close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

...многоцентрового обсервационного исследования

код для вставкиСкачать
РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЕРВАЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Эффективность длительного приема дабигатрана у больных
с фибрилляцией предсердий: результаты многоцентрового
обсервационного исследования RELY-ABLE
Источник: Connolly S.J., Wallentin L., Ezekowitz M.D., et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in
Patients With Atrial Fibrillation (Study. Circulation 2013;128:237—243.
Продолжение приема дабигатрана еще в течение 2,3 года после завершения исследования RE-LY сопровождалось более высокой
частотой развития тяжелых кровотечений при приеме дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с приемом дабигатрана
по 110 мг 2 раза в сутки при сходных частоте развития инсульта и смертности.
ИМ
ФП
ЭЛА
ЭСБКК
щения
— инфаркт миокарда
— фибрилляция предсердий
— эмболия легочной артерии
— эмболия в сосуды большого круга кровообра-
Предпосылки к проведению исследования
Фибрилляция предсердий (ФП) относится к распространенным аритмиям, приводит к увеличению риска образования тромбов в ушке левого предсердия и имеет
сильную связь с повышенным риском развития инсульта
[1]. Применение антитромботических средств, которые
подавляют либо активность тромбоцитов, либо свертываемость крови, приводит к снижению такого риска [2]. До
последнего времени наиболее эффективными антитромботическими препаратами были антагонисты витамина
К, в частности варфарин, несмотря на то что их узкое терапевтическое окно, высокая вариабельность действия
как у одного больного, так и у разных больных, а также
необходимость наблюдения за терапией и опасения по поводу возможного развития кровотечений, ограничивают
использование этих препаратов [3]. Не так давно эффекты
применения прямого ингибитора тромбина дабигатрана и
ингибиторов Ха фактора оценивали в ходе выполнения
крупных исследований III фазы при средней продолжительности наблюдения за больными около 2 лет [4—7].
Драбигатран этексилат представляет собой пролекарство, которое, попадая в кровь, быстро превращается в
активный метаболит дабигатран. Период полувыведения
дабигатрана достигает 12—17 ч, 80% препарата выводится
через почки. У дабигатрана имеется несколько лекарственных взаимодействий, при использовании постоянных доз он характеризуется широким терапевтическим
окном, и при его использовании не требуется наблюдение
за антикоагулянтным действием. В исследование RE-LY
(Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation
Therapy) были включены 18 113 больных с ФП и хотя бы
одним фактором риска развития инсульта. Этих больных
рандомизированно распределяли в группу приема одной
из двух постоянных доз дабигатрана (110 и 150 мг 2 раза в
сутки) с использованием слепого метода или группу открытого приема варфарина, доза которого подбиралась
индивидуально. Результаты исследования RE-LY свидетельствовали о том, что прием дабигатрана по 150 мг
2 раза в сутки имеет преимущества перед применением
варфарина для профилактики инсульта или эмболий в соДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 3, 2013
суды большого круга кровообращения (ЭСБКК), а прием
дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки не менее эффективен
по сравнению с приемом варфарина [4]. Применение обеих доз препаратов приводило к существенному снижению
риска развития геморрагического инсульта, а прием дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки по сравнению с приемом
варфарина сопровождался статистически значимым снижением риска развития тяжелых кровотечений. Такие
данные стали основанием для официального одобрения
регуляторными органами применения дабигатрана у
больных с ФП в 81 стране мира. Средняя продолжительность периода наблюдения в ходе выполнения исследования RE-LY достигала 2 лет при максимальной продолжительности наблюдения 3 года. Имеется очень мало данных
об устойчивости эффектов применения дабигатрана в течение более длительного периода.
Регуляторные органы различных стран занимают разные позиции в отношении одобрения к применению дабигатрана в дозе 150 и 110 мг 2 раза в сутки, а также использования таких доз в подгруппах больных с разными
характеристиками [8]. Дополнительная информация о
сравнении эффектов применения двух доз дабигатрана
может быть полезна.
Цель исследования
Получить дополнительную информацию об эффектах
длительного применения двух доз (150 и 110 мг 2 раза в
сутки) дабигатрана у больных, завершивших участие в исследовании RE-LY, за счет увеличения продолжительности периода наблюдения за больными, которые принимают дабигатран с 2 лет (после завершения исследования
RE-LY), еще дополнительно на 2,25 года.
Структура исследования
Многоцентровое проспективное обсервационное исследование; продолжительность наблюдения 2,3 года
(суммарная продолжительность наблюдения за больными, которые принимали дабигатран в ходе выполнения
исследований RE-LY и RELY-ABLE, достигала 4,3 года).
Материал и методы исследования
Больных включали в исследование RELY-ABLE, если
они участвовали в исследовании RE-LY, в ходе выполнения которого рандомизированно с использованием двойного слепого метода распределялись в группы приема да21
РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЕРВАЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
бигатрана и до последнего посещения исследовательского
центра стойко не прекращали прием исследуемого препарата. Критерии исключения, пересмотренные для исследования RELY-ABLE: потребность в применении антикоагулянтов по показаниям, отличным от ФП; предполагаемое выполнение аблации (изоляции) легочных вен или
хирургического вмешательства по поводу ФП; подтвержденные язвы желудочно-кишечного тракта в течение 30
дней до начала исследования; рассчитанный клиренс креатинина менее 30 мл/мин; анемия (уровень гемоглобина в
крови менее 100 г/л); тромбоцитопения (число тромбоцитов в крови менее 100·109/л). После включения в исследование RELY-ABLE больные продолжали принимать ту же
дозу дабигатрана, которая использовалась в ходе выполнения исследования RE-LY. Больные, которые в ходе выполнения исследования RE-LY рандомизированно распределялись в группу варфарина, не включались в исследование RELY-ABLE.
В ходе выполнения исследования RE-LY последнее
посещение исследовательского центра состоялось в период между 15 декабря 2008 г. и 15 марта 2009 г. Считалось
желательным, чтобы больные, которые включались в исследование RELY-ABLE, не прекращали прием исследуемого препарата после последнего запланированного посещения исследовательского центра в ходе выполнения
исследования RELY. Однако в соответствии с протоколом
исследования допускался перерыв в приеме дабигатрана в
течение 8 нед после окончания исследования RELY; в течение этого периода больные могли принимать другие
антикоагулянты.
В ходе выполнения исследования RELY-ABLE больные должны были посещать исследовательский центр через 4, 8, 14, 18 и 23 мес, а последний раз должны были посетить его через 28 мес после включения в исследование.
В некоторых странах, где дабигатран еще не получил одобрения к применению к моменту завершающего посещения центра через 28 мес после начала исследования, оно
было продолжено, а также не прекращался сбор информации о больных (n=2188), которые продолжали прием исследуемого препарата с использованием слепого метода.
Данные, полученные после 28 мес наблюдения, не включались в настоящий анализ. Для больных, которые в ходе
выполнения исследования RELY-ABLE полностью прекратили прием исследуемых препаратов, в конце исследования предполагалось посещение исследовательского
центра, после чего наблюдение за больными прекращалось. Следует отметить, что при завершении исследования для всех больных получали информацию о том, живы
ли они. Кровь для биохимического анализа, включающего показатели функции печени и почек, брали исходно, а
затем через 8, 18 и 28 мес после начала исследования.
Больные прекращали прием исследуемых препаратов, если в ходе выполнения исследования рассчитанный клиренс креатинина снижался до менее 30 мл/мин, но терапия могла быть возобновлена, если рассчитанный клиренс креатина вновь становился более 30 мл/мин.
Критерии оценки/Клинические исходы
Неблагоприятные клинические исходы, частоту развития которых оценивали в ходе выполнения исследования, были теми же, что и в исследовании RE-LY [4]: инсульт (ишемический или геморрагический), ЭСБКК, инфаркт миокарда (ИМ), эмболия легочной артерии (ЭЛА),
22
смерть от осложнений сосудистого заболевания и смерть
от любой причины. Показатели безопасности включали
частоту развития тяжелых, угрожающих жизни, небольших и любых кровотечений, а также частоту развития
тромбоза глубоких вен. Суммарное клиническое преимущество применения дабигатрана оценивалось с помощью
комбинированного показателя, включающего частоту
развития таких неблагоприятных исходов, как инсульт,
ЭСБКК, ЭЛА, смерть от любой причины и тяжелое кровотечение. Кровотечение определяли как тяжелое, если
оно сопровождалось снижением уровня гемоглобина в
крови не менее чем на 20 г/л или обусловило потребность
в переливании не менее 2 единиц крови, или развивалось
в жизненно важном органе. Тяжелое кровотечение определяли как угрожающее жизни, если оно удовлетворяло
хотя бы одному из следующих критериев: было смертельным; сопровождалось клиническими проявлениями; было внутричерепным; приводило к снижению концентрации гемоглобина в крови на 50 г/л или более; обусловливало необходимость в переливании 4 единиц крови; сопровождалось развитием артериальной гипотонии, при
которой требовалось внутривенное введение препаратов
положительного инотропного действия или хирургическое вмешательство. Небольшое кровотечение определяли как любое клинически проявляющееся кровотечение,
которое не удовлетворяло критериям тяжелого кровотечения. В ходе выполнения исследования RELY-ABLE, в отличие от исследования RE-LY, не требовалось подтверждения развившихся неблагоприятных клинических исходов.
Методы статистического анализа
В исследовании RELY-ABLE эффекты терапии не
оценивали с помощью основного показателя, учитывая
описательный характер исследования. В ходе выполнения
статистического анализа описывали частоту развития неблагоприятных исходов при использовании двух доз дабигатрана и сравнивали эффективность и безопасность их
применения. Модель пропорциональных рисков Кокса
применяли для сравнения частоты развития неблагоприятных исходов между больными, которые принимали 110
и 150 мг дабигатрана. В анализ включали только данные о
больных, которые были включены в исследование RELYABLE с момента начала включения и наблюдавшихся до
посещения исследовательского центра через 28 мес после
начала исследования.
Из больных, включенных в исследование RELYABLE (n=5891), 8 не приняли ни одной дозы исследуемого препарата, и данные еще о 32 были исключены из анализа в связи с существенными нарушениями протокола в
исследовательских центрах в ходе выполнения исследования RELY-ABLE. Таким образом, в анализ были включены данные о 5851 больном; из них 695 больных (342 и 353
больных в группе дабигатрана по 110 и 150 мг соответственно) были включены в исследование RELY-ABLE после последнего посещения исследовательского центра,
запланированного в исследовании RE-LY (369 больных
были включены в течение 4 нед после завершения исследования RE-LY, а остальные 326 больных — в период
между 4 и 8 нед). В промежуточный период между 2 исследованиями у этих больных не было отмечено случаев
развития инсульта и было зарегистрировано 3 случая развития тяжелого кровотечения. В анализ не включали данДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 3, 2013
РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЕРВАЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
ные, полученные в течение этого переходного периода.
Исходные характеристики участников исследования RELY, которые были включены в исследование RELY-ABLE,
и больных, не включавшихся в это исследование, сравнивали с помощью критерия t Стьюдента или критерия χ2 в
зависимости от приемлемости их применения. Кроме того, рассчитывали вероятность взаимодействия между
применением определенной дозы дабигатрана и характеристиками больных, включенных в исследование RELYABLE (по сравнению с больными, которые не были включены в это исследование).
Результаты
В ходе выполнения исследования в группах приема
дабигатрана по 110 и 150 мг 2 раза в сутки досрочно прекратили прием исследуемого препарата 13,8 и 14,6% больных соответственно. Результаты анализа кривых Каплана—Мейера свидетельствовали о том, что через 2 года после начала исследования окончательно прекратили прием
исследуемого препарата в группе приема дабигатрана по
110 мг 11% больных (при 95% ДИ от 9,9 до 12,2%), а в
группе приема дабигатрана по 150 мг — 11,9% больных
(при 95% ДИ от 10,8 до 13,2%). Продолжали прием исследуемого препарата после 28 нед от начала исследования в
целом 2188 больных. Такая тактика продолжения приема
препарата была принята с целью продолжения оценки
безопасности терапии в странах, где прием дабигатрана
еще не был одобрен к применению. Медиана продолжительности наблюдения за больными, включенными в исследование RELY-ABLE (до последнего посещения исследовательского центра через 28 нед от начала исследования), составляла 2,3 года. Наибольшая продолжительность периода наблюдения за больными, которые принимали дабигатран с начала исследования RE-LY до завершающего посещения исследовательского центра через
28 нед после начала исследования RELY-ABLE, достигала
5,5 года. В ходе выполнения исследования временно прекратили прием исследуемого препарата в группе дабигатрана 110 мг и группе дабигатрана 150 мг 43 и 44% больных
соответственно. Наиболее частой причиной такого перерыва в приеме препарата было выполнение хирургического вмешательства или госпитализация (такая причина обусловливала соответственно 48 и 18% случаев временного
прекращения приема дабигатрана).
В целом исходные (при включении в исследование
RE-LY) клинические характеристики участников исследования RELY-ABLE были сходными с таковыми у больных, которые не были включены в исследование RELYABLE, но отмечались некоторые различия. Среди больных, включенных в исследование RELY-ABLE, было
больше мужчин и у них имелась пароксизмальная, а не
постоянная форма ФП, а также в анамнезе реже было указание на сердечную недостаточность, но при этом распространенность сахарного диабета и подтвержденной ишемической болезни сердца у них была такая же, как у
остальных участников исследования RE-LY. Результаты
анализа исходных характеристик больных, которые были
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 3, 2013
включены в исследование RELY-ABLE, и больных, не
включенных в это исследование, свидетельствовали об отсутствии систематических различий между подгруппами
применения разных доз дабигатрана по какой-либо из исходных клинических характеристик. Кроме того, больные, которые были включены в исследование RELYABLE, имели меньшую вероятность развития тяжелых
неблагоприятных исходов в ходе выполнения исследования RE-LY по сравнению с больными, которые участвовали нем, но не были в дальнейшем включены в исследование RELY-ABLE.
В ходе выполнения исследования RELY-ABLE ежегодная частота развития инсульта или ЭСБКК в группе
дабигатрана 150 мг и группе дабигатрана 110 мг достигала
1,46 и 1,60% в год соответственно (отношение риска 0,91
при 95% ДИ от 0,69 до 1,20). Ежегодная частота развития
ишемического инсульта (включая инсульт с неустановленной причиной) в группе дабигатрана 150 мг и группе
дабигатрана 110 мг составляла 1,15 и 1,24% в год (отношение риска 0,92 при 95% ДИ от 0,67 до 1,27), а ежегодная
частота развития геморрагического инсульта была сходной в обеих группах и достигала 0,13 и 0,14% в год соответственно, как и частота развития ИМ, которая составляла 0,69 и 0,72% в год соответственно.
Ежегодная частота развития тяжелых кровотечений
при приеме дабигатрана по 150 и 110 мг 2 раза в сутки достигала 3,74 и 2,99% в год соответственно (отношение риска 1,26 при 95% ДИ от 1,04 до 1,53); причем частота развития тяжелых кровотечений из желудочно-кишечного
тракта была сходной между группами и составляла 1,54 и
1,56% в год соответственно. Не отмечалось статистически
значимых различий между группами приема дабигатрана
по 150 и 110 мг 2 раза в сутки и по общей смертности, которая достигала 3,02 и 3,1% в год соответственно (отношение риска 0,97).
Частота развития тяжелых нежелательных явлений в
ходе выполнения исследования RELY-ABLE при использовании дабигатрана по 150 и 110 мг составляла 36,3 и
33,7% соответственно. При приеме дабигатрана по 150 и
110 мг диспепсические симптомы отмечались у 5,3 и 4,8%
больных соответственно. Повышение концентрации
аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы в крови в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и более в сочетании с увеличением концентрации билирубина в крови более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы в ходе выполнения исследования
RELY-ABLE выявлялось в группе дабигатрана 150 мг и
группе дабигатрана 110 мг у 1 и 4 больных соответственно.
Вывод
Продолжение приема дабигатрана дополнительно в
течение 2,3 года после завершения исследования RE-LY
сопровождалось более высокой частотой развития тяжелых кровотечений при приеме дабигатрана по 150 мг
2 раза в сутки по сравнению с приемом дабигатрана по
110 мг 2 раза в сутки при сходных частоте развития инсульта и смертности.
23
РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЕРВАЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Комментарий
Частота развития тяжелых неблагоприятных клинических исходов, связанных с развитием ишемии или кровотечений, а также смертность больных, принимавших
дабигатран по 150 и 110 мг 2 раза в сутки, которая отмечалась в ходе дополнительного периода наблюдения, продолжавшегося в течение 2,3 года после завершения исследования RE-LY, не совпадала с частотой развития таких
исходов в ходе выполнения самого исследования RE-LY.
Средняя суммарная продолжительность периода применения дабигатрана в ходе выполнения исследований
RE-LY и RELY-ABLE составляла 4,3 года; у отдельных
больных продолжительность периода наблюдения на фоне приема дабигатрана достигала 5,5 года. Следует обратить особое внимание на то, что очень низкая частота развития геморрагического инсульта и внутричерепных кровоизлияний, которая отмечалась в исследовании RE-LY,
сохранялась в ходе дополнительного периода наблюдения
за больными, принимавшими дабигатран.
Частота развития ЭСБКК при приеме дабигатрана по
150 и 110 мг в исследовании RE-LY составляла 1,11 и 1,54%
в год соответственно, а в исследовании RELY-ABLE — 1,46 и
1,6% в год соответственно. Несколько более высокая частота развития таких исходов в ходе выполнения исследования RELY-ABLE, по мнению авторов, могла быть обусловлена, по крайней мере, отчасти, отсутствием подтверждения развившихся неблагоприятных исходов в
этом исследовании. В ходе выполнения исследования RELY после процедуры подтверждения клинических исходов
они были либо подтверждены, либо отвергнуты (при использовании дабигатрана 150 или 110 мг диагноз инсульта
или ЭСБКК был подтвержден в 84 и 87% случаев соответственно). Кроме того, отчасти различия результатов могли
быть обусловлены более старшим возрастом больных в
период участия в исследовании RELY- ABLE. Частота развития тяжелых кровотечений при использовании дабигатрана по 150 и 110 мг в ходе выполнения исследования
RE-LY составляла 3,32 и 2,87% в год, а в ходе выполнения
исследования RELY-ABLE — 3,74 и 2,99% в год соответственно. Следует отметить, что в исследовании RE-LY
при использовании обеих доз было подтверждено 93%
случаев развития тяжелых кровотечений, о которых сообщали исследователи. В ходе выполнения исследования
RELY-ABLE частота развития геморрагического инсульта
и ИМ оставалась очень низкой и составляла менее 0,14 и
0,71% в год, т.е. была сходной с частотой развития таких
исходов в исследовании RE-LY. Данные результаты позволяют считать, что эффекты применения дабигатрана в
ходе выполнения исследования RE-LY в целом не отличаются от таковых при длительном приеме этого антикоагулянта.
Следует подчеркнуть, что только около 50% участников исследования RE-LY были включены в исследование
RELY-ABLE. Многие больные не могли быть включены в
исследование RELY-ABLE, поскольку окончательно прекращали прием исследуемого препарата в ходе выполнения исследования RE-LY, или в связи с тем, что исследовательский центр не принимал участия в исследовании по
оценке эффектов длительного приема дабигатрана. В центрах, которые участвовали в исследовании RELY-ABLE,
доля включенных больных, характеристики которых соот24
ветствовали необходимым критериям, была достаточно
большой и достигала 86% от числа больных, которые в
этих центрах принимали участие в исследовании RE-LY.
Нет оснований предполагать какую-либо систематическую ошибку при включении больных в исследование
RELY-ABLE, которая была бы связана с применяемой дозой дабигатрана. Было примерно одинаковое число больных, включенных в исследование RELY-ABLE, которые
принимали дабигатран по 150 и 110 мг 2 раза в сутки с использованием слепого метода, а результаты статистического анализа, выполненного для оценки взаимодействия
между применением определенной дозы дабигатрана и
характеристиками больных, включенных в исследование
RELY-ABLE (по сравнению с больными, которые не были
включены в это исследование), свидетельствовали об отсутствии статистически значимого взаимодействия.
Представляется вполне закономерным, что у больных,
включенных в исследование RELY-ABLE, была менее высокая вероятность того, что в ходе выполнения исследования RE-LY у них развивался инсульт или кровотечение
(или наступал смертельный исход), по сравнению с больными, которые не включались в исследование RELYABLE. Это связано с тем, что больные, у которых в ходе
выполнения исследования RE-LY развились тяжелые неблагоприятные клинические исходы, имели более высокую вероятность смерти или окончательного прекращения приема исследуемого препарата во время участия в
этом исследовании (в связи с этим такие больные не могли быть включены в исследование RELY-ABLE). Однако
у больных, включенных в исследование RELY-ABLE, частота развития неблагоприятных исходов, связанных с
развитием ишемии или кровотечения, была очень сходна
с таковой у всех участников исследования RE-LY. Это позволяет предположить, что индивидуальный риск развития таких исходов у больных, включенных в исследование
RELY-ABLE, мало отличался от риска развития их у других участников исследования RE-LY.
Результаты рандомизированного исследования RELY свидетельствовали о том, что прием дабигатрана по
150 мг 2 раза в сутки приводил к статистически значимому
снижению риска развития инсульта (или инсульта с неустановленной причиной) по сравнению с приемом дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки (отношение риска 0,69 при
95% ДИ от 0,54 до 0,88; p=0,002), но сопровождался тенденцией к увеличению риска развития тяжелых кровотечений (отношение риска 1,16 при 95% ДИ от 1,00 до 1,34;
p=0,04). Применение более высокой дозы дабигатрана
(по 150 мг 2 раза) в сутки и менее высокой дозы (по 110 мг
2 раза в сутки) сопровождалось сходными смертностью
(отношение риска 0,97 при 95% ДИ от 0,85 до 1,11; p=0,66)
и частотой развития геморрагического инсульта [4, 5]. Более того, относительное преимущество приема более высокой дозы дабигатрана (по 150 мг 2 раза в сутки) по сравнению с менее высокой дозой (по 110 мг 2 раза в сутки)
было небольшим и статистически незначимым (отношение риска 0,92 при 95% ДИ от 0,67 до 1,27). Однако прием
более высокой дозы (по 150 мг 2 раза в сутки) дабигатрана
по сравнению с применением менее высокой дозы (по 110
мг 2 раза в сутки) приводил к статистически значимому
увеличению риска развития тяжелых кровотечений (отноДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 3, 2013
РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЕРВАЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
шение риска 1,26 при 95% ДИ от 1,04 до 1,53). Различий
по смертности при использовании двух доз дабигатрана
как в ходе выполнения исследования RE-LY, так и исследования RELY-ABLE не отмечено. Точно так же результаты анализа комбинированного показателя частоты развития тяжелых неблагоприятных клинических исходов,
включая исходы, связанные с ишемией и кровотечением,
а также смерть от любой причины, с помощью которого
можно оценить суммарное преимущество терапии, свидетельствовали о том, что при использовании обеих доз в
целом достигались сходные клинические эффекты. При
сравнении такого показателя между группами прима дабигатрана по 150 мг и 110 мг 2 раза в сутки отношение риска в исследовании RE-LY составляло 0,97 (при 95% ДИ
от 0,88 до 1,07), а в исследовании RELY-ABLE 1,07 (при
95% ДИ от 0,94 до 1,22).
Следует отметить, что исследование RELY-ABLE
имеет ряд ограничений, к которым можно отнести следующие: 1) лишь около 50% участников исследования RELY продолжали прием дабигатрана в ходе выполнения исследования RELY-ABLE; 2) в исследовании RELY-ABLE
не подтверждали развившиеся неблагоприятные клинические исходы; 3) анализ полученных данных не выполнялся исходя из допущения, что все больные применяли
назначенное лечение. Характеристики больных, включенных в исследование RELY-ABLE, отличались от характеристик участников исследования RE-LY, а риск развития неблагоприятных клинических исходов у них мог
быть ниже. К основным преимуществам исследования
RELY-ABLE можно отнести увеличение почти в 2 раза
продолжительности периода наблюдения по сравнению с
исследованием RE-LY, а также то, что больные продолжали принимать ту же самую дозу дабигатрана (с использованием двойного слепого метода), которую они применяли в ходе выполнения исследования RE-LY.
Следует отметить, что результаты анализа регистров,
включавших данные о больных, принимающих новые пер-
оральные антикоагулянты или варфарин, становятся полезным источником информации об эффективности и
безопасности длительного использования таких средств.
Полученные в ходе анализа таких регистров данные позволят расширить представления о безопасности применения антикоагулянтов в условиях реальной клинической
практики. Относительно недавно опубликованные результаты анализа данных такого регистра свидетельствовали о том, что частота развития внутричерепных кровоизлияний при использовании дабигатрана составляет
0,3% в год. Это совпадает с данными о низкой частоте внутричерепных кровоизлияний, которые были отмечены
при использовании дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки в
ходе выполнения исследований RE-LY и RELY-ABLE [9].
Таким образом, результаты исследования RELYABLE предоставили дополнительную информацию о
большой когорте больных, которые продолжали прием
той же дозы дабигатрана, которую они применяли в ходе
выполнения исследования RE-LY, еще дополнительно в
течение 2,3 года (в целом средняя продолжительность периода приема дабигатрана достигала 4,3 года). В течение
дополнительных 2,3 года приема дабигатрана частота развития тяжелых неблагоприятных клинических исходов
существенно не отличалась от таковой в ходе выполнения
исследования RE-LY. Результаты сравнения эффектов
применения двух доз дабигатрана в исследовании RELYABLE свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий по частоте развития инсульта или смертности, но подтверждали увеличение частоты развития тяжелых кровотечений при применении более высокой дозы дабигатрана (по 150 мг 2 раза в сутки). Не отмечено
статистически значимых различий между применением
обеих доз дабигатрана по комбинированному показателю
суммарной клинической эффективности частоты развития таких неблагоприятных клинических исходов, как инсульт, кровотечение и смерть.
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
Fuster V., Rydén L.E., Cannom D.S., et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation — Executive
Summary: A Report of the American College of Cardiology Committee for
Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for
Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for
the Management of Patients with Atrial Fibrillation) [published correction
appears in J Am Coll Cardiol 2007;50:562.]. J Am Coll Cardiol
2006;48:854—906.
5.
Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al; Randomized Evaluation of
Long-Term Anticoagulation Therapy Investigators. Newly identified events
in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875—1876.
6.
Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981—992.
7.
Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy
to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann
Intern Med 2007;146:857—867.
Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med
2011;365:883—891.
8.
Birman-Deych E., Radford M.J., Nilasena D.S., Gage B.F. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke
2006;37:1070—1074.
Beasley B.N., Unger E.F., Temple R. Anticoagulant options — why the FDA
approved a higher but not a lower dose of dabigatran. N Engl J Med
2011;364:1788—1790.
9.
Southworth M.R., Reichman M.E., Unger E.F. Dabigatran and postmarketing reports of bleeding. N Engl J Med 2013;368:1272—1274.
Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al; RE-LY Steering Committee
and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139—1151.
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 3, 2013
25
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа