close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

;ppt

код для вставкиСкачать
из практики
ИММУНИЗАЦИЯ ВЗРОСЛЫХ
18–60 ЛЕТ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ
ГРИППОЗНОЙ ВИРОСОМАЛЬНОЙ
ВАКЦИНОЙ УЛЬТРИКС®
И. Фельдблюм, доктор медицинских наук, профессор,
А. Полушкина, кандидат медицинских наук,
Н. Воробьева, доктор медицинских наук, профессор
Пермская государственная медицинская академия
им. акад. Е.А. Вагнера
E-mail: [email protected]
В условиях проспективного рандомизированного клинического наблюдения за взрослыми 18–60 лет, иммунизированными отечественной противогриппозной инактивированной виросомальной расщепленной вакциной
Ультрикс®, оценены ее реактогенность, безопасность, иммуногенность и
профилактическая эффективность. Вакцина характеризуется высоким
профилем безопасности, низкой реактогенностью, достаточной иммуногенностью и высокой профилактической эффективностью.
Ключевые слова: виросомальная гриппозная вакцина Ультрикс®, реактогенность, безопасность, иммуногенность, профилактическая эффективность.
рофилактика заболеваемости гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) остается
одним из приоритетных направлений деятельности органов и
учреждений здравоохранения и Роспотребнадзора. При ежегодных эпидемиях гриппа заболевают 10% жителей планеты
[1–3]. По мнению большинства отечественных и зарубежных
ученых, единственной и эффективной мерой борьбы с этой
инфекцией является вакцинация [4, 5], способная создать необходимую защиту у 80% здоровых детей и взрослых. В России для иммунизации населения от гриппа в основном применяются отечественная субъединичная вакцина Гриппол и
ее аналоги – вакцины МоноГриппол и Гриппол Нео, уступающие по уровню иммуногенности зарубежным медицинским
иммунобиологическим препаратам [6]. В связи с этим создание отечественных гриппозных вакцин нового поколения –
одна из важных задач здравоохранения.
Отечественная расщепленная вакцина Ультрикс®, разработанная по новаторской технологии, олицетворяет собой новый подход к разрушению вирионов вируса гриппа
детергентом β-октилгликозидом и последующей самосборке
поверхностных и внутренних антигенов в виде виросом [7,
8]. Внутренние антигены вируса гриппа с максимально сохраненной антигенной активностью чрезвычайно важны для
формирования противогриппозного клеточного иммунитета
у вакцинируемых, поскольку способствуют усилению перекрестного иммунитета против дрейфующих штаммов вируса
гриппа.
Вакцина прошла необходимые этапы доклинических
испытаний и клинических наблюдений на ограниченном
контингенте добровольцев и была рекомендована для проведения клинических исследований на расширенном контингенте лиц.
П
54
9'2014
Мы поставили перед собой задачу оценить реактогенность, безопасность, иммуногенность и профилактическую
эффективность отечественной гриппозной виросомальной
инактивированной сплит-вакцины Ультрикс® при иммунизации взрослых. Проведено открытое проспективное рандомизированное клиническое исследование, в которое включили
1008 взрослых в возрасте от 18 до 63 лет. Методом случайной
выборки они были рандомизированы в 2 группы: основную
(n=504), в которую вошли лица, получившие однократно
прививку от гриппа вакциной Ультрикс® (0,5 мл), и контрольную (n=504; не привитые от гриппа). В основной группе дополнительно была выделена подгруппа из 107 человек, у которых оценивали безопасность и иммуногенность вакцины по
клинико-лабораторным показателям.
Клиническое исследование проведено в соответствии
с требованиями: Протокола клинического исследования;
программы, утвержденной Комитетом по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств;
Правил надлежащей клинической практики (IСН GСР); рекомендаций Хельсинкской декларации [9]. Исследование
включало в себя 3 этапа: отбор добровольцев с заполнением
информированного согласия на участие в исследовании; вакцинация против гриппа; активное наблюдение за привитыми
в поствакцинальном периоде с целью оценки реактогенности,
безопасности, иммуногенности и профилактической эффективности препарата.
Критериями включения в исследование явились: возраст на момент включения в исследование ≥18 лет; подписанное добровольное информированное согласие; готовность соблюдать все необходимые процедуры, указанные
в Протоколе: являться на контрольные визиты; заполнять
дневники самонаблюдения; сообщать исследователю обо
всех изменениях в состоянии здоровья в течение всего периода исследования. Для принятия решения об участии в
исследовании лиц женского пола использовали дополнительные критерии: отрицательные результаты тестирования
на беременность; согласие применять эффективные методы
контрацепции за 1 мес до вакцинации и в течение 2 мес после нее.
К критериям исключения были отнесены: аллергические заболевания или реакции, способные обостриться
под воздействием любого из компонентов изучаемой вакцины; онкологические заболевания; гепатиты В и С, ВИЧинфекция; острые заболевания на момент включения в исследование; серьезные врожденные дефекты и хронические
заболевания в анамнезе; применение препаратов крови, иммунотропных лекарственных средств; нарушение процедур
исследования и одновременное участие в другом клиническом исследовании.
При проспективном наблюдении добровольцев в течение 6 мес после иммунизации регистрировали нежелательные
явления или вновь развившиеся хронические заболевания, а
также случаи развития состояний, при которых требовалась
медицинская помощь.
Оценивали:
• реактогенность вакцины – по наличию общих и местных
поствакцинальных реакций, степени их выраженности
и длительности проявления; в первые 7 дней реакции
и нежелательные явления регистрировались при ежедневном наблюдении врачом-исследователем в клиническом центре, с 8-го по 21-й день – самими добровольцами, фиксировавшими результаты в дневниках
самонаблюдения;
из практики
• общие поствакцинальные реакции – по степени повышения температуры тела и выраженности проявлений
интоксикации; слабой общей реакцией считали повышение температуры тела до 37,5°С при отсутствии
симптомов интоксикации, средней – температуру от
37,6 до 38,5°С с умеренно выраженной интоксикацией,
сильной – температуру >38,6°С с ярко раженными симптомами интоксикации;
• местные поствакцинальные реакции – по величине инфильтрата и степени гиперемии; слабой местной реакцией считали гиперемию диаметром ≤5 см или инфильтрат в месте инъекции ≤2,5 см, средней – гиперемию
диаметром >5 см или инфильтрат от 2,6 до 5 см, сильной – гиперемию ≥8 см, а также инфильтрат >5 см;
• безопасность вакцины – по показателям общего
анализа мочи, общеклинических и биохимических
анализов крови и уровню в сыворотке крови IgE до
вакцинации, на 21-й, 90-й и 180-й день после иммунизации с расчетом среднеарифметических показателей и оценкой их изменений; в показатели общего анализа крови входили: количество эритроцитов,
лейкоцитов, нейтрофилов, базофилов, тромбоцитов,
эозинофилов, моноцитов, лимфоцитов, уровень гемоглобина и СОЭ; при биохимических исследованиях определяли уровни аспартатаминотрансферазы
(АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной
фосфатазы, билирубина, общего белка, мочевины,
креатинина и С-реактивного белка; общий анализ
мочи предусматривал определение ее удельного веса,
кислотности (pH), уровней белка, билирубина, глюкозы, лейкоцитов и эритроцитов; содержание IgE в
сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа;
• иммуногенность вакцины – по уровню: сероконверсии
(доля лиц, у которых произошло 4-кратное увеличение
титра антител по сравнению с исходным); серопротекции (доля лиц, у которых титр антител после вакцинации составил ≥1:40); фактору сероконверсии (кратность
прироста среднегеометрического значения титров
антител после вакцинации в сравнении с исходным);
определяли в сыворотке крови до иммунизации и через
1 мес после нее титр антител к 3 подтипам вируса гриппа: А(H1N1), А(H3N2) и В;
• профилактическую эффективность – методом активного наблюдения за добровольцами основной и
контрольной групп по данным клинической дифференциальной диагностики случаев гриппа и ОРВИ с
последующим лабораторным подтверждением диагноза и расчетом коэффициента эффективности; тяжесть клинического течения гриппа и ОРВИ в группе
привитых и не привитых от гриппа определяли, анализируя продолжительность заболевания и частоту его
осложненных форм.
Статистическую обработку данных проводили с использованием параметрических и непараметрических методов
статистики; различия считали статистически значимыми при
р<0,05 [10].
Наблюдение за привитыми вакциной Ультрикс® в поствакцинальном периоде выявило поствакцинальные реакции у 20 (4,0±0,8%) человек, в том числе у 4 (0,8±0,4%) – слабые местные, у 14 (2,8±0,7%) – слабые общие и у 2 (0,4±0,3%)
– слабые комбинированные (сочетание слабовыраженных
местных и общих реакций).
Через 30 мин после введения препарата ни у одного добровольца не было зарегистрировано поствакцинальных
реакций или нежелательных явлений. В первые 7 дней поствакцинального периода выявлено 10 поствакцинальных
реакций, в том числе 3 (0,6±0,3%) – местных и 7 (1,4±0,5%) –
общих. Все выявленные местные и общие реакции были слабовыраженными и непродолжительными (2–3 дня). Местные
реакции в основном были представлены гиперемией (30–40
мм), общие характеризовались подъемом температуры тела
до 37,2–37,7°С. У 1 добровольца подъем температуры сопровождался неярко выраженными головной болью, миалгией и
насморком.
С 8-го по 21-й день также зарегистрировано 10 (2,0±0,6%)
поствакцинальных реакций: 1 местная в виде гиперемии
10–30 мм, 7 общих с подъемом температуры до 37,2°С продолжительностью 2–4 дня и 2 комбинированные. Одна комбинированная реакция протекала с головной болью, повышенной утомляемостью, ознобом и гиперемией (10 мм), 2-я
характеризовалась гиперемией (30 мм), головной болью, повышенной утомляемостью, потливостью, ознобом и подъемом температуры тела до 37,2°С. Длительность обеих реакций
составила 1–2 дня.
У 15 (2,98±0,80%) человек с 8-го по 21-й день наблюдения были выявлены присоединившиеся интеркуррентные
заболевания в виде острого респираторного заболевания (14
случаев) и обострения хронического тонзиллита (1 случай).
Они характеризовались головной болью и болями в горле, насморком, кашлем, ознобом, незначительной болью в мышцах
и суставах, а также повышением температуры тела от 37,2 до
38,6°С.
Оценка в динамике результатов общеклинического и
биохимического исследований крови и мочи не выявила статистически достоверных различий фоновых показателей и
показателей на 21-й, 90-й и 180-й дни после вакцинации. У
привитых вакциной Ультрикс® не выявлено нарушений пигментного обмена: уровень общего билирубина до иммунизации – 11,2±2,0 мкм/л при норме 5–21,0 мкм/л, на 21-й, 90-й
и 180-й дни наблюдения – соответственно 11,1±0,5; 10,2±0,6
и 13,5±1,5 мкм/л (p>0,05).
Ферментативная активность печени также оставалась без
патологических изменений: АЛТ до вакцинации – 22,7±1,5
Ед/л при норме от 0 до 34,0 Ед/л, на 21-й, 90-й и 180-й дни
– соответственно 18,9±2,0; 23,5±0,8 и 27,4±0,8 Ед/л, АСТ
– 24,2±0,8 Ед/л при норме от 0 до 31,0 Ед/л; на 21-й, 90-й и
180-й дни наблюдения – соответственно 23,6±1,0; 21,8±1,1 и
25,1±0,8 Ед/л (p>0,05).
Показатели очищения крови также находились в пределах нормы: уровень креатинина до иммунизации – 72,4±0,8
мкмоль/л (норма – 58,0–96,0 мкмоль/л), на 21-й день – 75,8
±1,7 мкмоль/л, на 90-й день – 58,7±1,6 мкмоль/л и на 180-й –
62,4±1,7 мкмоль/л (p<0,05).
Уровень мочевины в крови исходно составлял 4,4±0,1
моль/л при норме 2,2–7,2 моль/л; при наблюдении он изменялся в диапазоне от 4,1±0,1 до 4,9±0,1 моль/л (p>0,05),
оставаясь в пределах нормативных показателей. Полученные
данные свидетельствуют о том, что вакцина не оказывает влияния на работу печени и почек.
Существенных изменений показателей общего анализа
мочи после вакцинации также не установлено. До иммунизации у 3,7±1,8% привитых обнаружены следы белка в моче, к
окончанию периода наблюдения они определялись только у
0,9±0,9% обследованных (p>0,05). Наличие в осадке мочи у
ряда привитых (женского пола) свежих эритроцитов явилось
9'2014
55
из практики
следствием менструации в день обследования: у 3,7±1,8% до
иммунизации и у 4,7±2,0% – на 180-й день после иммунизации. Присутствие в осадке лейкоцитов у 4,7±2,0% привитых
до и у 5,6±2,2% на 180-й день после иммунизации было обусловлено несоблюдением основных правил сбора мочи.
До иммунизации уровень IgE в среднем составлял
50,14±4,8 МЕg/мл, на 21-й ,90-й и 180-й дни – соответственно 50,24±4,80; 57,14±4,80 и 88,34±3,10 МЕg/мл (p<0,05). Достоверно значимое увеличение количества IgE к 180-му дню
наблюдения в сравнении с фоновыми значениями может
объясняться либо негативным воздействием экологических
факторов в условиях крупного промышленного центра, характеризующегося высокой антропогенной нагрузкой [11],
либо доминированием Тh2-профиля иммунного ответа у
74,8% привитых, сопровождающимся усилением выработки
IgЕ [12].
Приведенные данные свидетельствуют о высоком профиле безопасности исследуемой вакцины.
Установлена высокая иммуногенность вакцины Ультрикс® при иммунизации взрослых. Серопротекция к вирусу
гриппа типа A(H1N1) установлена у 98,0±15,7% привитых, к
вирусу гриппа типа A(H3N2) и В – соответственно у 76,8±12,4
и 70,7±12,2%. Установленные показатели соответствуют нормативному уровню (≥70%) согласно Европейским требованиям Комитета патентованных медицинских продуктов (CPMP
EMEA) к гриппозным вакцинам. Сероконверсия к вирусу
гриппа типа A(H1N1) наблюдалась у 66,7±11,0% привитых, к
вирусу гриппа A(H3N2) – у 53,5±8,9%, к вирусу гриппа В – у
46,5±7,1%. Все значения укладывались в норму (≥40%) в соответствии с требованиями CPMP EMEA. Фактор сероконверсии составил 5,18 к вирусу гриппа A(H1N1), 3,94 – к A(H3N2)
и 3,55 – к вирусу гриппа В.
В группе привитых вакциной Ультрикс® по результатам
активного клинического наблюдения был выявлен 31 случай
гриппа и ОРВИ, в группе непривитых – 43 случая. Показатели
заболеваемости составили соответственно 61,5±2,2 и 85,3±1,6
случая на 1000 исследуемого контингента; различия статистически значимы (p<0,05).
Дифференцированная оценка заболеваемости гриппом и ОРВИ с учетом лабораторной верификации диагноза
показала, что в группе привитых на основании клиникоанамнестических данных диагноз гриппа был поставлен 5
пациентам. Однако при серологическом исследовании сывороток крови на антитела к вирусу гриппа в динамике (до
иммунизации и на 14-й или 21-й день после иммунизации) у
этих пациентов нарастания титров специфических противогриппозных антител не выявлено, что явилось основанием
для снятия диагноза.
В контрольной группе по результатам активного клинического наблюдения было выявлено 11 случаев гриппа (21,8±6,5
на 1000; p<0,05). Серологическое исследование подтвердило
диагноз только в 5 случаях (9,9±4,4 на 1000). Коэффициент
защищенности вакцины Ультрикс® составил 100%.
Заболеваемость ОРВИ не имела статистически значимых
различий в основной и контрольной группах: 31 (61,5±2,2)
случай в основной группе и 32 (63,5±2,1) – в контрольной
(p>0,05).
56
9'2014
В основной группе, как уже указывалось ранее, случаев
гриппа не зарегистрировано. В контрольной группе грипп в
100% случаев был представлен среднетяжелыми формами,
продолжительность заболевания в среднем составила 7,6 дня.
В одном случае грипп осложнился левосторонней прикорневой пневмонией.
ОРВИ в основной группе протекали в легкой и среднетяжелой форме, осложненных форм не зарегистрировано.
Средняя продолжительность заболевания составила 4,2 дня.
В контрольной группе ОРВИ в 51,3±13,5% случаев протекали
в легкой форме, в 46,8±12,4% – в тяжелой; средняя продолжительность заболевания составила 5,7 дня; было зарегистрировано 2 случая, осложненных гайморитом.
Таким образом, новая отечественная расщепленная гриппозная виросомальная вакцина Ультрикс® характеризуется
низкой реактогенностью, высоким профилем безопасности,
достаточной иммуногенностью и высокой профилактической
эффективностью. Случаев заболевания гриппом у привитых
вакциной Ультрикс® в эпидемический сезон зарегистрировано не было. Следует заметить, что вакцина не только предупреждает развитие гриппа, но и снижает тяжесть клинического течения ОРВИ. Все изложенное позволяет рекомендовать
вакцину Ультрикс® для иммунизации населения против гриппа в рамках Национального календаря профилактических
прививок.
Ли терат ура
1. Киселев О.И., Цыбалова Л.М., Покровский В.И. Состояние разработки
вакцин против вируса гриппа H5NI в мире и России // Журн. микробиол.,
эпидемиол. и иммунобиол. – 2006; 5: 28–38.
2. Белов А. Б. Дискуссионные вопросы эпидемиологии и профилактики
гриппа в свете результатов ретроспективного анализа эпидемической ситуации 2009–2010 гг. // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2011; 3:
38–42.
3. Bridges C., Harper S. et al. Prevention and control of influenza:
recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP),
MMWR 52 (RR08), 2003; pp. 1–36.
4. Костинов М.П., Ерофеева М.К., Харит С.М. Эффективность и безопасность вакцинопрофилактики гриппа у разных контингентов // Terra Medica. –
2011; 2: 7–12.
5. Гольдштейн А.В. Заболеваемость гриппом, управляемая средствами
вакцинопрофилактики, оцененная в ходе клинических исследований вакцины
Ваксигрип – инактивированной сплит-вакцины против гриппа, как обоснование более широкого использования вакцинации // Вакцинопрофилактика. –
2008; 4: 24–6.
6. Гендон Ю.З. Преимущества и недостатки инактивированной и живой
вакцины против гриппа // Вопр. вирусологии. – 2004; 4: 4–12.
7. Bruij I.A. Today’s Influenza Vaccines – The Need for Adjuvants and How They
Work. European Infectious Disease, 2004; p. 7–14.
8. Huckriede A., Burgener L., Stegmann T. et al The virosome concept for
influenza vaccines // Vaccine. – 2005; 23: 26–38.
9. Никитюк Н.Ф., Горбунов М.А., Икоев В.Н. и др. Основные подходы к
организации и проведению клинических исследований вакцинных препаратов
// Мед. альманах. – 2012; 3 (22): 51–4.
10. Зайцев В.М., Лифляндский В.М., Маринкин В.И. Прикладная медицинская статистика / СПб.: ФОЛИАНТ, 2003; 432 с.
11. Царегородцев А.Д., Викторов А.А., Османов И.М. Экологическая педиатрия / М.: Триада-Х, 2011; 328 с.
12. Ада Г. Вакцины, вакцинация и иммунный ответ. Пер. с англ. / М.:
Медицина, 2002; 344 с.
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа