close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

УРОК (лекция);doc

код для вставкиСкачать
₪
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛС
МКЦ СФЕРЫ
ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ТЕХНОЛОГИИ MUPS*
Д-р Тобиас Хесс, руководитель R&D центра JRS Pharma,
Хольцмюлле 1, Д-73494, Розенберг, Германия
Антон Морозов, руководитель направления Фармацевтика ООО Реттенмайер Рус
(филиал концерна JRS Pharma в России).
Москва, 115280, ул. Ленинская Слобода, 19, стр. 1, РФ
ВВЕДЕНИЕ
В то время, как удовлетворенность пациента приобретает все большее значение, растет интерес
к использованию технологии MUPS. Сочетание нескольких активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) и профилей растворения в одной лекарственной форме обеспечивает большие преимущества. Пациенту нужно принимать только одну лекарственную форму, вместо нескольких
таблеток или капсул. Кроме того, такие проблемы, как несовместимость между различными АФИ,
или АФИ и вспомогательным веществом, могут быть устранены путем покрытия сфер защитным
слоем. VIVAPUR ® MCCSPHERES (сферы микрокристаллической целлюлозы) химически инертны и
очень прочны. Таким образом, VIVAPUR ® MCC SPHERES легко могут быть использованы в качестве
носителей для водорастворимых и нерастворимых АФИ. В настоящем исследовании проиллюстрированы ключевые параметры для таблеток MUPS. В качестве исходных гранул использовались
VIVAPUR MCC 200 SPHERES с размером частиц от 200 до 350 мк-м. PROSOLV ® SMCC 90 был выбран
в качестве матрицы вследствие его хорошей прессуемости и размера частиц.
ВЕЩЕСТВА И МЕТОДЫ
Таблица 1: Вещества для исследования
Вещества
VIVAPUR® MCC SPHERES 200
Лот:
5120030117
5120020834
PROSOLV®SMCC 90
(Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза)
Лот:
P9524010007
PROSOLV® SMCC 50
(Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза)
Лот:
6905020106
VIVAPUR® 200
Лот:
562006822
Поливинилпирролидонтип 30
Лот:
22605-247G0
Ацетилсалициловая кислота (АСА)
Лот:
12D02-N01
Аскорбиновая кислота
Лот:
12C21-N06
Диклофенак натрия
Лот:
69609-N03
VIVACOAT® A
Лот:
PA-5P-127-130322
ИССЛЕДОВАНИЕ СЕГРЕГАЦИИ
Сегрегация гранулиматрицы в конечной смеси для
таблеток MUPS – это одна из основных проблем. Распределение размера частиц – важный параметр, влияющий
на сегрегацию гранул. Среднее распределение размера
частиц между гранулами и матрицей должно быть правильно подобрано.
Были приготовлены три смеси, каждая из которых
на 60% состояла из окрашенных гранул. Первая смесь
была произведена с добавлением в качестве матрицы
PROSOLV® SMCC 50 (средний размер частиц: 60 μм); вторая
– с PROSOLV® SMCC 90 (средний размер частиц: 110 μм) и
третья – с VIVAPUR® 200 (средний размер частиц: 250 μм).
Таблица 2: Оборудование
Оборудование
34
Производитель
Тип
Мешалка свободного падения
JRS
n/a
Сушилка с псевдосжиженным
слоем
Diosna
Mini lab
Таблеточный пресс (роторный)
Kilian
Pressima
Таблеточный пресс
Korsch
EK0
Тестер прочности
Erweka
TBH
Тестер растворимости
Pharma Test
PTW 2
УФ/Вид спектрометр
Cecil
CE 10221
Весы
Ohaus
Precision
Advanced
Фармацевтические технологии и упаковка № 1, 2014
Тел./факс редакции «МБ»: (495) 6726010, 7903699, 8 (903) 218-94-43
Фото1: 60%
окрашенных гранул
VIVAPUR®MCCSPHERES
200 и 40% PROSOLV®
SMCC 50
Фото2: 60%
окрашенных гранул
VIVAPUR®MCCSPHERES
200 и 40% PROSOLV®
SMCC 90
Фото3: 60%
окрашенных гранул
VIVAPUR®MCCSPHERES
200 и 40% VIVAPUR®
200
*
от англ. MultiUnitPelletSystem – системы множественных пеллет; таблетки
MUPS производятся методом прессования множества покрытых частиц или
гранул, что позволяет сочетать свойства таблеток с контролируемым высвобождением и капсул с замедленным высвобождением.
№2 (240) 2014
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛС
На фото 1 видно, что смесь с PRОSOLV® SMCC50 обладает наибольшим стремлением к сегрегации. Вверху колбы сегрегация уже произошла. Сегрегация обусловлена
разницей размеров частиц. В смесях с PROSOLV® SMCC
90 и VIVAPUR® 200 сегрегации не произошло (фото 2 и 3).
VIVAPUR® MCCSPHERES представлены в разных типах
с разным размером частиц. Подходящий размер частиц
исходных гранул можно выбрать на основе размера
матрицы. Кроме того, доступны разные типы PROSOLV®
SMCC и VIVAPUR® MCC.
Фото4: поверхность таблетки при 50%
VIVAPUR®MCCSPHERES 200, 50%
PROSOLV® SMCC 90, силе сжатия 5
кН, увеличение: 200
Фото5: вид таблетки изнутри при 60%
VIVAPUR® MCCSPHERES 200, 40%
PROSOLV® SMCC 90, силе сжатия 20
Н, увеличение: 50
низкую связующую способность сфер. Тем не менее,
при 60%-нойконцентрации VIVAPUR® MCCSPHERES
была достигнута прочность на сдавливание в 100Н,
которой достаточно для перехода к дальнейшим производственным шагам.
Фотографии SEM демонстрируют матрицу таблетки
в увеличенном масштабе. На поверхности таблеток
гранулы были деформированы, но не разрушены.
PROSOLV® SMCC 90 защищает сферы от деформации
и разрушения силой сжатия. Внутри таблеток сферы не
были деформированы или разрушены даже при силе
сжатия в 20 кН.
СИЛА ПРЕССОВАНИЯ
После того, как были выбраны характеристики матрицы для смеси сфер, был исследован второй решающий
шаг – прессование. Высокая сила прессования может
разрушить или повредить гранулы. Вначале был произведен визуальный контроль гранул.
Были запротоколированы профили прессования при 4
разных по величине силах сжатия (5, 10, 15, 20 кН) и трех
уровнях концентрации (40, 50, 60 %).
Очевидно, что достигнутая прочность при сжатии
снижается с количеством гранул в конечной смеси.
Это вызвано меньшей связующей способностью
сфер. Однако, превосходные связывающие свойства
матрицы PROSOLV® SMCC 90 могут покрывать более
ИССЛЕДОВАНИЕ ГРАНУЛ,
ПОКРЫТЫХ ВИТАМИНОМ C
Производство гранул,
покрытых аскорбиновой кислотой
Аскорбиновая кислота была выбрана как водорастворимый АФИ. Для подобного эксперимента подойдет любой другой водорастворимый АФИ, например,
метформин гидрохлорид, глюкозамин, цетиризин или
пантопразол натрия. Сферы были покрыты раствором
аскорбиновой кислоты при помощи верхнего распыления. Скорость распыления составила 140 – 180 г/мин.
Температура продукта была установлена в пределах 37
– 45 °C. Итоговое количество аскорбиновой кислоты на
гранулах составило 5%.
Покрытые аскорбиновой кислотой VIVAPUR ®
MCCSPHERES затем в течение 15 минут смешивались
с PROSOLV® SMCC90 и подверглись прессованию. Благодаря превосходной прессуемости PROSOLV® SMCC
90 лубрикант не потребовался.
Граф.2: Профили силы прессования для разных концентраций
VIVAPURMCCSPHERE; матрица -PROSOLV® SMCC90
Граф. 3: Полученное количество аскорбиновой кислоты в таблетках с 60%
VIVAPURMCCSPHERES, покрытых 5% аскорбиновой кислоты
Граф.1: Распределение размера частиц VIVAPURMCCSPHERES
Фармацевтические технологии и упаковка № 1, 2014
Тел./факс редакции «МБ»: (495) 6726010, 7903699, 8 (903) 218-94-43
₪
№2 (240) 2014
35
₪
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛС
Таблица 3: Рецептура
Вещество
Кол-во
[%]
Мг /
таблетка
Размер
партии [г]
VIVAPUR®MCCSPHERES 200
с 5% аскорбиновой кислоты
60.0
300.0
99.6
PROSOLV® SMCC 90
40.0
200.0
66.4
Всего
100.0
500.0
166.0
Однородность состава
При исследовании прессования были отобраны и
проанализированы образцы в начале, середине и конце
таблетирования. Содержание аскорбиновой кислоты
было определено при помощи УФ/Вид спектрометра
при длине волн 244 нм.
Для определения однородности состава было измерено количество аскорбиновой кислоты. Полученное
значение составило 89% от теоретически возможного
количества. Эта разница вызвана чувствительностью
аскорбиновой кислоты к свету и воде. При изготовлении
образцов определенный распад неизбежен.
ИССЛЕДОВАНИЕ ГРАНУЛ, ПОКРЫТЫХ
АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТОЙ,
С АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ В МАТРИЦЕ
ТАБЛЕТКИ
В дополнение, была исследована рецептура для
мультидозированной формы. Сферы были покрыты
аскорбиновой кислотой. В матрицу в качестве второго АФИ была добавлена ацетилсалициловая кислота.
Единственное вспомогательное вещество в рецептуре
– PROSOLV® SMCC 90, который был выбран благодаря
хорошим защитным свойствам и хорошей прессуемости. Лубриканты для данной рецептуры также не
потребовались.
Таблица 4: Рецептура
Вещество
Количество
[%]
Мг/
таблетка
Размер
партии [г]
VIVAPUR®MCCSPHERES
200 с 5% аскорбиновой
кислоты
35
140.0
525
PROSOLV® SMCC 90
25
100.0
375
Ацетилсалициловая кислота (АСА)
40
160.0
600
Всего
100
400.0
1500
Был за протоколирован профиль прессования и достигнутая прочность таблеток на сдавливание как функция силы прессования (граф.6). После силы прессования
в 10 кН таблетки достигли механической стабильности,
которая обеспечивает процесс автоматической упаковки.
Отсюда следует, что для данной рецептуры может быть
достигнут даже более высокий предел прочности при
сжатии, например, до 175 Н.
Как часть исследования свойств прессуемости гранул, было осуществлено производство крупной партии в
36
Фармацевтические технологии и упаковка № 1, 2014
Тел./факс редакции «МБ»: (495) 6726010, 7903699, 8 (903) 218-94-43
Граф.4: Профиль силы прессования гранул, покрытых аскорбиновой кислотой,
в таблетках с матрицей, содержащей ацетилсалициловую кислоту.
научно-исследовательских масштабах. Время производства составило 1ч 10 мин. Скорость прессования – 10,000
табл./ч. Данное испытание отражает характеристики
смеси в производственном масштабе.
Таблица 5: Параметры прессования для таблетирования
Характеристика
Заданное значение
Фактическое
значение
Начало
Фактическое
значение
Середина
Фактическое
значение
Конец
Сила прессования
20 кН
20.6 кН
19.6 кН
20.0 кН
Скорость
прессования
10,000
табл/ч
10,000
табл/ч
10,000
табл/ч
10,000
табл/ч
Сила выталкивания
н/д
229
216
210
На граф. 6 обозначены тенденции веса, высоты и
предела прочности при сжатии. Вес и высота таблеток
оставались неизменными на протяжении всего периода
испытаний.
Таблетки визуально однородны и вес таблеток не
варьировался более чем на 1% от среднего значения
399 мг.
Граф.5: Тенденции физических характеристик при длительном цикле
производства небольшого масштаба
№2 (240) 2014
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛС
Фото 6: таблетка с 60% VIVAPUR®
MCCSPHERES 200и 3% увеличения
массы за счет VIVACOAT®, сила сжатия
5 кН, увеличение: 100
Фото7: таблетка с 60% VIVAPUR®
MCCSPHERES 200и 3% увеличения
массы за счет VIVACOAT®, сила сжатия
20 кН, увеличение: 100
Граф.6: профиль силы прессования непокрытых и покрытых гранул, 60% гранул
₪
ПОКРЫТИЕ ГРАНУЛ VIVACOAT®
Для исследования воздействия, которое оказывает
покрытие на прессуемость VIVAPUR® MCCSPHERES,
сферы были покрыты VIVACOAT® A, водорастворимой, готовой к использованию системой покрытия на
основе ГПМЦ. Был запротоколирован профиль силы
прессования.
Фото 8 и 9 показывают, что VIVAPUR® MCCSPHERES
не подверглись разрушению в середине таблетки. Как
и ожидалось, некоторая деформация произошла на
поверхности таблеток.
Покрытие оказывает значительное воздействие
на предел прочности при сжатии. Покрытые сферы
продемонстрировали сниженные связывающие
свойства по сравнению с непокрытыми сферами.
Вследствие этого, матрице требуются высокие
связывающие свойства для достижения необходимого предела прочности при сжатии. В качестве
матрицы снова был выбран PROSOLV® SMCC90. По
сравнению с непокрытыми сферами, выдерживающими силу сжатия 20кН, может быть достигнут
предел прочности при сжатии лишь в 60Н. Непокрытые VIVAPUR MCCSPHERES могут выдержать
силу прессования в 20кН с пределом прочности
при сжатии около 100 Н.
ВЫВОДЫ И РЕЗЮМЕ
В данной статье проиллюстрированы три тематических исследования по
прессованию VIVAPUR® MCCSPHERES. Исследования включают в себя различные возможности применения VIVAPUR® MCCSPHERES в таблетках и выделяют
вопросы для рассмотрения при запуске производства по тeхнологии MUPS.
1. Во избежание сегрегации между гранулами и другими частицами необходимо подобрать подходящий размер сфер. VIVAPUR® MCCSPHERES представлены
в шести различных размерах.
2. PROSOLV® SMCC демонстрирует превосходные связывающие свойства и
является отличной матрицей для прессованиятаблеток MUPS.
3. В воронке не происходит сегрегации, если выбрана подходящая матрица.
Сегрегация гранул в смеси при прессовании не наблюдалась. В полученных
таблетках достигнут высокий уровень однородности АФИ.
4. VIVAPUR® MCCSPHERES легко выдерживают силу сжатия до20 кН без повреждений
5. VIVAPUR® MCCSPHERES легко покрываются АФИ и готовой к использованию
системой покрытия VIVACOAT®
OOO Реттенмайер Рус, РФ, Москва, 115280, ул. Ленинская Слобода, д. 19, стр. 1,
электронная почта: [email protected],
телефон: +7 (495) 276-06-40, факс: +7 495 276 0641,
сайт: www.rettenmaier.ru, www.jrspharma.com
Фармацевтические технологии и упаковка № 1, 2014
Тел./факс редакции «МБ»: (495) 6726010, 7903699, 8 (903) 218-94-43
№2 (240) 2014
37
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа