close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

Убедитесь, что в авторах приложения указан АО;pdf

код для вставкиСкачать
От редакции
Современные аспекты
диагностики хронической
тазовой боли:
поиск биомаркеров
А.В. Зайцев, М.Н. Шаров, Р.А. Ибрагимов, А.Б. Данилов
Хронические тазовые болевые синдромы в урологии
остаются одними из наиболее трудных для понимания
и лечения состояний. Давно известны и продолжают
изучаться два таких синдрома: синдром болезнен
ного мочевого пузыря / интерстициальный цистит
(СБМП/ИЦ) и хронический простатит / синдром хрони
ческой тазовой боли (ХП/СХТБ). СБМП/ИЦ, наряду
с эндометриозом, синдромом раздраженного кишеч
ника и спаечной болезнью, является одной из наиболее
частых причин хронической тазовой боли у женщин.
Примерно в 10 % случаев СБМП/ИЦ встречается
у мужчин, хотя нередко этот синдром остается неди
агностированным и протекает под маской хроничес
кого простатита.
Международное общество по изучению синдрома
болезненного мочевого пузыря (ESSIC) считает, что
название «синдром болезненного мочевого пузыря —
СБМП» («Bladder Pain Syndrome (BPS)») лучше соот
ветствует нашим представлениям о заболевании и
современной номенклатуре болевых синдромов, чем
«интерстициальный цистит». СБМП/ИЦ диагностиру
ется «на основании хронической (более 6 месяцев)
тазовой боли, давления или дискомфорта, связанных
по ощущениям с мочевым пузырем в сочетании, по
крайней мере, с одним из мочевых симптомов, таких
как ургентное или учащенное мочеиспускание. Схо
жие по клиническим проявлениям заболевания, как
причина имеющихся симптомов, должны быть исклю
чены. Дальнейшая документация и классификация
СБМ предпринимаются в зависимости от результатов
цистоскопии с гидробужированием и патоморфологи
ческого исследования биоптатов» [1].
Консенсус во взглядах на патофизиологию
СБМП/ИЦ до настоящего времени отсутствует. Неэф
фективность проводимого местного лечения мочево
го пузыря может быть результатом развития цент
ральной сенситизациии и сохраняющихся нарушений
в стенке мочевого пузыря, которые активируют аф
ферентные сенсорные системы, что в результате при
водит к нарастанию хронической тазовой боли и
расстройств мочеиспускания. Исследования показы
вают, что СБМП/ИЦ является гетерогенным синдро
мом и что два подтипа, язвенный (классический) и не
язвенный, представляют различные формы болезни.
Существует необходимость выявления и изучения не
инвазивных маркеров для дифференциальной диаг
4
ностики этих подтипов СБМП/ИЦ, а также между
СБМП/ИЦ и такими сенсорными расстройствами, как
синдром гиперчувствительности мочевого пузыря,
или гиперактивный мочевой пузырь (ГМП). СБМП/ИЦ,
но не ГМП, вовлечен в программу аберрантной диф
ференцировки уротелия мочевого пузыря, что приво
дит к изменению синтеза некоторых протеогликанов,
белков клеточной адгезии и клеточного соединения, а
также молекул антибактериальной защиты. Эти дан
ные привели к обоснованию выявления мочевых био
маркеров для ранней диагностики СБМП/ИЦ у паци
ентов с ургентным мочеиспусканием. В последнее
время маркерами, которые находятся в центре внима
ния исследователей, являются антипролиферативный
фактор, эпидермальный фактор роста (ЭФР), ге
паринсвязывающий эпидермальный фактор роста,
гликозаминогликаны и оксид азота мочевого пузыря.
Кроме того, воспалительные белки в моче и сыворот
ке играют важную роль в патогенезе СБМП/ИЦ. Моче
вой протеом является легкодоступным источником
биомаркеров для дифференциации между воспали
тельными заболеваниями мочевого пузыря. Анализ
нескольких белков мочи и цитокинов сыворотки
крови может обеспечить диагностическую базу для
СБМП/ИЦ и может быть инструментом для диффе
ренциальной диагностики этого синдрома и других
сенсорных расстройств функции мочевого пузыря.
СБМП/ИЦ считается заболеванием уротелия. Его
повышенная проницаемость предлагается в каче
стве основной причины, порождающей симптомы
СБМП/ИЦ [2]. Истончение и денудация уротелия, на
рушение синтеза некоторых протеогликанов, белков
клеточной адгезии и соединения клеток и молекул ан
тибактериальной защиты, такие как гликопротеин 51,
находят в тканях мочевого пузыря у пациентов с
СБМП/ИЦ [3]. Кроме того, инфильтрация тучными
клетками уротелия мочевого пузыря и детрузора па
циентов с СБМП/ИЦ показывает, что заболевание
связано с изменениями иммунной системы. Апоптоз
уротелиальных клеток у пациентов с СБМП/ИЦ может
быть результатом процесса (upregulation), который де
лает клетки более чувствительными к воспалитель
ным стимулам, в том числе р38 митогенактивируе
мой протеинкиназе и фактору некроза опухолиa
(ФНОa). Изменения уротелиальной дифференциа
ции различны при СБМП/ИЦ и других расстройствах
Manage pain ноябрь 2014 № 4
Современные аспекты диагностики хронической тазовой боли: поиск биомаркеров
функции мочевого пузыря, таких как ГМП. Инфильт
рация тучными клетками находится в стенках мочево
го пузыря пациентов с ГАМП и СБМП/ИЦ, но умень
шение экспрессии Eкадгерина (Ecadherin) и белка
цитоплазматической пластинки только у пациентов с
СБМП/ИЦ предполагает, что уротелиальная барьер
ная функция мочевого пузыря у пациентов с ГМП не
нарушена, но заметно изменена при СБМП/ИЦ [4, 5].
Эти патологические изменения могут быть результа
том различной продукции белка у пациентов с ГМП
и СБМП/ИЦ.
СБМП/ИЦ вовлечен в программу аберрантной диф
ференцировки в уротелии мочевого пузыря. Клетки
уротелия мочевого пузыря играют важную роль в нор
мальной функции мочевого пузыря, в том числе в
формировании непроницаемости уротелия и клеточ
ной сигнализации. Распределение белков, участвую
щих в эпителиальной адгезии, клеточной дифферен
цировке и герметичности мочевого пузыря, например
Екадгерина, ZO1, уроплакина и хондроитина, в стен
ке мочевого пузыря пациентов с СБМП/ИЦ нарушено.
Кроме того, концентрация в моче факторов роста
эпителиальных клеток связана с СБМП/ИЦ. Уровни
гепаринсвязывающего EGFподобного фактора рос
та (HBEGF) в моче пациентов с СБМП/ИЦ значитель
но снижены, тогда как содержание в моче EGF, инсу
линоподобного фактора роста 1 и инсулиноподобного
фактора роста, связывающего белок 3, является оди
наковым или увеличено по сравнению со здоровыми
людьми. В ткани мочевого пузыря пациентов с
СБМП/ИЦ уровни гликопротеина 51, продуцируемого
и секретируемого в клетках уротелия, были снижены
по сравнению с контрольной группой. Тем не менее
чувствительность содержания гликопротеина 51 в мо
че была слишком низкой, чтобы диагностировать
СБМП/ИЦ, когда пациенты не отвечают критериям
Национального института здоровья США (NIDDK).
В мочевом пузыре пациентов с неязвенной формой
СБМП/ИЦ была найдена избыточная экспрессия uro
plakin IIIdelta4, который может являться потенциаль
ным биомаркером для выявления пациентов этой
группы. Аномальная экспрессия белков, связанных с
дифференцировкой (кератина 18 и 20), и протеогли
канов (бигликан, декорин, перлекан и синдекана1),
которая выявляется в мочевом пузыре при СБМП/ИЦ,
также указывает на потерю барьерной функции бел
ков и изменение протеинов дифференциации, что
происходит независимо от воспаления [6–8].
Клетки уротелия мочевого пузыря у пациентов
СБМП/ИЦ производят уникальный антипролифератив
ный фактор (АПФ), который выделяется в моче этих
больных, в то время как при нормальном уротелии он
отсутствует. АПФ ингибирует пролиферацию культиви
руемых клеток уротелия. АПФ является ингибитором
роста (frizzledrelated peptide growth inhibitor), содержа
щимся исключительно в трансмембранном сегменте
frizzled белка. Активность АПФ определяли с помощью
3 Hтимидина в первичных клетках уротелия. Положи
тельный АПФ был определен как > 25 % ингибирова
ния тимидина. АПФ выявляется в моче из дистального
отдела мочеточника или мочевого пузыря, но не в по
чечной лоханке. АПФ ингибирует продукцию HBEGF
в клетках уротелия пациентов с СБМП/ИЦ, а подавле
ние активности АПФ рекомбинантным человеческим
HBEGF подтверждает, что изменения уротелия при
СБМП/ИЦ вызваны негативным аутокринным факто
ром роста, который ингибирует пролиферацию клеток
путем нарушения производства HBEGF [9, 10].
Выраженность симптомов СБМП/ИЦ обычно улучша
ется после гидробужирования мочевого пузыря (hyd
rodistention). Хотя фактические механизмы положитель
ного действия этой процедуры до конца не ясны, но пос
ле нее отмечено значительное увеличение в моче HB
EGF у больных СБМП/ИЦ в сторону нормального уров
ня, в то время как активность АПФ существенно умень
шается. Эти результаты были также получены у мужчин
с СБМП/ИЦ, но не у мужчин с хроническим простатитом
/ синдромом хронической тазовой боли. По сравнению
с контрольными образцами мочи, чувствительность оп
ределения активности АПФ у пациентов с СБМП/ИЦ
составила 94 %, а специфичность 95 %. Уровни HBEGF
были также значительно ниже, а уровень EGF значи
тельно выше в образцах мочи у пациентов с СБМП/ИЦ.
Недавние исследования также выявили, что изменения
уровней АПФ и HGEGF были похожи у больных с яз
венным и неязвенным типом СБМП/ИЦ, но уровни EGF
были значительно выше у пациентов с язвенным типом
СБМП/ИЦ. Растяжение уротелиальных клеток при
СБМП/ИЦ активирует высвобождение аденозинтри
фосфата. Воздействие на нормальные клетки уротелия
EGF или АПФ приводит к значительному увеличению
высвобождения аденозинтрифосфата и экспрессии
P2X3, что вызывает преобразование нормального уро
телия в фенотип СБМП/ИЦ. Это свидетельство наводит
на мысль, что АПФ, HBEGF и EGF могут быть полезны
ми маркерами для диагностики СБМП/ИЦ. Из всех изу
ченных маркеров АПФ имел наименьшее перекрытие
между группой пациентов с СБМП/ИЦ и контрольной
группой и является наиболее вероятным кандидатом на
диагностический тест. Использование антагонистов
АПФ нормализует состояние эпителиальных клеток мо
чевого пузыря у пациентов с СБМП/ИЦ, в будущем
предполагается применять их в качестве потенциаль
ных средств для лечения СБМП/ИЦ [11–13].
Сравнение этих биомаркеров у пациентов с
СБМП/ИЦ, ГМП и гиперсенсорным мочевым пузырем
должно проводиться для выяснения, достаточно ли
определения одного АПФ или для диагностики
СБМП/ИЦ панель в сочетании АПФ, HBEGF и EGF
будет наиболее полезной. Кроме того, изза сложной
методики определения активности АПФ из культиви
руемых клеток уротелия она не была широко внед
рена в клинической практике. Поэтому диагноз
СБМП/ИЦ в настоящее время попрежнему основыва
ется на характерных симптомах и данных цистоско
пии, которые не всегда коррелируют между собой, а
также с анатомической емкостью мочевого пузыря
[1,14]. В будущем развитие лабораторной базы, выяв
ление специфических биомаркеров может обеспе
чить простой способ ранней диагностики СБМП/ИЦ.
Manage pain ноябрь 2014 № 4
5
А.В. Зайцев, М.Н. Шаров, Р.А. Ибрагимов, А.Б. Данилов
Последние исследования показывают, что собствен
ная пластинка мочевого пузыря играет важную роль в
передаче ощущения наполнения мочевого пузыря и в
ответе мочевого пузыря на воздействие химических
раздражителей и воспаления [15]. В мочевыводящих
путях фактор роста нервов (ФРН) вырабатывается
гладкими мышцами мочевого пузыря и уротелием
[16]. Предыдущие исследования показали, что ФРН
также принимает участие в регулировании нейронной
функции при таких состояниях, как травма спинного
мозга и денервация, а также при воспалении и боли.
Повышенные уровни ФРН были также зарегистриро
ваны в ткани мочевого пузыря и моче пациентов с
сенсорной ургентностью и СБМП/ИЦ. Внутрипузыр
ные инъекции ботулинического токсина А снижают
уровень боли в мочевом пузыре у пациентов с реф
рактерным СБМП/ИЦ. Уровень ФРН в ткани мочевого
пузыря значительно увеличивается у больных с
СБМП/ИЦ и снижается до нормальных значений пос
ле лечения ботулиническим токсином А. Вместе с тем
уровень ФРН в моче может также увеличиваться при
некоторых других заболеваниях нижних мочевыводя
щих путей, таких как инфекции, инфравезикальная
обструкция и камни мочевыводящих путей [17, 18].
Клинические симптомы СБМП/ИЦ и ГМП похожи, но
при СБМП/ИЦ преобладает боль в мочевом пузыре и
хроническая тазовая боль, а у пациентов с ГМП основ
ными симптомами являются ургентное мочеиспускание
и инконтиненция. Уровень ФРН в моче тесно связан с
баллом по визуальной аналоговой шкале боли и отве
том на обычное лечение СБМП/ИЦ. Снижение уровня
ФРН в моче было связано с уменьшением уровня боли
и успешным ответом на лечение. Предполагается, что
уровень в моче ФРН может быть полезным биомарке
ром для определения тяжести состояния мочевого пу
зыря у пациентов с СБМП/ИЦ. Однако различие между
СБМП/ИЦ и ГМП на основе определения уровня ФРН в
моче найти трудно, и данный метод не обладают высо
кой чувствительностью. Необходим более детальный
анализ мочевых биомаркеров в качестве неинвазивно
го диагностического инструмента для дифференциаль
ной диагностики СБМП/ИЦ и ГМП.
Воспалительные биомаркеры в моче повышены
как при ГМП, так и при СБМП/ИЦ. Последние иссле
дования мочевых хемокинов у пациентов с ГМП пока
зали увеличение МСР1 и некоторых провоспалитель
ных цитокинов, таких как ФНОa, гранулоцитарный
колониестимулирующий фактор и ЭФР.
Медиаторы воспаления в моче были исследованы в
качестве неинвазивных маркеров для выявления
СБМП/ИЦ. Уровень ИЛ6 (IL6) был повышен в образ
цах мочи пациентов с СБМП/ИЦ и был положительно
связан с показателем боли. Тем не менее ИЛ6 был
обнаружен только в образцах мочи пациентов с тяже
лой формой СБМП/ИЦ, но не был обнаружен у паци
ентов с умеренными симптомами СБМП/ИЦ. Оба ИЛ6
и ИЛ8 были повышены у пациентов с активным
СБМП/ИЦ. Результаты сравнительного исследования
содержания ИЛ6 в моче, гистамина и метилгистамина
у пациентов с СБМП/ИЦ и пациентов контрольной
6
группы показали, что чувствительность составила
70 %, специфичность 72,4 %, положительная прогнос
тическая ценность составляет 77,8 % и отрицательная
прогностическая ценность для диагностики СБМП/ИЦ
составила 63,6 %. В другом недавнем исследовании
авторы подтвердили, что ИЛ8 является важным нор
мальным уротелиальным фактором роста и необхо
дим для нормального выживания уротелиальных кле
ток в естественных условиях и in vitro. Низкий уровень
экспрессии ИЛ8 вносит вклад в патофизиологию
СБМП/ИЦ. Эти спорные данные показывают, что уро
вень одного цитокина в моче не может быть полезным
для диагностики СБМП/ИЦ, а комбинация из несколь
ких отдельных повышенных цитокинов в моче увели
чивает диагностическую ценность для СБМП/ИЦ и
дифференцирует его от невоспалительных заболева
ний мочевого пузыря [19–21].
В качестве биомаркеров для диагностики СБМП/
ИЦ также были исследованы несколько важных бел
ков, связанных с воспалением мочевого пузыря. Кро
ме того, появление петехиальных подслизистых кро
воизлияний (гломеруляций) в мочевом пузыре во
время его гидробужирования при цистоскопии под об
щей анестезией связано с повышенной экспрессией
ангиогенных факторов роста, таких как тромбоцитар
ный эндотелиальный фактор роста клеток / тимидин
фосфорилазы, фактор роста эндотелия сосудов и ин
дуцированный гипоксией фактор1альфа. Измере
ние концентрации в моче этих ангиогенных факторов
роста может стать новым и полезным методом для
диагностики СБМП/ИЦ [22–24].
Разработка биомаркеров для диагностики СБМП/
ИЦ может осуществляться на основе протеомики, ко
торая идентифицирует ранее непризнанные белки
в тканях и биологических жидкостях пациентов или
исследует специфические белки, связанные с процес
сами, ассоциированными с заболеваниями. В допол
нение к молекулам уротелиальной защиты воспали
тельные белки, обнаруженные в моче, играют важную
роль в патогенезе СБМП/ИЦ. Общей функцией хемо
кинов является адгезия воспалительных клеток и ин
фильтрация лейкоцитов в воспалительные очаги. Ре
зультаты биопсии мочевого пузыря у пациентов с
СБМП/ИЦ подтвердили участие и присутствие эози
нофилов и макрофагов в уротелии и тучных клеток в
детрузоре [4, 25]. Цитологические исследования так
же показали увеличение в моче пациентов с СБМП/
ИЦ эозинофильного катионного белка [26].
Пилотное исследование цитокинов в моче показа
ло повышенные уровни хемокинов, соответствующих
для хемотаксиса эозинофилов, моноцитов и актива
ции тучных клеток в моче крыс с циклофосфамидным
циститом [27]. Наиболее важные хемокины, вызываю
щие хемотаксическую миграцию макрофагов, эозино
филов и тучных клеток, принадлежат к семейству CC
хемокинов, отличающихся смежным положением пер
вых двух аминокислот цистеина [28]. К хемокинам это
го семейства принадлежат МСР1 (CCL2), макрофа
гальный воспалительный белок (МВП1b; CCl4) и эотак
син (CCL11). МСР1 вызывает активацию тучных клеток
Manage pain ноябрь 2014 № 4
Современные аспекты диагностики хронической тазовой боли: поиск биомаркеров
и усиливает хемотаксис моноцитов, которые созревают
в макрофаги в участке воспаления. МВП1b высвобож
дается из тучных клеток и макрофагов и может связы
вать гепарин, проявляет хемокинетические свойства по
отношению к нейтрофилам. Эотаксин обладает селек
тивной хемотаксической активностью для эозинофилов
[29, 30]. Хемокины не только индуцируют хемотаксис, но
и активируют эти клеткимишени в мочевом пузыре и
тем самым могут способствовать развитию воспали
тельных изменений при СБМП/ИЦ.
Анализы мочи показали 10–100кратный подъем
уровней хемотаксиса моноцитов белка1 (ХМБ1),
МВП1b и эотаксина у пациентов с различной степенью
тяжести СБМП/ИЦ по сравнению с контрольной группой
[31]. Одновременный анализ хемокинов ХМБ1, МВП1b
и эотаксина в моче может стать шаблоном для диаг
ностики СБМП/ИЦ, с улучшенной чувствительностью
и специфичностью. В дополнение к этим воспалитель
ным белкам выявляются и другие белки уротелиальной
защиты, такие как Eкадгерин и ZO1, которые имеют
прямое отношение к патогенезу СБМП/ИЦ.
Проведенные ранее исследования сывороточных
уровней ФРН у больных с ГМП и СБМП/ИЦ показали,
что сывороточные уровни ФРН были значительно вы
ше у пациентов с ГМП по сравнению с контрольной
группой. Повышение в сыворотке и моче уровня ФРН
у пациентов с ГМП, рефрактерным к лечению анти
мускариновыми препаратами, позволяет предполо
жить, что это расстройство мочевого пузыря может
быть вызвано хроническим воспалением [32]. Инте
ресно отметить, что в сыворотке крови ФРН был по
вышен и у пациентов с СБМП/ИЦ. Средний уровень
ФРН в сыворотке был выше у пациентов с СБМП/ИЦ
(3,48 ± 0,55 пг/мл), чем у участников контрольной
группы (1,90 ± 0,38 пг/мл, р = 0,015). Не было найдено
существенной корреляции между уровнями ФРН в
сыворотке крови и моче у больных с СБМП/ИЦ. Одна
ко клинические характеристики и количество сопут
ствующих заболеваний не имели существенных раз
личий между пациентами с СБМП/ИЦ с высоким и
низким уровнями ФРН в сыворотке [33]. Эти результа
ты позволяют предположить, что, хотя хроническое
воспаление возникает как при ГМП, так и при
СБМП/ИЦ, патофизиология для их фенотипической
презентации может отличаться. Исследование хемо
кинов и цитокинов в сыворотке крови может обеспе
чить проведение дифференциальной диагностики
между этими двумя заболеваниями мочевого пузыря.
Таблица. Потенциальные биомаркеры для диагностики СБМП/ИЦ [35]
Белок
Гликопротеин 51
Источник
Моча
Дифференциация родственных белков
и протеогликана основных белков
Мочевой пузырь
Уроплакин-3
Мочевой пузырь
Антипролиферативный фактор (АПФ)
Моча
АПФ
Моча
АПФ
Моча
Гепарин-связывающий EGF-подобный
фактор роста (HB-EGF)
Эпидермальный фактор роста (ЭФР)
Моча
Моча
Доказательства активности
У пациентов с СБМП/ИЦ были обнаружены низкие уровни гликопротеина 51 в моче
по сравнению с контрольной группой
В мочевом пузыре при СБМП/ИЦ выявлена ненормальная экспрессия кератина 18
и 20, бигликана, декорина, перлекана и синдекана-1
Повышенная экспрессия уроплакина-3-дельта-4 была обнаружена в мочевом пузыре
у пациентов с неязвенной формой СБМП/ИЦ
Антипролиферативный фактор (АПФ) изменил паттерн клеточной экспрессии генов
в фенотипе, подобном клеткам из мочевого пузыря при СБМП/ИЦ
Активность АПФ существенно уменьшается после гидробужирования
Чувствительность АПФ активности у пациентов СБМП/ИЦ составила 94 %
и специфичность 95 %
Гидробужирование мочевого пузыря значительно увеличивает содержание в моче
HB-EGF у больных СБМП/ИЦ
Уровни ЭФР значительно выше в образцах мочи от пациентов с СБМП/ИЦ
Повышенные уровни фактора роста нервов (ФРН) обнаружены в ткани мочевого
Моча, мочевой пузырь пузыря и моче пациентов с сенсорной ургентностью и СБМП/ИЦ
Значительно повышенный уровень ФРН при СБМП/ИЦ снизился до нормальных
Мочевой пузырь
значений после лечения ботулиническим токсином типа А
Фактор роста нервов (ФРН)
Уменьшение уровня ФРН в моче было связано с уменьшением уровня боли
Моча
и успешным ответом на лечение
Сыворотка крови
Уровень ФРН в сыворотке крови у пациентов с СБМП/ИЦ повышен
Уровень ИЛ-6 в моче у пациентов с СБМП/ИЦ повышается, имеется положительная
ИЛ-6
Моча
корреляция с показателями шкалы боли
ИЛ-6, ИЛ-8
Моча
Уровни Ил-6 и ИЛ-8 в моче пациентов с активным СБМП/ИЦ были повышены
Тромбоцитарный эндотелиальный фактор
Значительная корреляция с выраженностью гломеруляций
Моча
роста клеток / тимидинфосфорилаза
во время гидробужирования при цистоскопии
Значительная корреляция с выраженностью гломеруляций
Фактор роста эндотелия сосудов
Моча
во время гидробужирования при цистоскопии
Гипоксия-индуцируемый фактор-1a
Моча
Повышенная экспрессия индуцированного гипоксией фактора-1a и фактора роста
эндотелия сосудов связана с гломеруляциями при СБМП/ИЦ
Хемотаксис моноцитов белка-1, MВП-1b,
эотаксин
Моча
Активация тучных клеток, макрофагов, эозинофилов в мочевом пузыре
С-реактивный белок
Сыворотка крови
ИЛ-1b, ИЛ-6, ФНО-a, ИЛ-8
Сыворотка крови
Уровни С-реактивного белка в сыворотке крови у пациентов СБМП/ИЦ
были значительно выше, чем в контрольной группе
Уровни содержания провоспалительных цитокинов и хемокинов в сыворотке крови
значительно выше у пациентов с СБМП/ИЦ, чем в контрольной группе
Manage pain ноябрь 2014 № 4
7
А.В. Зайцев, М.Н. Шаров, Р.А. Ибрагимов, А.Б. Данилов
Цитокины и хемокины играют ключевую роль в па
тогенезе многих хронических воспалительных забо
леваний. Активированный профиль сывороточного
ИЛ1b, ИЛ6, ФНОa и ИЛ8 у пациентов с СБМП/ИЦ
потенциально может играть прогностическую роль
и/или служить в качестве инструмента в выборе пра
вильного терапевтического агента для лечения. Одно
из недавних исследований показало, что уровни в сы
воротке крови провоспалительных цитокинов (ИЛ1b,
ИЛ6 и ФНОa) и хемокинов (ИЛ8) были значительно
выше у пациентов с СБМП/ИЦ, чем в сыворотке паци
ентов контрольной группы [34]. Значительная корре
ляция была обнаружена между ИЛ1b и ИЛ8, ИЛ6
и СРБ, ИЛ6 и ИЛ8 и ИЛ6 и ФНОa в образцах сы
воротки от пациентов с СБМП/ИЦ. Повышенная
экспрессия уровней провоспалительных цитокинов
(ИЛ1b, ИЛ6, ФНОa) и хемокинов (ИЛ8) в сыворот
ке пациентов с СБМП/ИЦ подразумевает не только
активацию тучных клеток, но также и то, что некото
рые другие воспалительные медиаторы играют важ
ную роль в патогенезе СБМП/ИЦ.
Список основных потенциальных биомаркеров для
диагностики СБМП/ИЦ представлен в таблице.
8. Zeng Y, Wu XX, Homma Y et?al. Uroplakin III-delta4 messenger RNA as a promising marker to identify nonulcerative interstitial cystitis // J. Urol. 2007; 178: 1322–1374.
9. Keay SK, Szekely Z, Conrads TP et?al. An antiproliferative factor from interstitial cystitis patients is a frizzled 8 protein-related sialoglycopeptide // Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 2004; 101: 11803–11808.
10. Keay S, Kleinberg M, Zhang CO, Hise MK, Warren JW. Bladder epithelial cells from patients with interstitial
cystitis produce an inhibitor of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor production // J.
Urol. 2000; 164: 2112–2118.
11. Keay SK, Zhang CO, Shoenfelt J et?al. Sensitivity and specificity of antiproliferative factor, heparin-binding
epidermal growth factor-like growth factor, and epidermal growth factor as urine markers for interstitial cystitis // Urology 2001; 57: 9–14.
12. Zhang CO, Li ZL, Kong CZ. APF, HB-EGF, and EGF biomarkers in patients with ulcerative vs. non-ulcerative interstitial cystitis // BMC Urol. 2005; 5: 7.
13. Erickson DR, Xie SX, Bhavanandan VP et?al. A comparison of multiple urine markers for interstitial cystitis //
J. Urol. 2002; 167: 2461–2469.
14. Зайцев А.В., Пушкарь Д.Ю., Корсунская И.Л., Ковылина М.В., Цыбуля О.А. Современные аспекты диагностики и лечения синдрома болезненного мочевого пузыря / интерстициального цистита // РМЖ. —
2010. — Т. 18, № 17 (381). — С. 1084–1089.
15. Wiseman OJ, Fowler CJ, Landon DN. The role of the human bladder lamina propria myofibrost // BJU Int.
2003; 91: 89–93.
16. Tuttle JB, Steers WD, Albo M, Nataluk E. Neural input regulates tissue NGF and growth of the adult urinary
bladder // J. Auton. Nerv. Syst. 1994; 49: 147–158.
17. Kuo HC, Liu HT, Tyagi P, Chancellor MB. Urinary nerve growth factor levels in urinary tract diseases with or without frequency urgency symptoms // LUTS 2010; 2: 88–94.
18. Apostolidis A, Jacques TS, Freeman A et?al. Histological changes in the urothelium and suburothelium of human
overactive bladder following intradetrusor injections of botulinum neurotoxin type A for the treatment of neu-
Заключение
rogenic or idiopathic detrusor overactivity // Eur. Urol. 2008; 53: 1245–1253.
Исследования потенциальных биомаркеров СБМП/ИЦ,
основанные на представлениях о его патофизиологии
и протеомике, в последние десятилетия значительно
продвинулись вперед. Среди доступных маркеров оп
ределение активности АПФ является наиболее чувстви
тельным и специфичным диагностическим маркером
для СБМП/ИЦ. Тем не менее отдельные или компле
ксные клинически применимые биомаркеры еще не
разработаны. Анализ содержания некоторых белков
в моче или цитокинов в сыворотке крови представля
ет собой удобный подход для мониторинга активнос
ти воспалительных клеток в ткани мочевого пузыря.
Различия в содержании белков в моче и цитокинов
в сыворотке крови может послужить основой для диф
ференциальной диагностики СБМП/ИЦ, синдрома ги
перчувствительности мочевого пузыря и ГМП.
19. Lotz M, Villiger P, Hugli T, Koziol J, Zuraw BL. Interleukin-6 and interstitial cystitis // J. Urol. 1994; 152: 869–873.
20. Lamale LM, Lutgendorf SK, Zimmerman MB, Kreder KJ. Interleukin-6, histamine, and methylhistamine as
diagnostic markers for interstitial cystitis // Urology 2006; 68: 702–706.
21. Wilkinson DR, Erickson AD. Urinary and serologic markers for interstitial cystitis: an update // Curr. Urol.
Rep. 2006; 7: 414–422
22. Tamaki M, Saito R, Ogawa O, Yoshimura N, Ueda T. Possible mechanisms inducing glomerulations in interstitial cystitis: relationship between endoscopic findings and expression of angiogenic growth factors // J.
Urol. 2004; 172: 945–948.
23. Saban R, Saban MR, Maier J et?al. Urothelial expression of neuropilins and VEGF receptors in control and
interstitial cystitis patients // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2008; 295: F1613–1623.
24. Lee JD, Lee MH. Increased expression of hypoxia-inducible factor-1? and vascular endothelial growth factor
associated with glomerulation formation in patients with interstitial cystitis // Urology 2011; 78: 971.e11–97115.
25. Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В., Гундорова Л.В., Ковылина М.В. Ретроспективный анализ морфологических исследований у больных интерстициальным циститом // Урология. — 2005. — № 4. — С. 53–56.
26. Bouchelouche K, Kristensen B, Nordling J, Horn T, Bouchelouche P. Increased urinary leukotriene E4 and eosinophil
protein X excretion in patients with interstitial cystitis // J. Urol. 2001; 166: 2121–2125.
27. Smaldone MC, Vodovotz Y, Tyagi V etal. Multiplex analysis of urinary cytokine levels in rat model of cyclophos-
Литература
phamide-induced cystitis // Urology 2009; 73: 421–426.
1. van de Merwe JP, Nordling J, Bouchelouche P, Bouchelouche K, Cervigni M, Daha LK, Elneil S, Fall M, Hohlbrugger G, Irwin P, Mortensen S, van Ophoven A, Osborne JL, Peeker R, Richter B, Riedl C, Sairanen J, Tinzl M, Wyndaele J-J. Diagnostic criteria, classification, and nomenclature for painful bladder syndrome/interstitial cysti-
tein-1 production by human detrusor smooth muscle cells // J. Urol. 2004; 171: 462–466.
29. Lintomen L, Franchi G, Nowill A etal. Human eosinophil adhesion and degranulation stimulated with eotaxin and
RANTES in vitro: lack of interaction with nitric oxide // BMC Pulm. Med. 2008; 8: 13.
tis: an ESSIC proposal // Eur Urol 2008; 53:60–7.
2. Parsons CL. The role of a leaky epithelium and potassium in the generation of bladder symptoms in interstitial cystitis/overactive bladder, urethral syndrome, prostatitis and gynaecological chronic pelvic pain // BJU Int. 2011; 107: 370–375.
3. Slobodov G, Feloney M, Gran C, Kyker KD, Hurst RE, Culkin DJ. Abnormal expression of molecular markers for bladder impermeability and differentiation in the urothelium of patients with interstitial cystitis // J. Urol. 2004; 171: 1554–1558.
4. Sant GR, Kempuraj D, Marchand JE, Theoharides TC. The mast cell in interstitial cystitis: role in pathophysiol-
30. Muessel MJ, Scott KS, Friedl P, Bradding P, Wardlaw AJ. CCL11 and GM-CSF differentially use the Rho GTPase pathway to regulate motility of human eosinophils in a three-dimensional microenvironment // J. Immunol. 2008; 180: 8354–8360.
31. Tyagi P, Killinger K, Tyagi V, Nirmal J, Chancellor M, Peters KM. Urinary chemokines as noninvasive predictors of ulcerative interstitial cystitis // J. Urol. 2012; 187: 2243–2248.
32. Liu HT, Lin H, Kuo HC. Increased serum nerve growth factor levels in patients with overactive bladder syndrome refractory to antimuscarinic therapy // Neurourol. Urodyn. 2011; 30: 1525–1529.
ogy and pathogenesis // Urology 2007; 69: 34–40.
5. Van De Merwe JP, Arendsen HJ. Interstitial cystitis: a review of immunological aspects of the aetiology and patho-
33. Liu HT, Kuo HC. Increased urine and serum nerve growth factor levels in interstitial cystitis suggest chronic
inflammation is involved in the pathogenesis of disease // PLoS ONE 2012; 7: e44687.
genesis, with a hypothesis // BJU Int. 2000; 85: 995–999.
6. Hurst RE, Moldwin RM, Mulholland SG. Bladder defense molecules, urothelial differentiation, urinary biomarkers,
34. Liu HT, Kuo HC. Increased pro-inflammatory cytokine and chemokine expressions in serum of patients with interstitial cystitis/bladder pain syndrome // 2012 ICS Abstract 480.
and interstitial cystitis // Urology 2007; 69: 17–23.
7. Moskowitz MO, Byrne DS, Callahan HJ, Parsons CL, Valderrama E, Moldwin RM. Decreased expression of a
glycoprotein component of bladder surface mucin (GP1) in interstitial cystitis // J. Urol. 1994; 151: 343–345.
8
28. Bouchelouche K, Alvarez S, Andersen L, Nordling J, Horn T, Bouchelouche P. Monocyte chemoattractant pro-
35. Kuo H. C. Potential urine and serum biomarkers for patients with bladder pain syndrome/interstitial cystitis //
International Journal of Urology 2014; 21 (Suppl 1): 34–41.
Manage pain ноябрь 2014 № 4
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа