Drug Reaction (нежелательная лекарственная реакция)
Annual Safety Report (Ежегодный отчет о безопасности)
Council for Intern ation al Organizations of Medical Sciences
(Cовет международных организаций по медицинским наукам)
Development Safety Update Report (Обновленный отчет о безопасности разрабатываемых лекарственных средств)
The European Medicines Agency
(Европейское Агентство по лекарственным средствам)
Food and Drug Administration (Управление контроля качества
пищевых продуктов и лекарственных препаратов США)
Good Pharmacovigilance Practice
(Правила качественной практики фармаконадзора)
The Intern ation al Conference on Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
(Международная конференция по гармонизации технических
требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения)
Periodic Safety Update Reports (Периодический отчет о безопасности лекарственного средства)
Serious Adverse Event (серьезное нежелательное явление)
Suspect Adverse Reaction (подозреваемая серьезная реакция)
Suspect Adverse Reaction Report (Отчет о подозреваемой серьезной реакции, оформленный в соответствии с CIOMS-формой –
Council for Intern ation al Organizations of Medical Sciences – ассоциированный партнер UNESCO)
Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction
(непредвиденная подозреваемая серьезная нежелательная реакция)
4
К ЧИТАТЕЛЯМ
Editorial
Уважаемые читатели!
Нормативные правовые документы,
регламентирующие системы фармаконадзора в государствах – членах Евразийского экономического союза (Республика Беларусь, Республика Казахстан,
Российская Федерации) в 2015 г. ожидают существенные изменения.
В настоящее время в Российской
Федерации система мониторинга безопасности ЛС регламентирована двумя
нормативно-правовыми актами – Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ
«Об обращении лекарственных средств»,
и Приказом Министерства здравоохранения и социального развития от
26.08.2010 № 757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для
медицинского применения, регистрации
побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении
лекарственных препаратов для медицинского применения».
С 1 января 2016 г. должны вступить в силу «Правила надлежащей
практики
фармаконадзора»
(Good
pharmacovigilance practices) для государств – членов Евразийского экономического союза (ЕАЭС), в связи с чем локальное законодательство этих стран
должно быть приведено в соответствие
этим новым правилам.
В России этот процесс очевидно будет происходить в форме принятия очередных поправок к тексту закона «Об
обращении лекарственных средств» и
публикации нового Приказа Министра
здравоохранения.
Подготовленные Правила надлежащей практики фармаконадзора для
стран ЕАЭС гармонизированы с «Руководством по фармаконадзору», действующим в настоящее время в странах Европейского союза (ЕС). Это руководство называется «Guideline on Good
pharmacovigilance practices» (GVP).
Первое руководство по фармаконадзору для стран ЕС – Том 9а Правил обращения лекарственных средств в
ЕС «Рекомендации по фармаконадзору
для лекарственных препаратов, предназначенных для применения у человека» (Guidelines on Pharmacovigilance
for Medicinal Products for Human Use)
было разработано на основании Директивы 2001/83/ЕС и до декабря 2010 г.
действовало на территории стран ЕС в
финальной версии 2008 года.
В декабре 2010 г. в ЕС вступило в силу
новое законодательство в области фармаконадзора (Regulation (EU) № 1235/2010
и Directive 2010/84/EU), согласно которому в ЕС формируется регуляторная
сеть, состоящая из ответственных органов стран – членов, Европейской Комиссии и Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА), которому отводится роль координатора.
Ключевым пакетом документов данного законодательства являются Правила GVP, разработанные комиссией экспертов ЕМА и стран ЕС, представляющие собой совокупность мер по обеспечению эффективного функционирования
систем мониторинга безопасности фармакотерапии на территории ЕС, разъяснения субъектам обращения ЛС основных
принципов организации и работы фармаконадзора на макро-, и микро уровне,
повышения эффективности мероприятий
по сбору, анализу и представлению материалов о безопасности ЛС, обеспечению
применения лекарственных средств при
превышении пользы над риском, а также пояснения требований к подготовке и
представлению необходимой документации в регуляторные органы.
Структурно Правила подразделяются на 16 «модулей» (описание основных процессов фармаконадзора), и
5 «приложений» и «рекомендаций»
(considerations) подготовленных для отдельных медицинских средств или ори-
ентированные на определенные группы
населения.
На территории ЕС данные Правила
надлежащей практики фармаконадзора
носят обязательный для исполнения характер, однако, в отличие от Правил качественной лабораторной практики (GLP)
или Правил качественной клинической
практики (GCP) не являются универсальными, так как зависят от особенностей организации существующей в той или иной
стране системы фармаконадзора, национального законодательства и доступности
ресурсов, необходимых для организации
и поддержания деятельности системы мониторинга безопасности ЛС.
Сравнительный анализ имеющихся
на сегодняшний день в составе Правил
GVP для стран ЕС «модулей» (три из
этих 15 «модулей» будут приняты в ЕС
только в 2015 г.) и «приложений», которые представлены в открытом доступе
на официальном интернет-сайте ЕМА
показал, что эти Правила тесно связаны с Директивами ЕС и гармонизированы с документами Международной конференции по гармонизации технических
требований к ЛС для медицинского применения (ICH).
В связи с этим, а также в силу схожести задач и предполагаемой структуры рынка обращения ЛС, гармонизация принципов системы фармаконадзора для стран ЕАЭС в соответствии с
международными нормами, разработанными и принятыми на уровне Европейского союза является обоснованной.
Сравнительный анализ проекта Правил GVP для стран ЕАЭС с Руководствами ICH и Правилами GVP для стран
ЕС позволяет отметить введение в регуляторную практику стран ЕАЭС таких
фундаментальных понятий фармаконадЗаместитель главного редактора,
Директор ЦЭБЛС
ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава
России,
доктор мед. наук
Романов Б.К.
5
зора, как «управление рисками», «сигнал о безопасности», а также повышение
роли держателя регистрационного удостоверения на ЛС в изучении и профилактике проблем безопасности ЛС, создание правовых рамок для использования всего арсенала современных методов фармаконадзора.
В отличие от принятой в настоящее
время в России и других странах ЕАЭС
системы фармаконадзора идеология новых Правил GVP для ЕАЭС и Правил
GVP для стран ЕС строится на делегировании держателям регистрационных удостоверений ЛС обязанностей по
оценке соотношения возможной пользы
к ожидаемому риску при применении
ЛС, а также на самостоятельном прогнозировании и предупреждении ими проблем безопасности ЛС.
Для обеспечения разработки и последующего внедрения в практику Правила GVP должны быть адаптированы к
условиям медицинской практики стран
ЕАЭС. Они требуют доработки, направленной на дальнейшую гармонизацию с
Правилами GVP для ЕС и, вместе с тем,
на адаптацию с учетом существующих
базовых требований к фармаконадзору.
Реализация этих мероприятий позволит обеспечить более полный контроль за качеством работы держателей
регистрационных удостоверений ЛС в
области фармаконадзора, а также позволит создать научно-практическую базу,
необходимую для дальнейшего развития всей системы мониторинга безопасности ЛС и их рационального применения. Комплекс разработанных предложений позволит обеспечить рациональное применение ЛС для профилактики
возможных осложнений фармакотерапии на территории ЕАЭС.
Член международного редакционного совета,
Заместитель заведующего Республиканской
клинико-фармакологической лаборатории
УП «Центр экспертиз и испытаний
в здравоохранении»
Министерства здравоохранения
Республики Беларусь
Сеткина С.Б.
6
Обзоры и оригинальные статьи
Reviews
ИНВЕРСИРОВАННЫЕ АГОНИСТЫ:
БОЛЬШЕ, ЧЕМ АНТАГОНИСТЫ?
Аляутдин Р.Н., Романов Б.К.
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы средств медицинского применения»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Резюме. В обзоре представлены сведения о лекарственных препаратах,
обладающих свойствами инверсированных агонистов. Рассмотрены особенности взаимодействия лиганд – рецептор при конститутивной конформационной активности последнего. Многие лиганды, считающиеся нейтральными антагонистами, проявляют в экспериментальных системах
отрицательную внутреннюю активность. Это позволяет предположить,
что их терапевтическое действие обусловлено не только блокадой рецепторов, но также снижением их спонтанной активности. В статье приведены примеры инверсированных агонистов, влияющих на процессы возбуждения адренергических, гистаминовых,опиоидных, бензодиазепиновых и
других рецепторов. Обсуждается взаимосвязь между конститутивной активностью и патофизиологией заболеваний.
Ключевые слова: инверсированные антагонисты, римонабант, внутренняя активность, конститутивная активность рецепторов.
INVERSE AGONISTS:
MORE THAN JUST ANTAGONISTS?
Alyautdin R.N., Romanov B.K.
Federal State Budgetary Institution
«Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products»,
Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Abstract. This review presents information on pharmaceuticals that have the
properties of inverse agonists. The article describes the features of the interaction
of the ligand - receptor with constitutive conformational changes. Many of ligands,
assumed to be neutral antagonists, behave as inverse agonists displaying negative
efficacy in experimental systems. This suggests that their therapeutic actions may
involve not only receptor blockade, but also the decrease of spontaneous receptor
activity. Examples of inverse agonists that influence the processes of excitation
of adrenergic, histaminergic, opioid and benzodiazepine receptors are presented.
The existence of constitutive activity in vivo and its pathophysiological relevance
are also discussed.
Key words: inverse agonists, rimonabant, intrinsic activity, constitutive activity.
7
В ноябре 2009 г. европейский регуляторный орган EMA (European
Medicines Agency) отменил регистрацию лекарственного средства
для лечения ожирения римонабант,
применявшегося с 2006 г. в 56 странах (кроме США, так как FDA не
санкционировало применение этого
препарата) [1].
Римонабант является инверсированным агонистом каннабиноидных
СВ1 рецепторов. Известно, что каннабиноидная система имеет важное
значение в развитии алиментарного ожирения и возбуждение СВ1 рецепторов не только стимулирует аппетит, но также приводит к метаболическим расстройствам [2, 3].
Римонабант относится к высокоэффективным средствам от ожирения, которое наряду со снижением веса обеспечивало нормализацию
таких факторов кардиометаболического риска, как уровень триглицеридов, С реактивного белка, уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), чувствительности к инсулину [1].
Вместе с тем, непредвиденные
нежелательные реакции – тошнота,
рвота, расстройства психики, возникавшие у 26% пациентов привели к тому, что римонабант постигла
участь его предшественников, фентермина и сибутрамина – препарат
был отозван с рынка. Одновременно
были прекращены клинические исследования нескольких препаратов,
по механизму действия аналогичных
римонабанту.
Механизм действия препарата –
инверсированный агонизм в отноше-
нии СВ1 рецепторов позволяет предположить, что кроме блокады этих
рецепторов существуют дополнительные аспекты его действия. Подтверждением этого постулата служит исследование Canals M., Milligan
G., в котором авторы указывают на
влияние конститутивной активности
СВ1 рецепторов на функции опиоидной системы [4].
Согласно бинарной модели рецептор может находиться в активном
(Ra) или неактивном (Ri) состояниях. Без внешнего воздействия между
этими состояниями устанавливается равновесие, которое может быть
сдвинуто с помощью лигандов этих
рецепторов.
Лиганды, связывающиеся с рецептором и вызывающие сдвиг равновесия в сторону активной формы
рецепторов, являются агонистами, а
лиганды, обладающие аффинитетом,
но не имеющие внутренней активности, не влияют на равновесное состояние системы и относятся к антагонистам.
Таким образом, антагонисты
«замораживают» соотношение Ra
и Ri форм рецепторов, лишь препятствуя сдвигу этого соотношения
за счет внешнего воздействия. Частичные агонисты обладают меньшим, чем полные агонисты, сродством и/или внутренней активностью [5]. Это означает, что при создании эквимолярных концентраций
полного и частичного агонистов количество рецепторов, перешедших
из состояния Ra в Ri для последнего будет меньшим (менее 100%)
(рис. 1).
8
Рис. 1. Типы взаимодействия лигандов с рецепторами
Эта логичная и стройная модель
была существенно дополнена в 80-е
годы ХХ столетия. В работах E. Burgissert и соавт. и С. Braestrap и соавт. было отмечено необычное поведение некоторых лигандов мускариновых и ГАМК-рецепторов, не укладывавшееся в понятия агонист/антагонист [6, 7].
Практически одновременно было
показано, что два антагониста бензодиазепиновых рецепторов Ro 15-1788
(из группы имидазодиазепинов) и
метил бета-карболин-3-карбоксилат
(бета-ССМ) ожидаемо устраняли действие бензодиазепинов, но при этом
бета-ССМ вызывал судороги у мышей, крыс, кошек и бабуинов [8].
Такие абберантные антагонисты
получили название инверсированных агонистов. Исчерпывающее объяснение действию подобных лигандов
сформулировали T. Costa и A. Herz
(1989). В проведенных ими экспериментах были использованы опухолевые клетки NG108-15, с экспрессированными на поверхности опиоидными
рецепторами. Соединение ICI 174864,
позиционируемое как антагонист
опиоидных рецепторов, как и следовало ожидать, угнетало стимулируемую агонистом опиоидных рецепторов DADLE активность ГТФазы. Од-
нако при этом авторы отметили депримирующее влияние ICI 174864 на
базальную (конститутивную) активность этого фермента. Другой антагонист опиоидных рецепторов, MR2266,
отличался по профилю от ICI 174864.
Он специфически блокировал как
стимулирующее влияние агониста
опиоидных рецепторов DADLE, так
угнетающее воздействие ICI 174864
на базальную активность ГТФазы.
При этом MR2266 сам по себе не влиял на уровень базальной активности
ГТФазы [9].
Эти данные позволили сформулировать следующую гипотезу. Различные типы рецепторов, связанных
с G-белком (бензодиазепиновые, опиоидные, серотониновые, каннабиноидные, гистаминовые, адренергические), могут менять свое состояние
Ri → Ra конститутивно, спонтанно,
без участия агониста.
Это означает, что определенная
часть рецепторов спонтанно претерпевает конформационные изменения,
которые приводят к активации системы G-белка (или других систем передачи сигнала от рецептора к внутриклеточным структурам).
Этот факт обуславливает наличие
базальной (конститутивной) активности клетки. Указанная активность за-
9
висит от типа рецептора; существуют мутации, увеличивающие частоту
конститутивных конформаций рецепторов. Вместе с тем, частота спонтанных Ri → Ra переходов обычно невысока. В связи с этим в экспериментах
используются клетки с дополнительно экспрессированными рецепторами.
Лиганды, которые связываясь с
рецепторами, сдвигают равновесие в
сторону Ri, относятся к инверсированным агонистам.
Таким образом, инверсированные
агонисты угнетают спонтанную активность рецепторов, что позволяет
квалифицировать это действие инверсированных агонистов как «негативную внутреннюю активность».
В рецепторной системе, не имеющей спонтанных переходов рецепторов из неактивного состояния в активное, инверсированные агонисты
будут вести себя как конкурентные
антагонисты [5].
В настоящее время для многих
лекарственных веществ, формально
классифицируемых как конкурент-
ные антагонисты, показано наличие
свойств инверсированных агонистов.
Примером таких исследований
может быть ставшая «классической»
работа M. Smit и соавт. (1996), показавшим, что циметидин и ранитидин
(но не буримамид) способны угнетать
содержание спонтанно образующегося цАМФ в культуре клеток, что типично для инверсированных агонистов [10].
При исследовании блокаторов Н1гистаминовых рецепторов были выявлены свойства инверсированных
агонистов у мепирамина и каребастина, чем объясняется их высокая эффективность при лечении аллергического ринита. Эти лекарственные вещества угнетали спонтанную активацию рецепторов и стимулируемую
up-регуляцию Н1-рецепторов.
Спонтанная (конститутивная) активность рецепторов характерна для
многих медиаторных систем, что, как
следствие, позволяет выявить эффект инверсивного действия лигандов (табл. 1).
Таблица 1. Инверсированные агонисты, используемые
в клинической практике
Рецептор-мишень
Ангиотензиновый
Адренергический
Адренергический
Гистаминовый
Каннабиноидный
Лейкотриеновый
Окситоциновый
Опиоидный
Серотонинергический
Холинергический
Холинергический
Подтип
рецептора
АТ1
альфа
бета
Н1
СВ1
µ
5НТ2С
М1
М3
Пример инверсированного агониста
Кандесартан, ирбесартан, олмесартан
Празозин, теразозин
Метопролол, карведилол, тимолол
Цетиризин, лоратадин
Римонабант
Монтелукаст, зафирлукаст
Атосибан
Налоксон
Клозапин, оланзапин, рисперидон
Пирензепин
Дарифенацин, толтеронид
Бензодиазепиновые рецепторы.
Инверсированные агонисты бензодиазепиновых рецепторов не обладают анксиолитическим или седатив-
ным действием, типичным для полных агонистов, а, напротив, вызывают потливость, тошноту, сердцебиение, чувство стеснения в груди, тре-
10
мор и неосознанный страх, т.е. симптомы тревожного состояния. При
комбинированном применении нейроактивных соединений инверсированный агонист этих рецепторов RO 194603 был эффективным антагонистом
этанола, устраняя характерные локомоторные нарушения и снижая потребление этанола у линии алкогольпредпочитающих крыс [11].
Опиоидные рецепторы. Хроническое введение морфина увеличивает конститутивную активность мюопиоидных рецепторов, что позволяет исследовать эффекты инверсированных агонистов. Налоксон, обладающий такими свойствами, снижает спонтанную активацию опиоидных
рецепторов, что приводит к возникновению абстинентного синдрома [12].
Дофаминовые и серотониновые
рецепторы. Галоперидол проявляет свойства полного инверсированного агониста дофаминовых рецепторов, в то время как клозапин – лишь
частичного. Однако в отношении серотониновых 5НТ2С рецепторов атипичные антипсихотические средства
(клозапин, оланзапин, рисперидон)
являются инверсированными агонистами, а типичные нейролептики –
нейтральными антагонистами. Таким
образом, различия между типичными и атипичными антипсихотическими средствами состоят не только в
спектре, но и характере взаимодействия с рецепторами. Многообещающие данные получены в отношении
других подтипов серотониновых рецепторов. Так, инверсированный агонист 5-HT1В рецепторов SB-224289
облегчал обучение экспериментальных животных, при этом антагонисты 5-НТ1В рецепторов ослабляли его
действие [13].
Ангиотензиновые
рецепторы.
Конститутивная активация характерна для АТ1 рецепторов. Механиче-
ские растяжения мышцы сердца приводят к спонтанной активации этих
рецепторов без участия ангиотензина. Лазартан, кандесартан и олмесартан проявляют свойства инверсированных агонистов и способны снизить экспрессию генов, а также реакцию протеинкиназы на внешние стимулы [14].
Адренорецепторы. В исследованиях на изолированных миоцитах,
полученных у пациентов с сердечной недостаточностью, было показано, что карведилол и метопрополол
обладают свойствами инверсированных агонистов в отношении бета1рецепторов, в то время как буциндолол проявляет свойства их антагониста. При клинических испытаниях карведилол и метопролол снижали смертность пациентов от сердечной недостаточности, а буциндолол нет. Одним из возможных объяснений может быть наличие мутации S49G бета1-рецепторов у пациентов с сердечной недостаточностью.
При этой мутации частота спонтанной активации рецепторов возрастает. Способность угнетать спонтанную
рецепторную активность инверсированными агонистами приводит к положительному клиническому эффекту [15].
Еще одним возможным клиническим применением инверсированных
агонистов бета-адренорецепторов может стать лечение бронхиальной астмы. Современные бета-2 адреномиметики, используемые как бронхолитики, со временем вызывают эффект down-регуляции рецепторов,
что приводит к снижению эффективности лечения. Инверсированные агонисты (надолол) при хроническом применении увеличивают число
постсинаптических рецепторов, что
может быть использовано при лечении бронхиальной астмы [16].
11
Таким образом, спонтанная конститутивная активность характерна
для рецепторов практически всех медиаторных систем. Это предполагает
наличие соответствующих инвертированных агонистов, свойства которых отличаются от нейтральных антагонистов. Вместе с тем, в настоящее время отсутствует целенаправ-
ленный поиск новых инверсированных агонистов, данные об этих свойствах являются результатом экспериментальных исследований уже известных препаратов. Возможно, что
новые знания о механизмах развития патологических состояний откроют мишени для новых инвертированных агонистов.
Литература
1. Kang JG, Park CY. Anti-Obesity Drugs: A Review about Their Effects and Safety//. Diabetes Metab. J. 2012.V.36. P.13–25.
2. Ravinet TC, Delgorge C, Menet C, Arnone M, Soubrié P. CB1 cann abinoid receptor
knockout in mice leads to leanness, resistance to diet-induced obesity and enhanced leptin
sensitivity//. J. Obes. Rela.t Metab. Disord. 2004. V.28. P.640–648.
3. Pang Z, Wu NN, Zhao W, Chain DC, Schaffer E, Zhang X. The central cann abinoid
CB1 receptor is required for diet-induced obesity and rimon abant's antiobesity effects in
mice.// Obesity (Silver Spring). 2011. V.19. P.1923–1934.
4. Can als M, Milligan G. Constitutive activity of the cann abinoid CB1 receptor regulates the
function of co-expressed mu opioid receptors.// J. Biol.Chem. 2008.V. 283. P. 11424 –1134.
5. Khilin ani G., Khilin ani A.G. Inverse agonism and its therapeutic significance.// Indian J.
Pharmacol. 2011.V. 43. P. 492–501.
6. Burgissert E, De Leans A, Lefkowitz RJ. Reci procal modulation of agonist and antagonist
binding to muscarinic cholinergic receptor by guanine nucleotide.// Proc. Natl Acad. Sci.
USA. V. 79. P. 1732–1736.
7. Braestrup C, Schmiechen R, Neef G, Nielsen RA, and Petersen EN (1982) Interactionof
convulsive ligands with benzodiazepine receptors.// Science. V. 216. P.1241–1243.
8. File SE, Lister RG, Nutt DJ. The anxiogenic action of benzodiazepine antagonists.// Neuropharmacology. 1982. V.21.P. 1033–1037.
9. Costa Т, Herz A. Antagonists with negative intrinsic activity at 6 opioid receptors coupled
to GTP-binding proteins.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1986. V. 86. P. 7321–7325.
10. Leurs R, Church MK, Taglialatela M. H1-antihistamines: Inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clin. Exp. Allergy. 2002. V.32. P.489–498.
11. Murphy JM, Jackie J, Mellor-Burke J, Lumeng L, Li T. BDZ inverse agonist RO15-4513
exerts prolonged and selective suppression of ethanol intake in alcohol preferring rats.//
Psychopharmacology. 1994. V.115. P. 325–31.
12. Purohit A, Smith C, Herrick-Davis K, Teitler M. Stable expression of constitutively activated mutant h5HT6 and h5HT7 serotonin receptors: Inverse agonist activity of anti psychotic drugs.// Psychopharmacology (Berl). 2005. V.179. P. 461–469.
13. Maximino C, Puty B, Benzecry R, Araújo J, Lima MG, de Jesus Oliveira B. Role of serotonin in zebrafish (Danio rerio) anxiety: relationshi p with serotonin levels and effect of
buspirone, WAY 100635, SB 224289, fluoxetine and para-chlorophenylalanine (pCPA) in
two behavioral models.//Neuropharmacology. 2013. V.71.P. 83–97.
14. Yasuda N, Akazawa H, Qin Y, Zou Y, Komuro I. A novel mechanism of mechanical
stress-induced angiotensin II type 1-receptor activation without the involvement of angiotensin II.// Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2008. V.377. P. 393–399.
15. Zhang F, Steinberg SF. S49G and R389G polymorphisms of the β-adrenergic receptor influence sign aling via the cAMP-PKA and ERK pathways.\\ Physiol. Genomics. 2013. V.45.
P. 1186–1192.
16. Nguyen LP, Omoluabi O, Parra S, Joann a M, Frieske JM, Clement C, et al. Chronic
exposure to beta-blockers attenuates inflammation and mucin content in a murine asthma
model.// Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2008. V.38. P.256–262.
12
Трансформация взглядов на тератогенность
противоэпилептической терапии
Пастернак Е.Ю., Аляутдин Р.Н., Романов Б.К.
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы средств медицинского применения»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Резюме: В статье представлена история развития взглядов на применение противоэпилептических средств при беременности и нежелательные реакции у плода, рассматриваются причины снижения рождаемости
у женщин, страдающих эпилепсией. Статистика разделяет пациентов
на 3 условные группы: здоровые пациентки, женщины с эпилепсией без терапии и беременные с эпилепсией, принимающие противоэпилептические
препараты. Описаны случаи применения препаратов этой группы по другим показаниям. Эти данные помогают адекватно оценить тератогенность противоэпилептических препаратов в современном мире и объяснить причины врожденных синдромов, которые связывали с применением
этих лекарственных средств во второй половине прошлого века. При соблюдении определенных условий наиболее безопасным препаратом является ламотриджин. Наряду с этим,со временем взгляды изменились и в отношении одного из первых противосудорожных препаратов фенитоина, разработаны рекомендации по его применению у беременных женщин.
Ключевые слова: врожденные пороки развития, беременность, противоэпилептические средства, ламотриджин, тератогенность.
TransformatioN of views on the teratogenic
effects of antiepileptic drugs
Pasternak E.Y., Alyautdin R.N., Romanov B.K.
Federal State Budgetary Institution
«Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicin al Products»,
Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Abstract. This review presents information on pharmaceuticals that have the
properties of inverse agonists. The article describes the features of the interaction
of the ligand - receptor with constitutive conformational changes. Many of ligands,
assumed to be neutral antagonists, behave as inverse agonists displaying negative
efficacy in experimental systems. This suggests that their therapeutic actions may
involve not only receptor blockade, but also the decrease of spontaneous receptor
activity. Examples of inverse agonists that influence the processes of excitation
of adrenergic, histaminergic, opioid and benzodiazepine receptors are presented.
The existence of constitutive activity in vivo and its pathophysiological relevance
are also discussed.
Key words: congenital malformations, pregnancy, antiepileptic drugs,
lamotrigine, teratogenicity.
13
Эпилепсия относится к числу наиболее распространенных неврологических заболеваний и встречается у
1% взрослого населения (у детей этот
показатель достигает 5%). Стандартные схемы лечения предусматривают ежедневный прием противоэпилептических лекарственных средств
(ПЭС) в течение многих лет. В этой
связи одной из важнейших проблем
противоэпилептической терапии является оценка соотношения польза/
риск применительно к беременным
пациенткам. Действительно, выбор
ПЭС при беременности является одним из основных вызовов при противосудорожной терапии [1]. Эта проблема уходит в 60-е годы прошлого столетия, когда S. Meadow описал
характерный врожденный синдром,
включающий нарушения развития
лицевого и мозгового черепа, возникающих на фоне приема фенитоина
(рис.1) [2]. Эпилепсия является опасной как для матери, так и для плода [3].
Рис. 1. Фетальный гидантоиновый синдром
Пациентки с эпилепсией решаются на беременность значительно реже
(в среднем на 15–30%) [4–6], чем здоровые женщины. Причины снижения
фертильности при эпилепсии многочисленны и неоднородны. Кроме психологических проблем к числу факторов, снижающих репродуктивную
функцию относят снижение полового влечения, расстройства с признаками вагинизма [5]. У более, чем 50%
пациенток, страдающих эпилепсией,
отмечаются дисфункциональные нарушения, такие как аменорея, олигоменорея и поликистоз яичников
[7-12]. В литературе отсутствует однозначное толкование влияния ПЭС
на активность ферментов, контролирующих метаболизм гонадотропинов
[13]. Вместе с тем, существует мне-
ние, что аномальные менструальные
циклы связаны в большей степени с
противосудорожной терапией, чем с
самим заболеванием [14]. Так, Shmitz
и соавт. отметили, что лечение фенитоином увеличивает уровень лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона [15], в то время
как другие исследователи такие данные не подтвердили для фенитоина
и карбамазепина [16]. У здоровых добровольцев прием карбамазепина и
фенитоина в течение 7 дней приводил к повышению уровня пролактина в плазме крови [17]. Высокий уровень пролактина так же был выявлен
у женщин при длительной терапии
противоэпилептичискими средствами
[18]. Карбамазепин снижает уровень
лютеинизирующего гормона [19].
14
Вместе с тем, учитывая распространенность эпилепсии, число беременных женщин с этой патологией
достаточно велико. Так, в США при
общей численности пациенток с эпилепсией в детородном возрасте около 1,3 миллиона в год рожают около 25 тысяч женщин [20]. В настоящее время проблема ведения беременности у пациенток, страдающих
эпилепсией, по-прежнему актуальна. Действительно, анализ сообщений о врожденных пороках развития при приеме ПЭС показывает, что
их вероятность в два-три раза выше,
чем в нормальной популяции [21–27].
Различают большие и малые пороки.
Большие пороки – поражения клапанного аппарата сердца, расщелина губы и неба, деформации скелета,
диафрагмальные грыжи, пороки развития центральной нервной системы,
атрезии желудочно-кишечного тракта, урогенитальные пороки в настоящее время встречаются редко [22].
Для того чтобы оценить реальный
риск возникновения пороков развития, необходимо принимать во внимание уровень спонтанных пороков
в общей популяции. По данным литературы их частота составляет от
0,4% до 6,4% [28]. Holmes и соавт. сообщают о показателе 1,8% [29], при
этом в других исследованиях этот
показатель около 2% [21, 30]. В то же
время было показано, что частота пороков развития у детей, родившихся у женщин с эпилепсией, не принимавших противоэпилептическую
терапию, составила 3,5%. Таким образом, увеличение частоты врожденных аномалий развития плода при
эпилепсии может быть обусловлено не только проводимой специфической терапией, но также самим заболеванием[26, 29].
Однако терапия ПЭС вызывает увеличение частоты врожденных
аномалий. Это в значительной мере
осложняет интерпретацию результатов исследований, посвященных тератогенному действую противоэпилептических средств [25]. У женщин
с эпилепсией и соответствующей терапией риск врожденных больших
пороков составляет от 4 до 14 %
[25, 26]. Малые аномалии, такие как
эпикант, гипертелоризм встречаются примерно в два раза чаще относительно здоровой популяции (28% и
14% соответственно) [31].
В настоящее время выделяют три
поколения
противоэпилептических
средств. К первому поколению относятся препараты: фенобарбитал, примидон, клоназепам, диазепам, фенитоин, вальпроат; к препаратам второго поколения – этосуксимид, карбамазепин, лоразепам. И новое поколение – ламотриджин, вигабатрин, габапентин, тиагабин, оксакарбазепин,
леветирацетам, руфинамид, стирипентол [32].
Среди препаратов первого поколения наибольший интерес вызывает фенитоин, в течение ряда лет считавшийся наиболее опасным в плане
развития врожденных аномалий развития. Ранние сообщения содержали
указания на тяжелые врожденные
аномалии, что привело к возникновению термина фетальный гидантоиновый (фенитоиновый) синдром [33],
при котором возникали характерные изменения лица и черепа ребенка [34]. Более поздний анализ показал, что полностью этот синдром развивался крайне редко [35]. Необходимо учитывать, что данный препарат проявляет антифолатные свойства [36]. Поэтому при его назначении беременным женщинам обычно
рекомендуются большие дозы фолиевой кислоты (5 мг/сут), чтобы преодолеть ее возможный недостаток, обусловленный активацией ферментов
15
[14, 22]. Позже уменьшение дозы фенитоина до минимальной эффективной и назначение фолиевой кислоты привели к более толерантному отношению к этому препарату. Появились данные о примерно равной вероятности развития больших пороков
в общей популяции и среди матерей,
принимающих фенитоин [34]. Вместе
с тем, в настоящее время фенитоин согласно классификации FDA сегодня относится к категории D риска
при беременности [35–38].
Ламотриджин относится к числу
наиболее эффективных и часто используемых в настоящее время противоэпилептических средств. В связи с этим проблема безопасности при
беременности является весьма актуальной.
Установлено, что среди ПЭC второго поколения ламотриджин, согласно соответствующему Реестру беременности, был причиной 2,9% врожденных пороков, что сравнимо с частотой возникновения аналогичных
нарушений для здоровой популяцией [39]. Анализ 42 реестров беременности не выявил четкой связи между
приемом ламотриджина беременными женщинами и врожденными пороками развития [40]. Однако Morrow
и соавторы отметили, что тератогенность ламотриджина может возрастать при увеличении дозы [39]. В данном случае наблюдалась тенденция,
аналогичная фенитоину. Реестр беременности Великобритании также содержит сведения о возможном зависящем от дозы нежелательном влиянии ламотриджина на плод при использовании в дозе выше 200 мг [39].
По классификации FDA ламотриджин отнесен к категории риска С [35].
В настоящее время препаратом
с установленным выраженным действием на плод остается вальпроевая
кислота. Согласно последним иссле-
дованиям риск развития врожденных
пороков составляет 16,3% [41].
В 2013 в отношении вальпроата
принято решение об изменении категории риска с D на X при лечении
мигрени у беременных, однако при
эпилепсии для него остается категория D [35].
Важнейшим фактором, увеличивающим риск тератогенного действия
ПЭС, является политерапия. Так, согласно данным регуляторных органов Великобритании при политерапии частота врожденных пороков достигает 6%, в то время как при монотерапии и без терапии ПЭС этот показатель соответственно составляет
3,7% и 3,5% [39].
Таким образом, можно предположить, что причиной трансформации взглядов на риск возникновения
врожденных пороков у беременных
женщин на фоне ПЭС явились несколько неоднородных факторов:
- развитие методологии системного анализа, т.е. возможность оценки
тератогенности ПЭС на большой выборке беременных пациенток, страдающих эпилепсией;
- несомненная взаимосвязь между наличием эпилепсии и развитием
врожденных пороков. Предрасполагающими факторами могут нарушения плацентарного кровообращения
во время судорог, а также генетические нарушения, обуславливающие
само заболевание;
- дозозависимость, а именно повышение тератогенности фенитоина и ламотриджина при увеличении
дозы и как следствие использование
минимальной эффективной дозы;
- замена политерапии на монотерапию при беременности;
- применение ПЭС в комбинации
с адекватной дозировкой фолиевой
кислоты до и во время первого триместра беременности.
16
Литература
1. Prakash, Prabhu L V, Nasar M A, Rai R, Madhyastha S, Singh G. Lamotrigine in pregn ancy: safety profile and the risk of malformations. Singapore Med J 2007; 48 (10) : 880.
2. Meadow, S.R. (1968) Anticonvulsant drugs and congenital abnormalities. Lancet 292: 1296.
3. Quality Standarts Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: Man agement issues for women with epilepsy(summary statement). Neurology
1998;51:944-8.
4. Webber MP, Hauser WA, Ottmann R, Annegers JF.Fertility in persons with epilepsy:
1935–1974 . Epilepsia. 1986;27:746–752.
5. Dansky LV, Andermann E, Andermann F. Marriage and Fertility in epileptic patients.
Epilepsia. 1980;21:261–271.
6. Schupf N, Ottman R. Reproduction among individuals with idiopathic/cryptogenic epilepsy; risk factors for reduced fertility in marriage. Epilepsia. 1996; 37: 833–840.
7. Cogen PH, Antunes JL, Correll JW. Reproductive function in temporal lobe epilepsy: the
effect of temporal lobectomy. Surg Neurol. 1979; 12: 243–246.
8. Herzog AG, Seibel MM, Schomer DL, Vaitukaitis JL, Geschwind N. Reproductive endocrine disorders in men with partial seizures of temporal lobe origin. Arch Neurol. 1986; 43:
347-350.
9. Bilo L, Meo L, Nappi C, et al. Reproductive endocrine disorders in women primary generalized epilepsy. Epilepsia. 1988; 29: 612–619.
10. Isojarvi JL, Laatikainen TJ, Pakarinen, Juntunnen KT, Myllyla VV. Polycystic ovaries
and hyperandrogenism in women taking valproate for epilepsy. N Engl J 1993;329: 1283–
1388.
11. Morrell MJ, Springer E, Giudice L. Reproductive function in women with epilepsy on including ahd nonincluding antiepileptic drugs. Epilepsia. 1997; 38: 232.
12. Aull-Watschinger S. Fertilitat and Schwangerschaft. In: Baumgartner, C, ed., Handbuch
der Epili psen. Vienn a, Austria; New York, NY: Springer; 2001: 971–977.
13. Penovich PE. The effect of epilepsy and its treatment on sexual and reproductive functions. Epilepsia. 2000; 41: 53–61.
14. Bauer J. Epilepsie, Schwangerschaft und Sexualitat. Darmstad, Germany: Steinkopff;
2005.
15. Schmitz I, Janzik HH, Mayer K. Personlichkeitsstruktur und Sexualverhalten Anfallskranker unter Langzeitbehandlung mit DPH. Bibl Psychiatr. 1975; 151: 176–181.
16. Luhdorf K, Hareskov C, Lund M, Hansen JM, Christiansen P.A prospective study od
the side-effects of antiepileptic drugs with special reference to exrection of androgens
and cortisol. In: Penry JK, eds. Epilepsy: The VIIIth Intern ation al Symposium, New
York, NY: Paven Press; 1977: 209–213.
17. London DR, Loizou LA, Butt WR, Rovei V, Bianchetti G, Morselli PL. The effect of
anto-convulsant drugs (AED) on hormon al responses in normal voluntrees. In: Johanssen
Sl, Morselli PL, Pi ppenger CE, Richens A, Schmidt D, Mein ardi H, eds. Antiepileptic
Therapy: Advances in Drug Monitoring, New York, NY: Raven Press; 1980: 405–411.
18. Franceshi M, Perego L, Cavagnini F, et al. Effects of long-term antiepileptic therapy on
the hypothalamic-pituitary axis in man. Epilepsia 1984; 25: 46–52.
19. Isojarvi JIT. Serum steroid hormones and pituitary function in female epileptic during
patients during carbamazepine therapy. Epilepsia. 1990; 31: 438–445.
20. Page B. Pennell. Antiepileptic drugs during pregn ancy: What is known and which AEDs
seem to be safest? Epilepsia. 2008 December ; 49 (09).
21. Bassi V, Yerby MS, Devinsky O. Epilepsy. In: Hainline B, Devinsky O, eds. Neurological
Complications of Pregn ancy, 2nd ed. Philadelphia, Pa: Li ppincott Williams& Williams;
2002: 185–212.
22. Frosher W. Antiepileptika- Therapie in der Schwangerschaft, Missbildungen, Wachstmusund Entwicklungsstorungen. In: Froscher W, Vasella F, Hufn agel A, eds. Doe Epilepsen.
Grundlagen- Klinik- Behandlung.2. Stuttgart, Germany; New York, NY: Schattauer ;
2004; 657–667.
23. Crawford P. Epilepsy and pregn ancy. Seizure. 2001; 10: 212–219.
24. Dean JCS, Hailey H, Moore SJ, Lloyd DJ, Turnpenny PD, Little J. Long term health
and neurodevelopment in children exposed and neurodevelopment in children exposed to
antiepileptic drugs before birth. J Med Genet. 2002; 39 251–259.
17
25. Holmes LB, Harvey EA, Coull BA, et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N
Engl J Med. 2001; 344: 1132–1138.
26. Kaneko S, Battino D, Andermann E, et al. Congenital malformations due to antiepileptic
drugs. Epilepsy Res. 1999; 33: 145–158.
27. Samren EB, van Duijin CM, Koch S, et al. Matern al use of antiepileptic drugs and the
risk of major congenital malformations: a joint European prospective study of human
teratogenes associated with matern al epilepsy. Epilepsia. 1997; 38: 381–390.
28. Frosher W. Teratogenic effects of antiepileptic drugs. Drugs Today. 1989; 25: 563–567.
29. Holmes LB, Harvey EA, Coull BA, et al.The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N
Engl Med. 2001; 344: 1132-1138.
30. Dolk, H McElhatton, P.Assessing epidemiological evidence for the teratogenic effects of
antoconvulsant medication. J Med Genet. 2002, 39: 243–244.
31. Beyenburg S, Bauer J. Spezifische Aspekte der Beratung und Behandlung von Frauen
mit Epilepsie. Nervenheilkude. 2001; 20: 499–505.
32. Астахова А.В., Ушкалова Е.А. Побочные реакции, вызываемые противосудорожными
средствами у детей. Безопасность лекарств 1997; 2: 5–12.
33. Kaplan PW. Reproductive health effects and teratogenicity of antiepileptic drugs. Neurology 2004; 63:S13–23.
34. Anonymus. Antiepileptics, pregn ancy and the child. Drug Ther Rul 2005; 43:13–16.
35. Электронный ресурс регуляторного органа США (FDA) http://www.accessdata.fda.gov/
drugsatfda_docs/label/2013/010151s037lbl.pdf.
36. Электронный ресурс Medicines and Healthcare products Regulatory Agency http://www.
mhra.gov.uk/home/groups/l-unit1/documents/websiteresources/con2024816.pdf.
37. Лепахин В.К., Романов Б.К., Торопова И.А. Анализ сообщений о нежелательных
реакциях на лекарственные средства / Ведомости Ведомости Научного центра
экспертизы средств медицинского применения. 2012, №1. C. 22–26.
38. Лепахин В.К., Романов Б.К., Никитина Т.Н., Снегирева И.И. Экспертиза оценки
отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных средств
/ Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2012. №
2. С. 19–21.
39. Morrow J Russel A. Guthrie E. et al. Malformation risks og antiepileptic drugs in pregn ancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregn ancy Register J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2006; 77: 193–198.
40. Richens A. Safety of lamotrigine. Epilepsia 1994; 35 suppl 5: S37–40
41. Denise S Hill, Bogdan J Wlodarczyk, An a M Palacios, Richard H Finnell Teratogenic effects of antiepileptic drugs Exper Rev Neurother. 2010 ; 10(6): 943–59.
18
Отношение к риску возникновения
Опоясывающего герпеса (herpes zoster)
на фоне лечения ревматоидного артрита
метотрексатом
Муравьев Ю.В., Гриднева Г.И.
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А.Насоновой»
Российской академии медицинских наук, Москва
Резюме: Описывается клиническое наблюдение развития опоясывающего герпеса (ОГ) на фоне лечения ревматоидного артрита (РА) метотрексатом (МТ), показывающее возможность эффективного продолжения
применения МТ после купирования симптомов ОГ. Обсуждается возможность причинно-следственной связи между применением МТ и развитием
ОГ, а также тактика ведения больных в подобных ситуациях.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, опоясывающий герпес, метотрексат.
Herpes Zoster in RA Patient treated with
Methotrexate
Muraviev Yu., Gridneva G.
FSBI «Research Institute of Rheumatology n amed after V.A. Nasonova»
under the Russian Academy of Medical Sciences
Summary: This article describes herpes zoster (HZ) manifestation in RA
patient treated with Methotrexate (MTX). The possibility of effective continuation
of MTX therapy after the symptoms of HZ resolve is demonstrated. The possibility
of a causal relationshi p between the use of the MT and the manifestation HZ
infection, and treatment options are discussed.
Key words: Rheumatoid Arthritis, Herpes Zoster, Methotrexate.
Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом
(синовитом) и системным поражением
внутренних органов [1, 2]. Достижение
ремиссии (или низкой активности) заболевания является основной целью лечения, которое должно проводиться ревматологом. В лечении РА ведущее место
занимает метотрексат (МТ), поскольку убедительно доказана его эффективность и безопасность при этом заболева-
нии [3, 4]. Следует отметить, что применяемые в ревматологии низкие дозы МТ
(препарат обычно назначают с дозы
10–15 мг/неделю с увеличением, при наличии показаний, на 5 мг каждые 2-4
недели до 25-30 мг/неделю) не обладают
четко подтвержденным иммуносупрессивным эффектом в отличие от его высоких доз, применяемых в онкологии [5].
Тем не менее, практикующие врачи, назначая МТ больным РА, нередко испытывают боязнь перед риском возникновения неблагоприятных реакций (НР), в
19
том числе связанных с вирусом ветряной оспы (ВО) и опоясывающего герпеса
(ОГ) и при возникновении ОГ обычно не
рекомендуют больным продолжение лечения, несмотря на его эффективность
[6]. Чрезвычайно важно избавляться от
переоценки такого риск .
Приводим клиническое наблюдение.
Больная С., 57 лет, обратилась в
июле 2012 г. с жалобами на скованность в течение всего дня, боли в суставах кистей, стоп, коленных, локтевых, а также плечевых суставах,
общую слабость, невозможность выполнять работу по дому и заниматься профессиональной деятельностью
(бухгалтер), изменение формы кистей. Больна в течение 2 лет. По месту жительства состояние расценивалось как остеоартроз, постоянно принимала НПВП с недостаточным эффектом.
Из анамнеза: в возрасте 9 лет болела ВО, контакт с детьми, переболевшими вирусной инфекцией, отрицает. Острые респираторные вирусные инфекции, herpes labialis в течение 6 месяцев, предшествовавших
возникновению кожной симптоматики, не наблюдались.
При осмотре: больная гиперстенической конституции, рост 168 см, вес
93 кг. Обращает на себя внимание:
бледность кожных покровов, ульнарная девиация пальцев кистей, артрит
мелких суставов кистей, стоп, лучезапястных, правого локтевого, правого плечевого, коленных суставов.
Сила кистей (сжатие) снижена. Число припухших суставов (ЧПС) = 8,
число болезненных суставов (ЧБС)
= 8. Движения во всех указанных
группах суставов ограничены из-
за боли. В анализах крови: СОЭ 54
мм/ч (норма до 30), С-реактивный
белок (СРБ) 24 г/л (норма до 6), ревматоидный фактор (РФ) 125 МЕ/мл
(норма до 12), антитела к циклическому цитрулинированному пептиду
(АЦЦП) более 200 ед. (норма до 0,5).
На рентгенограммах кистей – эрозии
суставных поверхностей ряда проксимальных межфаланговых, а также лучезапястных суставов. Установлен диагноз: РА серопозитивный
по РФ и АЦЦП, развернутая клиническая стадия, активность 3, эрозивный, рентгенологическая стадия 2,
функциональный класс 2. Начата базисная противовоспалительная терапия МТ подкожно в дозе 10 мг неделю в сочетании с приемом фолиевой
кислоты 5 мг в неделю; в течение 3
месяцев доза МТ увеличена до 25 мг
в неделю. На фоне лечения отмечалась выраженная положительная динамика в виде уменьшения продолжительности утренней скованности
до 15 минут, увеличения силы кистей и объема движений, улучшения
клинических и лабораторных показателей (ЧПС= 4, ЧБС = 4, СОЭ = 4
мм/ч, СРБ = 6,9 г/л), больная отказалась от приема нестероидных противовоспалительных препаратов. НР
на фоне лечения не наблюдалось, решено было продолжить терапию в
прежнем объеме. После выполнения
в дальнейшем 12 введений по 25 мг
(суммарная кумулятивная доза 465
мг, общее время лечения 6 месяцев),
отметила появление на коже правой
подлопаточной и правой боковой областей болезненных высыпаний (пузырьков), в дальнейшем вскрывавшихся с образованием корочек и гиперпигментации (рис.1).
20
Рис.1. Опоясывющий герпес у больной ревматоидным артритом
на фоне применения метотрексата
В крови отмечалось повышение
уровня IgM и IgG антител к вирусу ВО. Дерматологом состояние было
расценено как ОГ, МТ отменен, назначена терапия ацикловиром по 800
мг 2 раза в сутки в течение 14 дней,
с последующей отменой.
После 2 недель лечения высыпания купировались, сохранялась гиперестезия кожи пораженной области.
Терапия МТ возобновлена в дозе
15 мг в неделю с последующим повышением дозы до 20 мг в неделю,
которую решено не увеличивать, поскольку достигнут целевой (низкий)
уровень активности РА.
11.06.2013 (через полгода после появления первых пузырьков на коже)
выявлено повышение уровня IgG антител к вирусу ВО более 4000 г/л
(нормы лаборатории: менее 150 г/л
– отрицательный ответ, более 150 г/л
– положительный).
Рецидивов ОГ не отмечалось. На
фоне лечения активность заболевания низкая, DAS28 = 2,82; СОЭ 14
мм/ч, СРБ 11,4 г/л . Лечение МТ
продолжается.
Обсуждение
Герпесвирусы – семейство вирусов, геном которых представлен
ДНК, восемь его типов вызывают болезни человека [7]. Вирус ВО – человеческий герпесвирус 3 типа (ЧВГ-3).
Инфицирование вирусом ВО вызывает два разных клинических состояния. ВО наблюдается главным образом у детей и подростков. Реактивация вируса ВО является причиной
ОГ наиболее часто среди пожилых
взрослых, иногда это происходит через несколько десятилетий после начального инфицирования. Только в
США ежегодно наблюдается около
1 млн случаев ОГ. Наиболее распространенное осложнение ОГ – постгерпетическая невралгия, продолжающаяся месяцы и даже годы. Гипотетически все взрослые инфицированы вирусом ВО [8, 9], однако пока
не разработаны специфические иммунологические параметры для выявления тех людей, у которых разовьется ОГ. По мнению некоторых авторов, уровень антител к вирусу ВО
не имеет значения в предупреждении
ОГ [10, 11]. В систематическом обзоре специально посвященном связи
между применением МТ и развитием ОГ [12] представлены неоднозначные данные. В трех обсервационных
наблюдениях была отмечена такая
связь, хотя в пяти случаях больные
21
одновременно принимали глюкокортикоиды (ГК). В восьми обсервационных наблюдениях не отмечено связи между приемом МТ и возникновением ОГ. Последнее подтверждаются многолетними (период с 1980 г по
2007 г ) исследованиями сотрудников
клиники Мейо [13]. Ранее уже было
показано, что больным, подвергающимся значительному риску заразиться ВО (например, контакт с больным диссеминированным ОГ), следует проверить уровень антивирусных IgG антител. Если они обнаруживаются, то никакого профилактического лечения не требуется и прием МТ следует продолжить, если не
обнаруживаются, то больному предлагается 7-ми дневный курс лечения
ацикловиром (800 мг пять раз в сутки) с 7-го дня после контакта.
Больным с неосложненным ОГ
следует назначить пероральный прием антивирусного препарата в течение 72 часов после появления сыпи,
а лечение МТ можно продолжить. В
случае выраженных проявлений (системные симптомы, появление новых
пузырьков спустя 5 дней), антивирусный препарат вводится внутривенно.
В таких случаях МТ отменяется до
полного клинического выздоровления
[14]. В представленном нами случае
клиническая симптоматика ОГ подтверждена наличием антител класса IgM и IgG к вирусу ВО. Следует
отметить, что последний класс антител определяется в крови длительное время после выздоровления. Недавно было показано, что лечение МТ
не является фактором риска возникновения ОГ у больных РА [15]. Более
того, за последние несколько лет наблюдается рост заболеваемости ОГ
не только при РА, но и среди населения в целом[16]. Возможно это связано с такими общими факторами риска, как увеличение возраста и соответственно сопутствующих заболеваний [17].
Вывод. Результаты нашего наблюдения показали, что после купирования симптомов ОГ, возникшего в
период лечения МТ больной РА, возможно продолжение эффективного
лечения МТ.
Литература
1. Ревматология: Клинические рекомендации. Под редакцией Е.Л. Насонова. М.:ГЭОТАРМедиа, 2010.
2. Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. Под редакцией
Е.Л. Насонова. Издательство «Алмаз», Москва, 2006, 118 с.
3. Kuriya B, Arkema EV, Bykerk VP, Keystone EC. Efficacy of initial methotrexate monotherapy versus combin ation therapy with biological agent in early rheumatoid arthritis: a
meta-an alysis of clinical and radiographic remission. Ann Rheum Dis. 2009.
4. Salliot C, van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients
with rheumatoid arthritis: a systemic literature research. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1100–
1104.
5. Malavin a AN,Sharma A,Agraval D , Kapoor S, Garg S, Sawhney S. Low-dose and
high-dose methotrexate are two different drugs in practical terms. Int J Rheum Dis.
2010;13(4):288–93.
6. Goblyn JS. Infections, drugs, and rheumatoid arthritis. What have we learned? J Rheumatol. 2008 Mar;35(3):375–6.
7. Pellett PE, Roizman B. “The family herpes viridae: a brief introduction,” in Field’s Virology, D.M. Kni pe and P. M.Howley, Eds., Li ppincott Williams & Wilkins, Philadelphia,Pa,
USA, 5th edition, 2007.
8. Kilgore PE, Kruszon-Moran D, Seward JF, Jumaan A, Van Loon FP, Forghani B, McQuillan GM, Wharton M, Fehrs LJ, Cossen CK, Hadler SC. Varicella in Americans from
NHANES III: implications for control through routine immunization. J Med Virol. 2003;70
Suppl 1:S111–8.
22
9. Затолочина К.Э., Снегирева И.И., Озерецковский Н.А., Романов Б.К., Миронов А.Н.
Экспертная оценка нежелательных реакций на вакцины при их применении в широкой
медицинской практике / Врач-аспирант. 2013. Т. 60. № 5.3. С. 419–425.
10. Затолочина К.Э., Снегирева И.И., Озерецковский Н.А., Романов Б.К., Миронов А.Н.
Особенности методов выявления нежелательных реакций на вакцинацию / Врачаспирант. 2013. Т. 61. № 6. С. 96-103.
11. Webster A, Grint P, Brenner MK, Prentice HG, Griffiths PD. Titration of IgG antibodies against varicella zoster virus before bone marrow transplantation is not predictive of
future zoster. J Med Virol. 1989 Feb;27(2):117–9.
12. Zhang N, Wilkinson S, Riaz M, Östör AJ, Nisar MK .Does methotrexate increase the risk
of varicella or herpes zoster infection in patients with rheumatoid arthritis? A systematic
literature review. Clin Exp Rheumatol. 2012 Nov-Dec;30(6):962–71 Epub 2012 Dec 17.
13. Veetil BM, Myasoedova E, Matteson EL, Gabriel SE, Green AB, Crowson CS. Incidence
and time trends of herpes zoster in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study.
Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 Jun;65(6):854-61. doi: 10.1002/acr.21928.
14. McLean-Tooke A., Aldridge C., Waugh S, , Spickett GP, Kay L. Methotrexate, rheumatoid arthritis and infection risk: what is the evidence? Rheumatology (Oxford). 2009
Aug;48(8):867–71. doi: 10.1093/rheumatology/kep101. Epub 2009 May 15.
15. Wolfe F, Michaud K, Chakravarty EF. Rates and predictors of herpes zoster in patients
with rheumatoid arthritis and non-inflammatory musculoskeletal disorders. Rheumatology
(Oxford). 2006;45(11):1370–5. Epub 2006 Sep 26.
16. Veetil BM, Myasoedova E, Matteson EL, Gabriel SE, Green AB, Crowson CS. Incidence
and time trends of herpes zoster in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study.
Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(6):854–61. doi: 10.1002/acr.21928.
17. McDon ald JR, Zeringue AL, Caplan L, Rangan athan P, Xian H, Burroughs TE, Fraser
VJ, Cunningham F, Eisen SA. Herpes zoster risk factors in a n ation al cohort of veterans
with rheumatoid arthritis. Clin Infect Dis. 2009 ;48 (10):1364–71. doi: 10.1086/598.
23
Надлежащая практика фармаконадзора
в США и Европейском союзе
Меркулов В.А., Бунятян Н.Д., Переверзев А.П.
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы средств медицинского применения»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Резюме: В статье представлены результаты сравнительного анализа Надлежащей практики фармаконадзора (GVP), разработанной экспертами регуляторных органов Европейского Союза (EU) и США. Показано,
что GVP EU охватывают практически все возможные аспекты фармаконадзора. Отмечено, что недостатками GVP EU являются затруднения в
правильном понимании и трактовке некоторых определений и процессов,
а также сложности реализации на практике ряда положений, преимущественно касающихся организации системы менеджмента качества, включая аудит и инспекционные проверки. В качестве основы для разработки
отечественных Правил GVP рекомендовано использование GVP EU.
Ключевые слова: надлежащая практика фармаконадзора, Европейский
Союз, ЕС, США.
Good Pharmacovigilance Practice
in the United States and the European Union
Merkulov V.A., Bunyatyan N.D., Pereverzev A.P.
Federal State Budgetary Institution
«Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicin al Products»,
Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Summary: The article presents the results of a comparative analysis of Good
pharmacovigilance practices (GVP), developed by experts of the regulatory bodies
of the European Union (EU) and the United States. It is shown that the EU
GVP cover almost all possible aspects of pharmacovigilance. It is noted that
the disadvantages of EU GVP are difficulties in the correct understanding and
interpretation of certain definitions and processes, as well as the complexity of
the implementation in practice of a number of provisions, mainly related to the
organization of the quality management system, including audit and inspection.
As the basis for development of the Russian Rules GVP is recommended to use
the GVP EU.
Key words: Good pharmacovigilance practices, GVP, European Union, EU,
United States.
Цель работы – оценка рекомендаций
надлежащей практики фармаконадзора (GVP), разработанных экспертами регуляторных органов США и стран
Европейского союза (ЕС). Для проведения этой оценки использованы методы
сравнительного анализа и аналитикосинтетической обработки информации
24
GVP США
В марте 2005 г. Управление контроля качества пищевых продуктов
и лекарственных препаратов США
(Food and Drug Administration, FDA)
в рамках деятельности по разработке
для фармацевтической отрасли мер
управления рисками при применении
лекарственных средств (ЛС) и иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) было подготовлено
«Руководство для фармацевтической
отрасли. Правила надлежащей практики фармаконадзора и фармакоэпидемиологической оценки» (Guidance
for industry. Good Pharmacovigilance
Practices and Pharmacoepidemiologic
Assessment) [1, 2]. Данный документ
носит рекомендательный характер,
и отражает текущую точку зрения
FDA относительно способов выявления сигналов по безопасности ЛС, их
анализа,
фармакоэпидемиологической оценки и разработки плана фармаконадзора.
Правила, подготовленные сотрудниками FDA содержат следующие
разделы:
- правила надлежащей практики репортирования (Good Reporting
Practices);
- характеристики (критерии) качественно подготовленного сообщения об осложнениях фармакотерапии
(Good Case Report);
- методы формирования и анализа серии сообщений об осложнениях
фармакотерапии (в том числе с применением математических и статистических инструментов – т.н. data
mining);
- критерии сигналов о безопасности ЛС, требующих дальнейшего изучения;
- примеры дизайнов нерандомизированных наблюдательных исследований, направленных на изучение
сигналов о безопасности ЛС (в.т.ч.
фармакоэпидемиологических, регистров и т.д.);
- интерпретация полученных данных: вычисление частоты развития
новых случаев НР (incidence rate) и
частоты репортирования (reporting
rate);
- подходы к подготовке плана
фармаконадзора.
Правила надлежащей практики фармаконадзора, разработанные FDA, носят рекомендательный и
субъективный характер (допускается
использование альтернативных форм
и методов отчетности, не противоречащих федеральному законодательству при согласии эксперта агентства), что компенсирует отсутствие
в них таких разделов как критерии
качества функционирования системы фармаконадзора, аудит системы
фармаконадзора, шаблоны документов о безопасности ЛС, представляемые в регуляторные органы.
GVP стран ЕС
В декабре 2010 г. в Европейском
Союзе вступило в силу новое законодательство в области фармаконадзора (Regulation (EU) No 1235/2010 and
Directive 2010/84/EU), согласно которому в ЕС формируется регуляторная
сеть, состоящая из ответственных органов стран – членов, Европейской Комиссии и Европейского Агентства по
лекарственным средствам (ЕМА), которому отводится роль координатора.
Ответственным за функционирование системы фармаконадзора
и оценку рисков, связанных с применением ЛС подразделением внутри ЕМА является Комитет по оценке рисков в области фармаконадзора
(The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC).
Ключевым пакетом документов
данного законодательства является
Правила надлежащей практики фар-
25
маконадзора, разработанные комиссией экспертов ЕМА и стран – членов ЕС для обеспечения функционирования системы фармаконадзора на
территории ЕС [3].
Структурно Правила надлежащей практики фармаконадзора подразделяются на 16 модулей (описание основных процессов фармаконад-
зора) и рекомендации (considerations)
подготовленные для отдельных медицинских средств или ориентированные на определенные группы населения (будут публиковаться по мере готовности, одна за другой). Перечень и
краткое содержание модулей и рекомендаций GVP стран ЕС представлены в таблице 1.
Таблица 1. Модули Правил качественной практики фармаконадзора ЕС
Номер модуля
Модуль I
Модуль
Модуль
Модуль
Модуль
Модуль
II
III
IV
V
VI
Модуль
Модуль
Модуль
Модуль
Модуль
Модуль
VII
VIII
IX
X
XI
XII
Модуль XIII
Модуль XIV
Модуль XV
Модуль XVI
Приложение I
Приложение II
Приложение III
Приложение IV
Приложение V
Рекомендации I
Краткое описание модуля
Системы
фармаконадзора
и
критерии
качества
их
функционирования
Мастер-файл
Инспекционные проверки
Аудит системы фармаконадзора
Системы управления рисками
Методы работы с сообщениями о случаях нежелательных
реакций (менеджмент и репортирование)
Периодический отчет о безопасности (ПОБЛС)
Пострегистрационные исследования безопасности
Управление сигналами
Дополнительный мониторинг
Участие населения в фармаконадзоре
Постоянный процесс фармаконадзора, методы оценки
отношения польза-риск фармакотерапии, процесс принятия
административных мер, планирование и организация связей с
общественностью
Работа над разработкой данного модуля (управление
инцидентами) прекращена. Имевшиеся информационные
материалы включены в Модуль XII
Международное сотрудничество
Организация коммуникаций в сфере безопасности лекарственной
терапии
Меры по минимизации рисков: выбор инструментов и
показателей эффективности
Определения
Шаблоны ПОБЛС и обращений к специалистам здравоохранения
(Direct healthcare-professional communication)
Другие руководства по фармаконадзору
Руководства Международной Конференции по Гармонизации
технических требований для регистрации фармацевтических
средств для использования у людей (International conference
on Harmonization of Technical Requirements for registration of
Pharmaceuticals for Human Use, ICH) по фармаконадзору
Аббревиатуры
Вакцины для профилактики инфекционных заболеваний
26
Правила надлежащей практики
фармаконадзора стран ЕС охватывают
практически все возможные аспекты
фармаконадзора, однако ряд положений, таких как методы оценки отношения польза-риск фармакотерапии, организация системы менеджмента качества, включая аудит и инспекционные
проверки являются недостаточно про-
работанными (находятся в процессе обсуждения) и могут представлять трудности при реализации на практике [4].
Сравнительный анализ GVP
США и ЕС
Ðåçóëüòàòû ïðîâåäåííîãî ñðàâ­
íèòåëüíîãî àíàëèçà Ïðàâèë GVP
ÑØÀ è ÅÑ ñèñòåìàòèçèðîâàíû è
ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå 2.
Таблица 2. Различия между Правилами GVP США и стран ЕС
GVP США
GVP стран ЕС
1
2
Юридический статус документа
Рекомендательный (возможно исполь- Обязательный (необходимо строе соблюзование альтернативных подходов, в дение указанных в документах норм и
случае если они не противоречат су- правил)
ществующему законодательству)
Терминология
Содержит небольшое количество опре- Детально проработана; содержит большое
делений, необходимых для понимания количество терминов и определений.
Правил
Сроки отчетности и репортирования о НР
Не указаны
Указаны
Критерии качества функционирования системы фармаконадзора
Нет
Указаны
Методы анализа отношения польза-риск фармакотерапии
Нет
(представлены во IV кв. 2014 г.)
Аудит системы фармаконадзора
Описание нормативно – правовой базы,
Нет
организационной структуры и процессов
в системе аудита фармаконадзора
Пострегистрационные исследования безопасности ЛС
Представлены критерии сигналов о Описание случаев, при которых необхобезопасности ЛС, требующих проведе- димо проведение пострегистрационных
ния дополнительных наблюдательных клинических исследований, их целей,
исследований (в т.ч. фармакоэпидеми- методов, дизайна, а также перечень и
ологических) и примеры их дизайна
структура документов, необходимых для
проведения исследования
Шаблоны документов о безопасности ЛС, представляемые в регуляторные
органы
Нет
Есть
Способы эффективных коммуникаций
Нет
Есть
Управление рисками
Есть (один из трех документов, входящих в программу по управлению рисками, разработанную FDA в рамках
Есть
Акта об использовании рецептурных
ЛС (PDUFA III) для фармацевтической отрасли)
Международное сотрудничество
Не предусмотрено
Предусмотрено
27
Из данных, представленных в таблице 2 видно, что между Правилами GVP, применяемыми в США и ЕС
существуют определенные различия.
Так, Правила GVP, предложенные
специалистами FDA носят, скорее,
рекомендательный и субъективный
характер, в то время как аналогичные Правила, применяемые в ЕС, носят обязательный характер и подробно описывают все мероприятия, осуществляемые в рамках мониторинга
безопасности ЛС.
Преимуществами обоих вариантов Правил GVP являются возможность создания новой или повышения эффективности уже существующей системы мониторинга безопасности ЛС; облегчение коммуникаций и
взаимопонимания между всеми субъектами обращения ЛС; унификация
требований к качеству предоставляемой держателями регистрационных
удостоверений информации и функционирования системы контроля безопасности ЛС; повышение безопасности фармакотерапии путем принятия
оперативных и адекватных уровню
риска регуляторных мер, направленных на полную ликвидацию или минимизацию тяжести последствий.
Основными общими недостатками Правил GVP США и стран ЕС
можно назвать трудности в правильном понимании и трактовке некоторых определений и процессов, а также сложности в реализации на практике ряда положений. Данное несовершенство Правил GVP, которое
необходимо учесть при их подготовке и разработке для России, вызвано
тем, что на современном этапе развития фармаконадзора не представляется возможным создать некий универсальный алгоритм или стандартную операционную процедуру (СОП)
для проведения анализа документации по безопасности ЛС. Во многом
результаты данной работы зависят
от квалификации эксперта, выбранного аналитического подхода, а также достоверности и качества используемой информации.
Другой проблемой, эффективное
решения которой не представлено в
зарубежных Правилах, является недостаточный уровень репортирования о случаях развития лекарственных осложнений (в англоязычной литературе для обозначения данного
понятия используется термин underreporting).
Третьей проблемой Правил можно назвать недостаточную проработанность методов анализа отношения польза/риск фармакотерапии и
определения степени достоверности
причинно – следственной связи между применением ЛС и НР. Имеющиеся на сегодняшний день методы оценки потенциальной пользы и возможных рисков при использовании ЛС
нельзя назвать абсолютно объективными, универсальными (применимыми для любых групп препаратов и
пациентов) и «прозрачными».
Следует особо отметить, что до сих
пор между субъектами обращения ЛС
(в первую очередь между регуляторными органами и фармацевтическими компаниями) отсутствует консенсус в отношении необходимости и возможности использования единой общепринятой модели оценки отношения польза/риск, включающей в себя
помимо непосредственно метода, алгоритм проведения анализа, нормативно
– правовую базу и специальные методические рекомендации [5–8].
Недостаточно внимания в рамках
Правил качественной практики фармаконадзора уделено таким аспектам
фармаконадзора как фармакоэпидемиология, работа с источниками данных, использование коммуникационных и информационных технологий.
28
Описанные выше недостатки являются глобальными, требуют дальнейшего изучения и не могут быть
решены в настоящее время.
Способами их решения должны
стать совершенствование компьютерных технологий, направленных на поиск и обработку данных (data mining);
обучение специалистов практического здравоохранения основам фармаконадзора, способам выявления, верификации и отправки сообщений о
НР, а также локализация и адапта-
ция Правил к российским условиям
[7, 8, 9, 10].
Заключение
В результате исследования выявлены преимущества и недостатки
Правил качественной практики фармаконадзора зарубежных регуляторных органов, даны предложения
по внедрению правил GVP на территории России для улучшения качественных и количественных показателей функционирования системы
мониторинга безопасности ЛС.
Литература
1. Агентство по контролю лекарственных средств и продуктов питания США [сайт]. URL:
http://www.fda.gov/downloads/regulatoryinformation/ guidances/ucm126834.pdf (дата
обращения: 13.10.14).
2. Guidance for industry. Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment. Available at URL: http://www.fda.gov (дата обращения: 13.10.14).
3. Правила качественной практики фармаконадзора ЕС (Good Pharmacovigilance Practices) [сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu (дата обращения: 13.10.14).
4. Edwards IR., Good Pharmacovigilance Practice and the Curate's Egg. Drug Safety, 2012,
35(6):429–435.
5. Лепахин В.К., Романов Б.К., Торопова И.А. Анализ сообщений о нежелательных
реакциях на лекарственные средства / Ведомости Ведомости Научного центра
экспертизы средств медицинского применения. 2012, №1. C. 22–26.
6. Лепахин В.К., Романов Б.К., Никитина Т.Н., Снегирева И.И. Экспертиза оценки
отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных средств
/ Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2012. №
2. С. 19–21.
7. Меркулов В.А., Бунятян Н.Д., Сакаева И.В., Лепахин В.К., Романов Б.К., Рычихина Е.М.,
Кошечкин К.А. Анализ и обобщение документов по безопасности лекарственных средств
при проведении международных клинических исследований в Российской Федерации
/ Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2013. №
2. С. 21–23.
8. Затолочина К.Э., Снегирева И.И., Озерецковский Н.А., Романов Б.К., Миронов А.Н.
Экспертная оценка нежелательных реакций на вакцины при их применении в широкой
медицинской практике / Врач-аспирант. 2013. Т. 60. № 5.3. С. 419-425.
9. Затолочина К.Э., Снегирева И.И., Озерецковский Н.А., Романов Б.К., Миронов А.Н.
Особенности методов выявления нежелательных реакций на вакцинацию / Врачаспирант. 2013. Т. 61. № 6. С. 96–103.
10. Меркулов В.А., Бунятян Н.Д., Сакаева И.В., Лепахин В.К., Романов Б.К., Ефремова
Т.А. Новые законодательные инициативы по повышению безопасности лекарственных
средств в Европейском союзе / Ведомости Научного центра экспертизы средств
медицинского применения. 2013. № 3. С. 45–48.
29
ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ УЧАСТИЯ РАБОТНИКОВ
АПТЕЧНОГО ЗВЕНА В СИСТЕМЕ ФАРМАКОНАДЗОРА
В РОССИИ
Хосева Е.Н.1, Морозова Т.Е.1, Вартанова О.А.1,
Рыкова С.М.1, Андрущишина Т.Б.1, Ермаков Д.А.1, Ошорова С.М.2
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский
университет имени И.М. Сеченова Минздрава России, Москва
2 ГБУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи
имени В.В. Ангапова», г. Улан-Удэ
1
Резюме: В статье приводятся результаты фармакоэпидемиологического исследования по изучению информированности фармацевтических
работников (n=187) по вопросам безопасности лекарственных средств и
фармаконадзору. 28% работников аптек сталкиваются в своей практике
с нежелательными реакциями на лекарственные средства, однако подают
спонтанные сообщения только 5% респондентов. Основные причины низкой активности фармацевтов и провизоров – недостаток времени на составление отчетов и низкий уровень знаний в области безопасности лекарственных средств. 89% фармацевтических работников нуждаются в
образовательных программах по фармаконадзору.
Ключевые слова: фармаконадзор, нежелательные реакции, лекарственные средства, фармацевты.
Problematic aspects of participation
of pharmacists in the system
of pharmacovigilance in Russia
Tkhoseva E.N., Morozova T.E., Vartanova O.A.,
Rykova S.M., Andruschishina T.B., Ermakov D.A., Oshorova S.M.
Summary: In article results pharmacoepidemiology researches on
studying of knowledge of pharmacists (n=187) on safety issues medicinal
and pharmacovigilance are resulted. 28 % of pharmacists have adverse drug
reactions to medicines in the practice, however submit spontaneous messages
only 5 % of respondents. Princi pal causes of low activity of pharmacists - a
lack of time for drawing up of reports and low level of knowledge in the field
of safety of medical products. 89 % of pharmacists need educational programs
on pharmacovigilance.
Keywords: pharmacovigilance, drug, adverse drug reactions, pharmacists.
30
Введение
Вопросы безопасности лекарственной терапии в настоящее время остаются весьма актуальными ввиду бремени, которое накладывают нежелательные реакции (НР) на лекарственные средства (ЛС) как на пациентов,
так и на здравоохранение в целом.
По данным Росздравнадзора, в
2013 г. в России был официально зарегистрирован 17271 случай НР на
ЛС [1].
Согласно данным зарубежной литературы, частота госпитализаций по
поводу НР на ЛС варьирует от 0,16%
до 15,7%, составляя в среднем 5,3%,
при этом большая часть госпитализаций приходится на пациентов пожилого возраста [2].
Однако, фактическое количество
реально существующих в клинической практике НР на ЛС – гораздо
выше.
Согласно стандартам ВОЗ, на численность населения в 1 миллион человек ежегодно должно подаваться
не менее 200 спонтанных сообщений
о НР, чтобы сведения отражали реальную картину проблем безопасности фармакотерапии [3].
Следовательно, в России, с населением около 150 миллионов человек,
ежегодно должно регистрироваться
органами фармаконадзора около 30
тысяч спонтанных сообщений.
Эффективность работы в данном
направлении зависит от вовлеченности всех субъектов обращения ЛС в
систему мониторинга безопасности
лекарств.
Одним из важных звеньев фармаконадзора могут быть работники
фармацевтической отрасли.
Однако как зарубежные, так и
скудные отечественные данные литературы говорят о низком уровне отчетности о НР на ЛС среди работников аптек [3–6].
Исходя из вышеизложенного, целью нашего исследования явилась
оценка информированности фармацевтических работников по вопросам безопасности лекарств и фармаконадзору.
Материалы и методы
В
фармакоэпидемиологическом
иссле-довании принимали участие
187 работников аптек из различных городов России (Москва, СанктПетербург, Калининград, Ярославль,
Нижний Новгород, Тула, Самара, Ульяновск, Екатеринбург, Челябинск, Улан-Удэ).
Специально разработанные анкеты содержали 30 вопросов, позволяющих оценить базовые знания респондентов в области фармаконадзора, действий фармацевтов при выявлении НР на ЛС, видах НР, которые
встречаются в практике работников
аптечного звена.
Анализ результатов исследования
проводился с использованием методов описательной статистики и применением пакета программ Microsoft
Excel 2003, BIOSTAT.
Результаты представлены в виде
среднего значения и стандартного отклонения (μ+σ), абсолютных значений и процентного соотношения величин.
Полученные результаты
В анкетировании принимали участие 127 (68%) провизоров и 60 (32%)
фармацевтов со стажем работы от 0
до 37 лет (в среднем – 6,86+8,18 г).
Последний цикл усовершенствования по своей специальности респонденты проходили в 2006–2012
гг., около половины (57%) фармацевтов отметили, что на циклах обсуждались вопросы фармаконадзора.
По данным нашего исследования,
43% фармацевтов регулярно посе-
31
щали конференции и конгрессы, однако только 19% респондентов отметили, что на данных мероприятиятиях обсуждались вопросы безопасности лекарственной терапии.
При этом подавляющее большинство работников аптечного звена (75%) считают актуальной данную
тематику.
Оценка базовых знаний работников
аптек по вопросам фармаконадзора
Опрос показал, что большинство
фармацевтов и провизоров обладают недостаточными знаниями относительно терминологии и классификации побочных реакций, установлении причинно-следственных связей «НР-ЛС», критериев серьезности НР. Около половины респондентов (51%) верно формулируют термин «фармаконадзор», включая в это
понятие деятельность по контролю и
надзору за качеством, эффективностью и безопасностью лекарств. Более трети (31%) считают, что «это орган исполнительной власти, контро-
лирующий производство и оборот лекарственных средств», остальные не
знают или затрудняются ответить.
Верное определение термину «нежелательная реакция» дали только
46% фармацевтов; 8% отметили, что
«это реакции, не требующие отмены препарата»; 34% – «это реакции
требующие применения других ЛС»,
12% фармработников затруднялись с
ответом.
При выборе лекарств для большинства фармацевтических работников важны такие характеристики, как
эффективность (90%), безопасность
(79%) и качество ЛС (69%) (рис. 1).
Подавляющее большинство опрошенных (89%) фармацевтов считают
необходимым создание в нашей стране в открытом доступе базы данных о
качестве, эффективности и безопасности ЛС, а также включение образовательных программ по фармаконадзору в сертификационные и специализированные циклы тематического усовершенствования на этапах последипломного образования.
Рис. 1. Уровень значимости для фармацевтических работников
основных характеристик ЛС (%)
Мнение фармацевтов относительно свободного отпуска лекарств
в аптеках
На наш взгляд было важно оценить мнение работников аптечно-
го звена относительно свободного отпуска как безрецептурных, так и рецептурных ЛС.
Из числа опрошенных фармацевтов большинство (78%) отрицатель-
32
но относится к свободному отпуску
практически всех лекарств, полагая,
что «самолечение опасно», «потребители часто покупают лекарства
под влиянием рекламы или советов
знакомых», «бывает трудно переубедить потребителя приобрести рекомендованный препарат, так как у
него свое мнение о том, чем следует
лечиться».
Вместе с тем, работники аптек
считают, что «врачи часто перекладывают ответственность по выбору
нужного ЛС на работников первого
стола», «посетители часто сами склоняют фармацевтов к свободному отпуску рецептурных лекарств, а отказ
часто приводит к конфликту», «свободный отпуск лекарств экономит
время пациента, так как не нужно
идти к врачу», «это бизнес – мы заинтересованы в больших продажах».
Выявление случаев НЛР в практике работников первого стола аптеки
Около трети респондентов (28%)
сообщили, что к ним обращались потребители с жалобами на развитие НР на ЛС, при этом в 90% случаев отмечали реакции со стороны
желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, расстройства стула), в
87% случаев – реакции со стороны
центральной нервной системы (головокружение, сонливость, нарушения
сна), в 44% – со стороны органов дыхания (одышка, кашель), в 8% – другие НР (аллергические дерматиты,
отек Квинке, зуд кожи) (рис. 2).
Рис. 2. Случаи развития НР со стороны различных органов и систем
у потребителей/пациентов, обратившихся в аптеку (%)
Среди ЛС, на которые наиболее часто развивались НР, фигурировали антибиотики (49%), нестероидные противовоспалительные препараты (22%), антигистаминные препараты I поколения (38%), нейролептики и антидепрессанты (21%),
ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (29%), антациды
(6%), средстсва для похудения (5%),
бета-адреноблокаторы (5%), препараты железа (4%), гормональные
контрацептивы (3%), сиропы от кашля
(2%), поливитамины (2%).
При выявлении НР на ЛС только
5% работников аптек, из числа опрошенных, заполняли специальную
форму-извещение о нежелательной
реакции, 19% не делали этого никогда, ссылаясь на «нехватку времени»,
«незнание куда и как отправить форму отчета о случае НР на ЛС», «нецелесообразность сообщения о случае нежелательной реакции» (рис. 3).
33
Рис. 3. Действия фармацевтических работников при выявлении нежелательной
побочной реакции (НПР) на ЛС (%)
Нами отмечено, что при выявлении
НР на ЛС 47 фармацевтов пытались
установить связь между развившейся реакцией и предполагаемым лекарственным препаратом, при этом не используя утвержденные алгоритмы (например, Наранжо), а опираясь только
на свое субъективное мнение, что свидетельствует о низком уровне знаний
по фармаконадзору, 46% респондентов предпочитали отмену препарата,
сообщали представителю фармкомпании или заведующему аптекой о случае обращения потребителя с НР.
Мнение фармацевтических работников о медицинских инструкциях ЛС
На наш взгляд было важным оценить мнение фармацевтических работников относительно инструкций
по медицинскому применению (ИМП)
ЛС. Опрос показал, что менее половины фармацевтов (39%) всегда читают
ИМП, вложенные в упаковку к препаратам, столько же читают иногда, 12%
– никогда не изучают эту информацию.
Основной необходимостью обращения фармацевта к инструкции
служит уточнение дозировок (48%),
лекарственных взаимодействий (44%)
и описание побочных эффектов (39%).
Результаты нашего исследования
показали, что недостаточное внимание к информации, изложенной в
ИМП, ведет к тому, что 54% фармаработников рекомендуют лекарства
с нарушением предписаний к применению (off-label), по несоответствующим показаниям и в неадекватных
дозировках.
По данным нашего анкетирования,
71% первостольников предлагают потребителям лекарственные препараты в соответствии с рекомендациями
от врача, 43% руководствуются собственным опытом, 41% – опытом и
мнением коллег по работе, 37% – публикациями в специализированных
журналах для аптек, 20% – материалами, которые приносят на визиты
медицинские представители.
Обсуждение результатов
Фармацевтические работники
(провизоры, фармацевты), как субъекты обращения ЛС, являются важной составной частью системы фармаконадзора, их роль в постмаркетинговом мониторинге безопасности лекарств может быть весьма существенной, поскольку они непосредственно
контактируют с большим числом пациентов/потребителей и могут полу-
34
чить от них информацию о случаях
возникновения НР на ЛС [7-9].
Однако до настоящего времени активность фармацевтических работников в выявлении и предоставлении отчетов о НР на ЛС в службу фармаконадзора как в нашей стране, так и за
рубежом, остается за низком уровне.
Результаты нашего фармакоэпидемиологического исследования
согласуются с данными зарубежных
авторов.
Так, в исследовании, проведенном
Herdeiro M.T. et al. (2006) было показано, что фармацевты считают необходимым «сообщать только о серьезных и неожиданных НР», они готовы
сообщить только в том случае, если
«будут полностью уверены, что нежелательная реакция связана с конкретным лекарственным препаратом», «у меня нет времени думать о
причастности препарата или других
причин к НР» [10].
По сведениям Gedde-Dahl A. et al.
(2007), только 5% фармацевтов сообщают о серьезных НР на ЛС, остальные случаи нежелательных реакций
остаются без внимания, при этом отчеты очень низкого качества [11].
Oreagba I.A. et al. (2010) в своих публикациях показали, что около
55% фармацевтов знают о существовании системы фармаконадзора, при
этом верную трактовку этому определению дают лишь 18% опрошенных
работников аптек; 40% респондентов
указывают на тот факт, что потребители минимум один раз в месяц
сообщают им о случаях НР и только
20% отчетов подаются в регуляторные органы [12]. Вместе с тем, большинство фармацевтов (90%) считают, что своевременная информация
о серьезных НР на ЛС может повысить безопасность пациентов [13].
Среди наиболее важных причин
низкой отчетности 44,6% фармацевтов
отмечают недостаток знаний в области мониторинга безопасности ЛС [12].
Зарубежные авторы считают, что
непрерывное образование медицинских работников в области фармаконадзора является ведущим фактором
улучшения отчетности о НР [13].
Глубокий анализ литературы показал, что в нашей стране мало исследований, посвященных этой проблеме. Так, проведенный в г. Челябинске (Цветов В.М., 2004) опрос с
участием 148 фармацевтических работников показал, что большинство
из них считают выявление НР на ЛС
своим профессиональным долгом, однако более половины опрошенных
(57,1%) респондентов не знали о том,
что о нежелательных реакциях следует сообщать в органы фармаконадзора [4].
Непрерывное образование в области фармаконадзора на специализированных обучающих семинарах,
курсах подготовки и переподготовки, по результатам нашего исследования и, по мнению зарубежных авторов, является ведущим фактором
улучшения отчетности о НПР среди
медицинских работников [14].
В последнее время в данном направлении делаются первые шаги на
уровне региональных подразделений
системы фармаконадзора.
Так, организованный на базе Нижегородского областного центра по контролю качества и сертификации ЛС
региональный центр мониторинга безопасности в 2011 г. выступил с инициативой включения в процесс мониторинга аптечных учреждений области.
Среди провизоров и фармацевтов ведется информационная работа, разъясняются причины возникновения НР на ЛС и действия первостольника при обращении потребителей с данной проблемой, особый акцент сделан на выявление недоброка-
35
чественных и фальсифицированных
лекарств, вызвавших НР [15].
На наш взгляд, данный опыт должен быть поддержан на федеральном
уровне с привлечением к образовательному процессу учебных учреждений системы послевузовского профессионального образования, региональных центров мониторинга безопасности ЛС и территориальных подразделений Росздравнадзора.
Согласно действующему в нашей стране «Отраслевому стандарту
91500.05.0007-2003 «Правила отпуска
(реализации) лекарственных средств
в аптечных организациях. Основные
положения» [16], розничные аптечные
организации, при отпуске ЛС населению, предоставляют информацию по
надлежащему использованию и хранению препаратов, оказывают консультативную помощь в целях обеспечения ответственного самолечения.
В аптечных организациях должна
быть предусмотрена система постоянного повышения профессионального образования сотрудников по вопросам действующего законодательства, применения ЛС и др.
Кроме того, согласно данному документу, в розничной аптеке из руководящего персонала назначается
сотрудник, уполномоченный по качеству. По нашему мнению, специалист по качеству ЛС может исполнять обязанности уполномоченного
по фармаконадзору.
Для осуществления функции мониторинга безопасности ЛС на уровне розничной аптеки необходимо:
– выделить сотрудника, ответственного за мониторинг безопасности ЛС (специалист/ уполномоченный по фармаконадзору/ уполномоченный по качеству);
– в аптеке должны быть в наличии
бланки-извещения о НР на ЛС, которые могут быть заполнены сотрудни-
ком, прошедшим подготовку по основам фармаконадзора, либо непосредственно пациентом/потребителем;
– специалист по фармаконадзору
должен проводить информационнообразовательную работу среди сотрудников своей аптеки с освещением общих вопросов фармаконадзора; правил работы с потребителями
в случае их обращения по поводу сомнительного качества ЛС, НР/отсутствия ожидаемого терапевтического эффекта; принципов заполнения и
отправки спонтанных сообщений;
– ответственный по фармаконадзору должен регулярно мониторировать информацию о безопасности, отзыве с рынка ввиду ухудшения качества, случаях выявления фальсифицированных ЛС, биологически активных добавок к пище, лекарственного
растительного сырья на сайте Росздравнадзора и доводить ее до сведения сотрудников аптеки;
– в аптеках необходимо распространение информации о безопасности ЛС среди потребителей в виде
плакатов и буклетов, содержащих информацию о НР и фармаконадзоре,
куда и как они могут сообщить о НР;
– для потребителей должны быть
свободно доступны печатные бланки форм-извещений, которые можно размещать в специализированных подставках с надписью «Здесь
Вы можете заполнить извещение о
побочной реакции лекарства» на выделенном столе, где потребителям (в
большинстве аптек есть данная опция) проводится контроль артериального давления, либо выделить для
этого отдельный стол/стойку.
Таким образом, внедрение системы фармаконадзора на уровне аптечных учреждений повысит ответственность фармацевтических работников в отношении мониторинга эффективности и безопасности ЛС, об-
36
ращающихся на фармацевтическом
рынке в нашей стране, а также позволит повысить информированность
населения в вопросах эффективности
и безопасности ЛС, что также будет
способствовать привлечению пациентов/потребителей к системе фармаконадзора.
Литература
1. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития/
www.roszdravn adzor.ru.
2. Kongkaew C, Noyce PR, Ashcroft DM. Hospital admissions associated with adverse drug
reactions: a systematic review of prospective observation al studies. Ann Pharmacother.
2008 Jul;42(7):1017-25. Epub 2008 Jul 1.
3. Khalili H, Mohebbi N, Hendoiee N, Keshtkar AA, Dashti-Khavidaki S. Improvement of
knowledge, attitude and perception of healthcare workers about ADR, a pre- and postclinical pharmacists' intervention al study. BMJ Open. 2012 Jan 13;2:e000367. doi: 10.1136/
bmjopen-2011-000367. Print 2012.
4. Цветов В.М. Знания фармацевтов вопросов побочных действий лекарств / В.М. Цветов,
Г.Г. Кетова // Рациональное использование лекарств: материалы Рос. науч. – практ.
конф. – Пермь, 2004. - С. 352 – 35.
5. Piening S, Haaijer-Ruskamp FM, de Graeff PA, Straus SM, Mol PG. Healthcare profession als' self-reported experiences and preferences related to direct healthcare profession al
communications: a survey conducted in the Netherlands. Drug Saf. 2012 Nov 1;35(11):106172. doi: 10.2165/11635750-000000000-00000.
6. Smith MP, Webley SD. Pharmacovigilance teaching in UK undergraduate pharmacy programmes. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012 Jun 29. doi: 10.1002/pds.3311. [Epub ahead of print].
7. Берлинская декларация по фармаконадзору (31 октября – 1 ноября 2003). Международное
общество лекарственных бюллетеней/ URL: http://www.isdbweb.dspace.it/pag/publications.htm.
8. Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ (ред. От 25.06.2012) «Об обращении
лекарственных средств».
9. Van Grootheest A.C., de Jong-van den Berg L.T. The role of hospital and community
pharmacists in pharmacovigilance. Res Cocial Adm Pharm. 2005 Mar; 1 (1):126-33.
10. Herdeiro MT, Figueiras A, Polonia J, Gestal-Otero JJ. Influence of pharmacists' attitudes
on adverse drug reaction reporting: a case-control study in Portugal. Drug Sag. 2006; 29
(4):331-40.
11. Gedde-Dahl A, Harg P, Stenberg-Nilsen H, Buajordet M, Gran as AG, Horn AM. Characteristics and quality of adverse drug reaction reports by pharmacists in Norway. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007 Sep;16(9):999-1005.
12. Oreagba IA, Ogunleye OJ, Olayemi SO. The knowledge, perceptions and practice of
pharmacovigilance amongst community pharmacists in Lagos state, south west Nigeria.
Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010 Sep 15. [Epub ahead of print].
13. Gavaza P, Brown CM, Lawson KA, Rascati KL, Wilson JP, Steinhardt M. Influence
of attitudes on pharmacists' intention to report serious adverse drug events to the Food
and Drug Administration. Br J Clin Pharmacol. 2011 Jul;72(1):143-52. doi: 10.1111/j.13652125.2011.03944.x.
14. Tabali M, Jeschke E, Bockelbrink, Witt CM, Willich SN, Ostermann T, Mattens H. Education al intervention to improve physician reporting of adverse drug reactions (ADRs) in
a primary care setting in complementary and altern ative medicine. BMC Public Health.
2009; 9: 274. Published online 2009 July 31. Doi: 10.1186/1471-2458-9-274.
15. Пономарева Л. Упредить побочный эффект. Нижегородские аптеки будут включены в
мониторинг безопасности ЛС [Электронный ресурс]/Л. Пономарева // Фармацевтический
вестник. Апрель, 2011, №15. - Режим доступа: http://www.pharmvestnik.ru/publs/
staryj-arxiv-gazety/24785.html#.UqWWQ_Vbgws.
16. Отраслевой стандарт 91500.05.0007-2003 «Правила отпуска (реализации) лекарственных
средств в аптечных организациях. Основные положения» (в ред. Приказов
Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2004 №92, от 13.09.2005 № 576, от 18.04.2007 №
278, с изм., внесенными решением Верховного Суда РФ от 11.09.2003 № ГПКИ 03-607,
Приказом Минздрава РФ от 30.01.2004 №31).
37
Актуальная информация
Рекомендации зарубежных регуляторных органов
При анализе рекомендаций российских и зарубежных регуляторных
органов об ограничении обращения
лекарственных средств или о внесении изменений в инструкции по их
медицинскому применению в связи с
изменением оценки профиля безопасности, в ЦЭБЛС ФГБУ «НЦЭСМП»
Минздрава России за июнь-ноябрь
2014 г. было выявлено 30 административных решений, содержащих
информацию о следующих ЛС, зарегистрированных в России.
Данная информация носит справочный характер.
1. Тестостерон. В июне 2014 года
регуляторный орган США (FDА) принял решение о дополнении инструкции по медицинскому применению
препаратов, содержащих тестостерон, информацией о риске развития тромбозов (включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии, ТЭЛА). Специалистам
практического здравоохранения рекомендуется в случае обращения пациента с жалобами на боль, отеки,
эритему, локальное повышение температуры тела в нижних конечностях провести обследование на наличие тромбоза нижних конечностей (а
при наличии острой дыхательной недостаточности – ТЭЛА), отменить тестостерон и провести лечебные мероприятия, направленные на купирование развившейся патологии. Источник: http://www.fda.gov.
2. Деносумаб. В июне 2014 года
регуляторный орган США (FDА) принял решение о дополнении инструкции по медицинскому применению
препаратов, содержащих деносумаб информацией о риске развития
костно-мышечных болей и повышения уровня паратиреоидного гормона
у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Источник: http://
www.fda.gov.
3. Олмесартана медоксимил. В
июне 2014 года регуляторный орган
США (FDА) принял решение о дополнении инструкции по медицинскому
применению ЛС, содержащих олмесартана медоксомил информацией о
риске развития тяжелых осложнений
фармакотерапии со стороны сердечно – сосудистой системы (в том числе с летальным исходом) у пациентов, страдающих сахарным диабетом
на фоне высоких доз препарата. Источник: http://www.fda.gov.
4. Соматропин. В июне 2014 года
регуляторный орган США (FDА) принял решение о дополнении инструкции по медицинскому применению
ЛС, содержащих соматропин информацией о риске развития вторичных
опухолей. Так у детей, перенесших
курс радиотерапии по поводу новообразований мозга/головы и получавших соматропин было отмечено повышение риска развития вторичных
опухолей, преимущественно менингиом. На сегодняшний день остается
неизвестными существует ли взаимосвязь между приемом соматропина
и риском развития вторичных опухолей ЦНС у взрослых. В связи с этим
рекомендуется проводить регулярный тщательный мониторинг пациентов, находящихся на лечении соматропином, на предмет образования
или прогрессирования опухолей. Источник: http://www.fda.gov.
5. Neofordex
(дексаметазона
ацетат). 25 июля 2014 года регуляторный орган ЕС (ЕМА) принял решение
38
об отзыве регистрационного удостоверения препарата Neofordex (дексаметазона ацетат). Neofordex представляет собой «гибридное ЛС», зарегистрированное как орфанный препарат для лечения множественной
миеломы в составе комбинированной
терапии. По мнению регуляторов,
компания, производящая препарат,
не смогла предоставить документы,
подтверждающие достаточный уровень качества, в связи с чем потенциальные риски перевешивают ожидаемую пользу. Источник: http://
www.ema.europa.eu.
6. Триамцинолон. В июле 2014
года регуляторный орган США (FDА)
принял решение о дополнении инструкций по медицинскому применению ЛС, содержащих триамцинолон
(инъекционные лекарственные формы) информацией о риске развития
серьезных, в том числе с летальным
исходом, НР со стороны нервной системы, таких как инфаркт спинного
мозга, параплегии, квадриплегия,
корковая слепота. По данным FDА
осложнения были зарегистрированы
после эпидурального введения препаратов. Источник:
http://www.
fda.gov.
7. Селегилин. В июле 2014 года
регуляторный орган США (FDА) принял решение о дополнении инструкций по медицинскому применению
ЛС, содержащих селегилин информацией о риске развития осложнений со стороны центральной нервной системы, таких как чрезмерная сонливость, влечение к азартным играм, повышение сексуальной активности, переедание и необъяснимая потребность к трате денег. По данным агентства, имеются случаи дорожно-транспортных
происшествий вследствие повышенной сонливости во время управления транспортным средством. В ряде
случаев, но не всегда, после снижения дозы или отмены препарата описанные выше нежелательные реакции
регрессировали. Ввиду того, что данные осложнения могут не восприниматься пациентом как патологичные,
однако, потенциально представляют
опасность для здоровья, для их выявления специалистам здравоохранения рекомендуется проводить целенаправленный сбор анамнеза. Источник: http://www.fda.gov.
8. Бромокриптин. 21 августа
2014 года Координационная группа по взаимному признанию и децентрализованным процедурам ЕС
(CMDh) одобрила большинство рекомендаций, принятых в июле 2014
г Комитетом по оценке рисков в области фармаконадзора ЕМА (PRAC)
в отношение использования бромокриптина для подавления лактации
у женщин в послеродовом периоде.
Так, по мнению CMDh бромокриптин
в дозе до 2,5 мг для подавления лактации следует использовать только
для облегчения состояния женщины
после потери ребенка во время/после
родов или у ВИЧ-инфекцированных
у матерей, когда грудное вскармливание не показано. Напомним, что
данное решение было принято после обращения регуляторного органа
Франции в связи с получением большого количества сообщений о развития тяжелых (в том числе летальных) осложнений фармакотерапии
бромокриптином, преимущественно
со стороны сердечно - сосудистой и
нервной систем. Решение CMDh далее направится в Европейскую Комиссию и будет обязательным для
исполнения на всей территории ЕС.
Источник: http://www.ema.europa.eu.
9. Ропинирол. В августе 2014
года регуляторный орган США (FDА)
принял решение о дополнении инструкции по медицинскому примене-
39
нию ЛС, содержащих ропинирол информацией о риске развития осложнений фармакотерапии у пациентов страдающих Болезнью Паркинсона, таких как меланома, фиброзные осложнения и возможная гиперпирексия при отмене препарата. Источник: http://www.fda.gov.
10. Бупропион. В августе 2014
года регуляторный орган США (FDА)
принял решение о дополнении инструкции по медицинскому применению ЛС, содержащих бупропион информацией о риске развития осложнения фармакотерапии со стороны
органа зрения, такого как повышенный риск развития закрытоугольной
глаукомы. Источник:
http://www.
fda.gov.
11. Вальпроевая кислота. В августе 2014 года регуляторный орган
США (FDА) принял решение о дополнении инструкции по медицинскому
применению ЛС, содержащих вальпроевую кислоту (в форме кишечнорастворимых капсул) информацией о
риске развития осложнений со стороны костно-мышечной системы, таких как переломы, остеопения, остеопороз. Источник: http://www.fda.
gov.
12. Наратриптан. 8 октября 2014
года Росздравнадзор опубликовал
сведения об исключении лекарственного препарата Нарамиг (наратриптан), таблетки, покрытые оболочкой
2,5мг из Государственного реестра
лекарственных средств для медицинского применения. Источник: http://
www.roszdravn adzor.ru.
13. Амфотерицин B [холестерилсульфатный комплекс]. 8 октября 2014 года Росздравнадзор опубликовал сведения об исключении
лекарственного препарата Амфоцил
(Амфотерицин B [холестерилсульфатный комплекс]), крем для наружного применения из Государственно-
го реестра лекарственных средств
для медицинского применения. Ранее, 06 июня 2014, Росздравнадзор
информировал общественность об исключении из государственного реестра лекарственных средств для медицинского применения лекарственного препарата Амфоцил (МНН Амфотерицин В [холестерил сульфатный комплекс], лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
50 мг, 100 м. Источник: http://www.
roszdravn adzor.ru.
14. Дианил ПД4 с глюкозой. 6
октября 2014 года Росздравнадзор
опубликовал сведения о дополнении
инструкций по медицинскому применению препарата Дианил ПД4 с глюкозой (раствор для перитонеального диализа) информацией о необходимости соблюдать осторожность при
применении растворов, содержащих
декстрозу у пациентов с аллергией на кукурузу или продукты переработки кукурузы в связи с риском
развитии реакций гиперчувствительности, включая анафилактические
и анафилактоидные реакции. Источник: http://www.roszdravn adzor.ru.
15. Трандолаприл+верапамил.
4 сентября 2014 года Росздравнадзор опубликовал сведения о дополнении инструкций по медицинскому применению препарата Тарка (трандолаприл+верапамил) информацией о необходимости соблюдать осторожность при совместном
применении данного ЛС и дигоксина, а также при использовании Тарка у пациентов с сердечной недостаточностью и фракцией выброса более 35%. В этом же информационном
письме сообщается о риске развития
нежелательных реакций (кровотечений) вследствие лекарственного взаимодействия между верапамилом и
ацетилсалициловой кислотой, назначенной в качестве антиагрегантно-
40
го средства. Источник: http://www.
roszdravn adzor.ru.
16. Гидрохлортиазид+эпросартан.
4 сентября 2014 года Росздравнадзор опубликовал сведения о дополнении инструкций по медицинскому применению препарата Теветен (гидрохлортиазид+эпросартан)
информацией о противопоказании
данного ЛС пациентам с тяжелой
почечной недостаточностью (более 9
баллов по шкале Чайлд-Пью), холестазом и непроходимостью желчевыводящих путей, тяжелом стенозе артерии единственной функционирующей почки или значимом
двустороннем стенозе почечных артерий, устойчивой к лечению гипокалиемией или гиперкальциемией, рефрактерной гипонатриемией, симптоматической гиперурикемией или подагрой. Данный препарат противопоказан также для одновременного использования с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушением
функции почек (клиренс креатинина
менее 60 мл/мин). Источник: http://
www.roszdravn adzor.ru.
17. Домперидон. 29 августа 2014
года Росздравнадзор опубликовал
сведения о последних рекомендациях по минимизации риска развития осложнений со стороны сердца
при применении домперидона. Соотношение риск/польза при применении домперидона остается положительным при его использовании с целью облегчения симптомов тошноты
и рвоты у взрослых и детей от 5 лет,
однако, для его улучшения необходимо принятие мер, включающих использовании более низких доз, меньшую длительность лечения, добавление противопоказаний и предостережений. Так, домперидон должен использоваться в наименьшей эффек-
тивной дозе и на протяжении минимально возможного времени. Максимальная длительность лечения не
должна превышать одну неделю. Новыми рекомендованными дозами являются: для взрослых и подростков с
массой тела ≥35 кг максимальная суточная доза не должна превышать 30
мг; для детей и подростков с массой
тела <35 кг максимальная суточная
доза не должна превышать 0,75 мг/кг
массы тела в сутки. Препараты домперидона противопоказаны пациентам с тяжелым нарушением функции
печени, с состояниями, при которых
интервалы сердечной проводимости
нарушены или на них может оказываться влияние, и с основными заболеваниями сердца, такими как застойная сердечная недостаточность,
а также при сочетанном применении
с препаратами, удлиняющими интервал QT или мощными ингибиторами CYP3A4. Источник: http://www.
roszdravn adzor.ru.
18. Диметинден+Фенилэфрин.
29 августа 2014 года Росздравнадзор
опубликовал сведения об ограничении применения препарата Виброцил
(диметинден+фенилэфрин). В связи с наличием новых данных о безопасности было принято решение об
ограничении применения данного ЛС
в форме назальных капель у детей в
возрасте до 1 года. Источник: http://
www.roszdravn adzor.ru.
19. Серелаксин. 17 июля 2014 года
Росздравнадзор опубликовал новые
сведения о безопасности препарата
Реасанз (серелаксин). Для минимизации риска микробиологического загрязнения при использовании данного лекарственного препарата рекомендуется в дополнение к внутривенному катетеру инфузионной системы
использовать инфузионные фильтры
с диаметром пор 0,2 мкм. Источник:
http://www.roszdravn adzor.ru.
41
20. Донепезил. 18 июня 2014 года
Росздравнадзор опубликовал сведения об исключении лекарственного препарата Паликсид-Рихтер (донепезил), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5мг, 10мг из Государственного реестра лекарственных средств для медицинского применения. Источник: http://www.
roszdravn adzor.ru.
21. Офатумумаб. 19 июня 2014
года Росздравнадзор опубликовал
данные о дополнении инструкций по
медицинскому применению препарата Арзерра (офатумумаб), касающихся риска развития осложнений
лекарственной терапии, связанных
с внутривенным введением офатумумаба (инфузионных реакций), в том
числе с летальным исходом, в связи
с чем специалистам здравоохранения
рекомендуется:
- в случае тяжелой реакции на
введение необходимо немедленно
остановить инфузию офтамумаба и
назначить симптоматическую терапию;
- офтамумаб необходимо вводить
под наблюдением врача, имеющего
опыт применения противоопухолевых препаратов;
- инфузию офтамумаба следует
проводить в условиях непосредственной доступности медицинской помощи и средств, необходимых для мониторирования пациента и оказания
экстренной помощи;
- за 30 минут - 2 часа до каждого введения офатумумаба больным
необходимо проводить премедикацию в соответствии со схемой, указанной в инструкции по применению
препарата. Источник: http://www.
roszdravnadzor.ru.
22. Галантамин. июня 2014 года
Росздравнадзор опубликовал информационное письмо о внесении изменений в инструкции по медицин-
скому применению препарата Реминил (галантамин), касающихся риска развития серьезных нежелательных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона
и острый генерализованный экзантематозный пустулез. В случае возникновения данных осложнений специалистам здравоохранения и пациентам
рекомендуется немедленно прекратить прием данного препарата. Источник: http://www.roszdravn adzor.
ru.
23. Меглюмина натрия сукцинат.
10 июня 2014 года Росздравнадзор
опубликовал информационное письмо об изменении данных по безопасности препарата Реамберин (Меглюмина натрия сукцинат), касающихся
осложнений, связанных с быстрым
введением препарата, таких как:
- общие расстройства и изменения в месте введения: гипертермия,
озноб, потливость, слабость, болезненность в месте введения, отек, гиперемия, флебит;
- нарушения со стороны кожи и
подкожной клетчатки: аллергическая
сыпь, крапивница, зуд;
дыхательный
расстройства:
одышка, сухой кашель;
- нарушения со стороны сердечнососудистой системы: тахикардия,
сердцебиение, одышка, боль в области сердца, боль в грудной клетке;
- сосудистые расстройства: артериальная
гипотензия/гипертензия,
кратковременные реакции в виде
ощущения жжения и покраснения
верхней части тела;
нарушения
со
стороны
желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, металлический привкус
во рту, боль в животе, диарея;
- нарушения со стороны нервной
системы: головокружение, головная
боль, судороги, тремор, парестезии,
возбуждение, беспокойство.
42
При возникновении побочных реакции рекомендуется снизить скорость введения препарата. Источник:
http://www.roszdravnadzor.ru.
24. Фентанил (в форме трансдермального пластыря). 10 июня 2014
года Росздравнадзор опубликовал
сведения о наличии большого количества сообщений повторных о случаях случайного контакта с трансдермальным фентанилом лиц, не носящих пластыря, особенно среди детей. Работникам сферы здравоохранения необходимо четко информировать пациентов и лиц, осуществляющих за ними уход относительно риска:
- случайного переноса пластыря:
если пластырь случайно попадает на
кожу другого человека, его следует
немедленно снять;
- случайного попадания в рот: следует тщательно выбирать место нанесения пластыря и убедиться в том,
что он плотно прилегает к коже;
- о необходимости соблюдения
правил утилизации пластырей: необходимо складывать использованные
пластыри вдвое, склеивая клейкие
стороны между собой, после чего их
можно безопасно выбросить. Источник: http://www.roszdravnadzor.ru
25. Мапротилин. 2 июня 2014
Росздравнадзор опубликовал информационное письмо, касающееся обращения препарата Людиомил (Мапротилин) в Российской Федерации. По
техническим причинам (смена места
производства) в период с июня 2014
по сентябрь 2015 на территорию Российской Федерации поставка лекарственного препарата Людиомил (Мапротилин), таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10мг, 25мг компании новартис Фарма АГ, Швейцария, произведено Новартис Саглик
Гида ве тарим Юрюнлери Санайи ве
Тикарет А.С., Турция будет прекра-
щена. В связи с этим пациентам, получающим данный препарат необходимо обратиться к лечащему врачу для подбора альтернативной схемы лечения. Источник: http://www.
roszdravn adzor.ru
26. Капецитабин. В апреле 2014
года регуляторный орган Республики
Беларусь принял решение о дополнении инструкции по медицинскому
применению ЛС, содержащих капецетабин информацией о риске развития тяжелых осложнений фармакотерапии со стороны кожи и подкожных тканей, таких как синдром
Стивенса-Джонсона и токсический
эпидермальный некролиз. Источник:
http://www.rceth.by.
27. Метоклопрамид. В январе
2014 года регуляторный орган Республики Беларусь принял решение
обязать производителей ЛС с международным непатентованным наименованием Метоклопрамид исключить из показаний к применению гастропарез, исключить применение в
качестве вспомогательного средства
при проведении хирургических вмешательств и радиологических процедур, ограничить длительность приема метоклопрамида до 5 дней. Источник: http://www.rceth.by.
28. Гидроксиэтилкрахмал.
28
августа 2014 регуляторный орган
Швейцарии (Swissmedic) опубликовал новые данные по безопасности
ЛС, содержащих гидроксиэтилкрахмал (ГЭК), согласно которым препараты ГЭК следует рассматривать исключительно как средства второй линии при недостаточной эффективности терапии растворами кристаллоидов. ГЭК следует назначать в наименьших эффективных дозах и как
можно меньшим курсом. Использование ГЭК противопоказано при: сепсисе, ожогах, поражении почек, внутричерепном кровоизлиянии, гипер-
43
гидратации, в том числе отеке легких, дегидратации, коагулопатии,
тяжелых поражениях легких, а также у пациентов, находящихся в критическом состоянии.
В 2013 году Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора (PRAC) Европейского агентства
по лекарственным средствам (ЕМА)
уже давал негативную оценку отношению риск/польза растворов ГЭК.
Данное решение базировалось на результатах трех клинических исследований, в которых оценивалась эффективность растворов ГЭК в сравнении с кристаллоидными растворами у пациентов в критических состояниях, в двух из которых было
показано, что пациенты с тяжелым
сепсисом чаще получали заместительную почечную терапию при использовании препаратов ГЭК. Одно
исследование также показало, что
применение ГЭК повышает смертность у данной группы пациентов.
На основании полученных данных,
было предложено приостановить
регистрацию всех препаратов ГЭК
на территории Европейского Союза. Предупреждающие информационные письма о возможных рисках,
связанных с применением препаратов ГЭК и административных решениях, принятых в ЕС в отношении
данной группы ЛС были размещены на сайте Федеральной службы по
надзору в сфере здравоохранения 10
и 18 июля а также 8 августа 2013.
Источники:
1. https://www.swissmedic.ch
2. http://www.ema.europa.eu
3. http://www.roszdravnadzor.ru
4. Perner A, Haase N, Guttormsen
AB, et al. Hydroxyethyl starch
130/0.42 versus Ringer's acetate in
severe sepsis. N Engl J Med. 2012
Jul 12; 367(2):124-34. doi: 10.1056/
NEJMoa1204242. Epub 2012 Jun 27.
5. Brunkhorst FM1, Engel C, Bloos
F, et al. Intensive insulin therapy
and pentastarch resuscitation in
severe sepsis. N Engl J Med. 2008
Jan 10;358(2):125-39. doi: 10.1056/
NEJMoa070716.
6. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo
R, et al. Hydroxyethyl starch or
saline for fluid resuscitation in
intensive care. N Engl J Med.
2012 Nov 15;367(20):1901-11. doi:
10.1056/NEJMoa1209759.
Epub
2012 Oct 17.
29. Азитромицин. В апреле 2014
года регуляторный орган Канады
принял решение о дополнении инструкции по медицинскому применению ЛС, содержащих азитромицин
информацией о риске развития жизнеугрожающего состояния, такого как
сочетание эозинофилии и систематических симптомов (DRESS – синдром лекарственной гиперчувствительности с поражениями почек, печени, легких и сердца, причиной которых является эозинофильная инфильтрация). Источник: http://www.
hc-sc.gc.ca.
30. Кветиапин. В апреле 2014 года
регуляторный орган Канады принял
решение о дополнении инструкций по
медицинскому применению ЛС, содержащих кветиапин информацией
о риске развития острой печеночной
недостаточности.
Источник:http://
www.hc-sc.gc.ca.
44
Разное
Other
К СВЕДЕНИЮ АВТОРОВ
Правила оформления статей
Журнал «Безопасность и риск фармакотерапии» публикует статьи, посвященные современным проблемам безопасности применения лекарственных средств.
Текст статьи должен быть представлен в редакцию в распечатанном виде
с подписями авторов и на электронном носителе или по электронной почте,
набранным в текстовом редакторе Word для Windows в формате *.doc или
*.docx без архивации. Название файла – фамилия первого автора.
Все статьи, присланные по электронной почте, должны быть продублированы письмом. На первой странице указываются: название работы, инициалы и фамилии авторов, название учреждения (полностью) в котором выполнена работа, город. Далее размещается резюме статьи (не более 100 слов) и
ключевые слова (не более 5); на английском языке следует представить: название статьи, инициалы и фамилии авторов, название организации, резюме статьи, ключевые слова.
Описание результатов оригинальных исследований должно быть структурировано по разделам: цели исследования, материалы и методы, результаты и обсуждение, выводы. Все сокращения и аббревиатуры, использованные в тексте статьи, должны быть расшифрованы (либо при первом употреблении в тексте статьи в скобках, либо в конце статьи в списке сокращений). Расшифровка сокращений и аббревиатур должна быть представлена
на языке оригинала и на русском языке. Следует избегать большого количества сокращений и аббревиатур. Все имена собственные в обязательном порядке проверяются автором в соответствии со справочными изданиями (атласы, биографические справочники, энциклопедии).
В конце статьи, после списка литературы, необходимо представить сведения об авторах: фамилия, имя, отчество, место работы, должность, номер телефона и адрес электронной почты. Указать также фамилию, имя и
отчество автора, с которым редакция будет иметь переписку, его адрес, телефон, адрес электронной почты.
Редакция не несет ответственности за искаженное воспроизведение имен
собственных по вине автора.
Правила набора. Интервал между словами должен быть строго один пробел, перенос слов не делать. Рекомендуемый объем статьи, включая таблицы, литературу и резюме – не более 18000 знаков (до 10 страниц текста формата А4 с полями по 2 см шрифтом Times New Roman 12 кеглем через полтора интервала, без отступа первой строки и без табуляции). Название статьи,
инициалы и фамилии авторов, названия разделов набираются прописными
буквами полужирным шрифтом. При обозначении единиц измерения должна использоваться система единиц СИ. Названия лекарственных средств следует писать со строчной буквы на русском языке с обязательным указанием международного непатентованного наименования, а при его отсутствии
45
– группировочного или химического названия. Торговые названия препаратов не указываются. Числовые данные писать цифрами. В десятичных дробях использовать запятые. Сокращать: год – г., годы – гг. Математические
и химические формулы должны быть написаны четко, с указанием на полях букв алфавита (русский, латинский, греческий), а также прописных и
строчных букв, показателей степени, индексов. К статье может быть приложено минимальное количество таблиц и рисунков для лучшего восприятия
текста. Все таблицы и рисунки должны иметь номер и название, текст статьи должен содержать ссылку на них. Рисунки выполняются в графическом
редакторе CorelDRAW для Windows в формате *.cdr (CMYK одноцвет С=0,
M=0, Y=0, Key=100, один слой, разрешение 300 ppt, все шрифты и объекты в кривых, размер до 1 Мб).
К статье необходимо приложить список всей цитируемой литературы,
оформленной в соответствии с действующим ГОСТ Р 7.0.5-2008(см. примеры
ниже). В тексте статьи следует указывать номер ссылки в квадратных скобках цифрами в соответствии с пристатейным затекстовым списком литературы. Ссылки нумеруются в порядке цитирования. Перед списком указывается – ЛИТЕРАТУРА прописными буквами. Список литературы должен представлять собой полную затекстовую ссылку. Для книг и сборников указываются точные заглавия по титульному листу, место и год издания, страницы.
Для нормативных документов – тип документа и принявший его орган (Постановление Правительства Российской Федерации, Приказ Министерства
здравоохранения Российской Федерации и т.п.), дата утверждения и номер,
точное название. Для журнальных статей указываются фамилия и инициалы
авторов, полное название статьи, название журнала, год, том, выпуск, номера страниц. Указывают либо общий объем документа, либо сведения о местоположении объекта ссылки в документе.
Примеры оформления списка литературы:
ЛИТЕРАТУРА
1. ГОСТ Р 7.0.5-2008. Система стандартов по информации, библиотечному и издательскому
делу. Библиографическая ссылка. Общие требования и правила составления [Электронный
ресурс] // Национальные стандарты: [сайт] [2007]/ URL: http://protect.gost.ru/document.aspx?control=7&id=173511 (дата обращения 16.09.2013).
2. Альберт Ю. В. Библиографическая ссылка: справочник. Киев. 1983. 247 с.
3. Альберт Ю. В. Библиографическая ссылка: справочник. Киев. 1983. С. 21.
4. Анастасевич В. Г.О Библиографии // Улей. 1811. Ч 1, № 1. С. 14–28
Направление в редакцию работ, которые уже посланы в другие редакции
или напечатаны, не допускается. Решение о публикации принимает редакция. Тем не менее, приняв статью к публикации, редакция не берет на себя
обязательство ее опубликовать и может отказаться от публикации в любой
момент. Редакция журнала оставляет за собой право вносить стилистические изменения, не искажающие смысла, в текст статьи, название, термины
и определения, таблицы и рисунки. Корректура не высылается.
46
Пример оформления статьи:
Анализ сообщений о нежелательных
реакциях на лекарственные средства
Лепахин В.К., Романов Б.К., Торопова И.А.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный
центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства
здравоохранения Российской Федерации
Резюме: Представлены результаты анализа сообщений о нежелательных реакциях при применении зарегистрированных лекарственных
средств в России и предложения по минимизации рисков фармакотерапии.
Ключевые слова: безопасность лекарственных средств, нежелательные
реакции.
THE ANALYSIS OF reports ON adverse drug
REACTIONS
Lepakhin V.K., Romanov B.K., Toropova I.A.
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation
of Medicin al Products», Ministry of Health of the Russian Federation,
Moscow
Abstract: The followung article describes the results of annual monitoring of
adverse drug reactions and other safety-related aspects of drugs that are already on
the market in the Russian Federation,and the proposals on preventative measures
against adverse drug reactions and risk minimization of pharmacotherapy.
Key words: drug safety, adverse drug reactions.
Федеральный закон Российской Федерации № 61-ФЗ от 12.04.2010 «Об
обращении лекарственных средств» определяет, что государственный контроль при обращении лекарственных препаратов (ЛС) осуществляется посредством проведения мониторинга безопасности ЛС [1].
Для выявления, оценки и дальнейшего управления рисками развития нежелательных реакций (НР) зарегистрированных лекарственных препаратов
(ЛП) могут использоваться различные методы, как это представлено на рисунке 1. У каждого из них есть установленная область применения, прогностические возможности, достоинства и недостатки (таблица 1).
Рис. 1. Методы оценки рисков
47
Таблица 1. Применимость метода спонтанных сообщений для выявления и оценки
НР типа А
Тип
НР
Тип
А
Описание НР
Причины НР
Дозозависимые
НР - избыточные фармакологические эффекты
Органотоксичность
вследствие относительной передозировки при
сопутствующей патологии, реакциях I и
II фазы метаболизма,
взаимодействиях
Примененимость метода спонтанных сообщений
Применение метода возможно.
Необходимо также проводить
экспериментальные и клинические исследования, использовать метод когортных исследований и метод мониторинга
выписываемых рецептов
ЛИТЕРАТУРА
1. Федеральный закон от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с
изменениями от 27.07., 11.10. и 29.11.2010 г.) / Российская газета № 78 от 14.04.2010 г.;
Собрание законодательства Российской Федерации от 19.04.2010 г., № 16, ст.1815. (цит.
по правовой системе «Гарант», дата обращения: 14.08.2013 г.).
2. Good pharmacovigilance practice // URL: www.ema.europa.eu (дата обращения:
14.08.2013).
Статьи с пометкой «для журнала «Безопасность и риск фармакотерапии» следует направлять по адресу: 127051, Москва, Петровский бульвар,
д. 8, стр. 2. Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный
центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Тел. +7 495 214-62-34, E-mail: [email protected]
expmed.ru
Примечание: предоставление статьи для публикации подразумевает согласие
автора(ов) с данными правилами.
48
№ 4 (5)
Октябрь – Декабрь 2014
Безопасность и риск фармакотерапии
Научно-практический журнал
Министерство здравоохранения
Российской Федерации
Федеральное государственное
бюджетное учреждение
«Научный центр экспертизы
средств медицинского применения»
Главный редактор
Лепахин В.К.
Заместитель главного редактора
Романов Б.К.
Ответственный секретарь
Аляутдин Р.Н.
Редакционная коллегия:
Журавлева Е.О.
Затолочина К.Э.
Казаков А.С.
Колесникова Е.Ю.
Переверзев А.П.
Торопова И.А.
Снегирева И.И.
№ 4 (5)
October – December 2014
Safety and Risk of Pharmacotherapy
Research and practice journ al
Ministry of Health of the Russian
Federation
Federal State
Budgetary Institution
«Scientific Center for Expertise
of Medical Application Products»
Editor in Chief
Lepakhin V.K.
Deputy Chief Editor
Romanov B.K.
Executive Editor
Alyautdin R.N.
Editorial staff:
Zhuravleva E.O.
Zatolochin a K.E.
Kazakov A.S.
Kolesnikova E.J.
Pereverzev A.P.
Toropova I.A.
Snegireva I.I.
Международный редакционный совет:
Миронов А.Н. (Россия)
Меркулов В.А. (Россия)
Бунятян Н.Д. (Россия)
Астахова А.В. (Россия)
Сеткина С.Б. (Республика Беларусь)
Немировский А. (CША)
Исмаил Н.М. (Малайзия)
International editorial Board:
Mironov A.N. (Russia)
Merkulov V.A. (Russia)
Bunyatyan N.D. (Russia)
Astakhova A.V. (Russia)
Setkin a S.B. (Republic of Belarus)
Alexander Nemirovsky (USA)
Nafeeza Mohd Ismail (Malaysia)
Свидетельство о регистрации
средства массовой информации:
ПИ № ФС77-54707 от 17 июля 2013 г.
Mass media registration certificate:
Адрес: 127051, г. Москва,
Петровский бульвар, д. 8.
Тел.: +7 (495) 214-62-34
Факс: +7(499) 190-49-53
E-mail: [email protected]
http://www.regmed.ru/bulletin.aspx
Дизайн, верстка: ООО «Полиграф-Плюс»
Подписано в печать 7.11.2014
Тираж 200 экз.
ООО «ПОЛИГРАФ-ПЛЮС»
125438, г. Москва,
ул. Автомоторная, дом 7, офис 312
тел.: +7 (499) 408-01-16
E-mail: [email protected],
www.poligraf-plus.ru
PI № FS77-54707 dated 17 Juiy 2013
Address: 127051, Moscow,
Petrovsky boulevard 8
Tel.: +7 (495) 214-62-34
Fax: +7(499) 190-49-53
E-mail: [email protected]
http://www.regmed.ru/bulletin.aspx
Design, layout: «Polygraph-Plus»
Passed for printing 7.11.2014
Circulation of 200 copies
POLIGRAF-PLUS OOO»
(Limited Liability Company)
7-312, Avtomotorn aya st.,
Moscow, 125438
phone: +7 (499) 408-01-16
E-mail: [email protected],
www.poligraf-plus.ru
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа