close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

...размеры профилей обода литых направляющих блоков;pdf

код для вставкиСкачать
Современные подходы к созданию новых противотуберкулезных
препаратов
Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г., Ларионова Е.Е., Черноусова Л.Н.
ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН
Туберкулез – инфекционное заболевание человека и животных,
вызываемое микобактериями туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis, МБТ),
при котором поражаются преимущественно легкие, но возможно поражение
любых органов и тканей. В активной стадии заболевания туберкулез является
очень заразным и передается от человека к человеку воздушно-капельным
путем. Попадая в легкие, микобактерии захватываются альвеолярными
макрофагами, но способны избежать переваривания. Метаболизм МБТ
замедляется, репликация прекращается, и, используя ресурсы макрофагов
для поддержания своей жизнедеятельности, МБТ способны бесконечно долго
и бессимптомно персистировать в человеке, оставаясь недоступными для
иммунной системы хозяина.
Учитывая
легкость
распространения
туберкулеза,
не
вызывает
удивления тот факт, что примерно 1/3 мирового населения является
бессимптомными носителями с пожизненным риском развития активной
формы заболевания при любом ослаблении организма, особенно при
инфицировании ВИЧ и развитии диабета [1].
Активный
туберкулез
можно
эффективно
лечить
с
помощью
противотуберкулезных препаратов (ПТП) первого ряда, в который входят
изониазид, рифампицин, этамбутол и пиразинамид. Лечение туберкулеза –
комплексное и длительное. Курс состоит из начальной фазы, когда в течение
2 месяцев принимают 4 препарата, после чего в фазу продолжения лечения в
течение 4 месяцев принимают рифампицин и изониазид. Таким образом,
полный курс лечения туберкулеза, вызванного чувствительными к ПТП
микобактериями, продолжается минимум полгода. Кроме того, необходимо
отметить, что все существующие ПТП эффективны только в отношении
делящихся клеток МБТ и неактивны в отношении покоящихся форм.
В регионах с низким уровнем развития здравоохранения и при
недостаточном информировании пациентов нередки случаи прерывания
курса терапии. После начальной фазы лечения, когда симптомы заболевания
стихают, многие пациенты прекращают принимать лекарства в основном изза большого количества таблеток и связанных с ними токсических эффектов.
Прекращение терапии способствует появлению штаммов с множественной и
широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ и ШЛУ).
Штаммы с МЛУ устойчивы одновременно как минимум к изониазиду и
рифампицину,
двум
используемым
при
наиболее
лечении
важным
туберкулеза.
препаратам
Развитие
первого
ряда,
МЛУ-туберкулеза
возможно как в случае неоптимальной длительности или схемы лечения, так
и при первичном заражении устойчивым штаммом.
При
ШЛУ-туберкулезе,
кроме
устойчивости
к
изониазиду
и
рифампицину, отмечается также устойчивость к фторхинолонам и любому
инъекционному
ПТП
второго
ряда
(амикацину,
канамицину
или
капреомицину).
В настоящее время МЛУ-туберкулез лечится комбинацией от восьми
до десяти препаратов, и длительность терапии достигает 18-24 месяца.
Устойчивость к наиболее эффективным ПТП приводит к тому, что почти в
30% случаев лечение заканчивается неудачей. Варианты лечения ШЛУтуберкулеза крайне ограничены, что ведет к высокому уровню смертности.
Число случаев МЛУ-туберкулеза непрерывно растет. Так, в России за
период 2004 - 2013 г.г. на фоне снижения заболеваемости (с 83,3 до 68,1
случаев на 100 тыс. населения) и распространенности туберкулеза (с 218,3 до
157,7 случаев на 100 тыс. населения), распространенность МЛУ-ТБ за тот же
период возросла почти в 2 раза (с 14,2 до 24,6 на 100 тыс. населения) [2].
Учитывая описанные выше особенности возбудителя и увеличение
случаев туберкулеза, вызванного устойчивыми штаммами МБТ, становится
очевидной актуальность разработки новых ПТП.
Расшифровка
последовательности
генома
МБТ
послужила
[3]
стимулом для исследований, направленных на изучение ключевых для
жизнедеятельности МБТ путей и ферментов. Эти знания позволили
применять
в
отношении
МБТ
наиболее
современный
подход,
заключающийся в прицельном подборе потенциальных ПТП.
Стратегия
подбора
ингибиторов
для
выбранной
мишени,
т.е.
потенциальных прототипов лекарств, осуществляется следующим образом. В
качестве стартового набора обычно используются библиотеки соединений,
например, такие как DRUG BANK, PUBCHEM и ZINK [4]. Эти молекулы
тестируют на наличие аффинности и/или активности по отношению к
выбранной мишени или с помощью биохимических исследований (in vitro) в
специальной тестовой системе, имитирующей биологическую, или с
использованием компьютерного скрининга (in silico).
При скрининге in vitro используются специальные роботизированные
установки, которые, следуя заданной программе, раскапывают в плашки,
содержащие иммобилизованную мишень, исследуемые вещества. Каждая
плашка
содержит
производительность
более
10.000
скрининга.
лунок,
После
что
обеспечивает
инкубации
с
высокую
исследуемыми
веществами с плашки считывают данные, показывающие, в какой лунке
обнаружена биологическая активность.
Виртуальный
компьютерного
скрининг
(in
моделирования
silico)
осуществляется
взаимодействия
с
помощью
белок-лиганд
(так
называемого молекулярного докинга). Исходной информацией для докинга
служат трёхмерные структуры белка-мишени и лиганда – соединения. В
процессе докинга моделируется возможность связывания соединений с
активным центром мишени и оценивается афинность. Докинг позволяет
сократить затраты средств и времени за счет проведения процедуры,
аналогичной биохимическому скринингу in vitro, на компьютерных
комплексах. Основным преимуществом этой процедуры является то, что в
реальных фармакологических испытаниях нужно будет исследовать не
целую библиотеку, состоящую из миллиона соединений, а только
«виртуальные прототипы», идентифицированные на компьютере.
Обычно в результате скрининга число тестируемых соединений
сокращается на 3–4 порядка. Соединения, для которых в процессе этого
эксперимента выявлена активность выше заданного значения, называются
прототипами.
Структуры
прототипов
подвергаются
нескольким
раундам
модификаций для увеличения сродства и/или селективности к мишени, и
получают «кандидат» – соединение, предназначенное для тестирования на
животных
(доклинические
исследования)
и
на
людях
(клинические
исследования) [5].
Современные компьютерные системы позволяют не только выбирать
подходящие соединения из существующих баз данных. Если известна
структура мишени, то возможно построение лигандов de novo, используя
общие принципы межмолекулярного взаимодействия. При этом подходе в
сайт связывания лиганда помещается один или несколько базовых
молекулярных фрагментов, и лиганд последовательно «наращивается» в
сайте связывания, подвергаясь оптимизации на каждом шаге алгоритма. [5].
В настоящее время ведется работа по целевому созданию ПТП для
целого ряда перспективных мишеней, таких как клеточная стенка МБТ
[6,7,8,9,10,11],
изоцитратлиаза
[12],
шикиматный
путь
биосинтеза
аминокислот [13], сидерофоров [14,15], двухкомпонентная система передачи
сигнала PhoP/R [16,17] и т.д.
Однако подход к синтезу ПТП, ориентированный на конкретную
мишень, не всегда бывает успешен, т.к. структура активного центра ряда
ферментов
может
быть
плохо
доступной
для
связывания
с
синтезированными соединениями [18], а соединения, которые показали себя
как хорошие ингибиторы микобактериальных ферментов, не всегда способны
преодолеть плохо проницаемую клеточную стенку МБТ.
Учитывая эти сложности, стратегия скрининга возвращается от
одноферментных мишеней к традиционному подходу, называемому в
современной литературе фенотипический или цельноклеточный скрининг
[19]. Суть метода сводится к добавлению тестируемых соединений
непосредственно к культуре МБТ и учету динамики роста культуры под
действием этих соединений.
Производительность этого вида скрининга
существенно ниже, чем описанных выше биохимического и виртуального, но
с его помощью можно получить набор соединений – кандидатов,
эффективных в адекватном физиологическом пространстве.
С использованием этого подхода были идентифицированы новые
кандидаты противотуберкулезных препаратов, такие как диарилхинолины
(TMC207), мишенью которого является синтез АТФ, и бензотиазины
(BTZ043), мишенью которого является синтез арабинана клеточной стенки
[20,21,22]. Интересной особенностью этих двух молекул является то, что их
мишенью являются мембрано-ассоциированные белки, и сайты связывания
мишени располагаются в периплазме, поэтому им не требуется преодолевать
клеточную стенку МБТ.
При использовании данного подхода важно учитывать, что ряд
соединений может работать через неспецифические механизмы (например,
детергентный эффект) или иметь цитотоксические свойства. Для исключения
этого необходимо проводить дополнительные исследования.
Еще
один
подход,
применяемый
при
создании
новых
противотуберкулезных препаратов – совершенствование существующих
ПТП и других классов антибактериальных соединений с хорошей
антибактериальной активностью.
Во время ре-инжиниринга известных химических остовов в основную
структуру вводятся химические модификации, что может привести к
повышению
бактерицидной
активности,
снизить
токсичность
совершенствовать фармакокинетические/фармакодинамические свойства.
или
В
настоящее
время
созданы
модификации
рифампицина
и
фторхинолонов, многие их них уже внедрены в клиническую практику. При
модификации
существующих
ПТП
стремятся
к
улучшению
фармакокинетики, снижению токсичности и усилению активности. Так,
производное рифампицина – рифабутин, в 4–8 раз активнее, чем
рифампицин, и имеет более длительный период полувыведения и лучше
проникает в ткани [23].
Группа фторхинолонов относится к ПТП второго ряда, которые
используются для лечения ТБ, устойчивого к препаратам первого ряда. Эта
группа препаратов имеет хорошую фармакокинетику, хорошо проникает в
ткани и в макрофаги [24,25], и эти свойства улучшаются с появлением новых
производных
этого
класса
препаратов.
Для
новых
фторхинолонов
(гатифлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин) также была показана
более высокая активность в отношении МБТ, поэтому в настоящее время при
лечении туберкулеза с МЛУ их часто применяют вместо традиционно
используемого офлоксацина.
Несмотря на то, что улучшенные производные существующих ПТП
успешно прошли клинические испытания и применяются в ряде клиник
вместо
своих
предшественников,
остается
нерешенной
проблема
возникновения перекрестной резистентности, возникающая вследствие
воздействия на одни и те же мишени.
В
качестве
примеров
модификаций
других
антибактериальных
соединений можно привести оксазолидиноны и нитроимидазолы.
Оксазолидиноны
имеют
широкий
спектр
противомикробной
активности, а один из препаратов этого класса, линезолид, официально не
являясь ПТП, иногда используется для лечения МЛУ- и ШЛУ-ТБ [26].
Особенности
фармакокинетики
линезолида,
например,
отличная
биодоступность при оральном введении и хорошее распределение в
жидкости эпителиальной выстилки легких [27] позволяют надеяться, что
этот класс препаратов может проникать в труднодоступные толстостенные
полости легких и поражения, где обычно скрываются МБТ. Модификация
оксазолидинонов привела к появлению новых структур, таких как PNU100480 и AZD-5847, с более высокой активностью в отношении МБТ [28].
Нитроимидазолы традиционно используются для лечения инфекций,
вызванных анаэробными бактериями, и паразитарных инфекций. Интересная
особенность нитроимидазолов состоит в их уникальном механизме действия,
имитирующем
стратегию
защиты
хозяина
путем
производства
микробицидных молекул, таких как оксид азота и других промежуточных
продуктов реактивного азота, которые повреждают множество целей, в том
числе цитохромоксидазу дыхательной цепи [29]. Специфичность воздействия
достигается за счет того, что нитроимидазолы, будучи пролекарствами,
биоактивируются
флавин-зависимыми
нитроредуктазами,
которые
отсутствуют в клетках млекопитающих, но присутствуют в МБТ [30]. В
настоящее время на стадии клинических испытаний находятся 2 кандидата из
этого класса, PA-824 и OPC-67683. Ожидается, что их применение может
сократить продолжительность лечения, т.к. они способны воздействовать на
дормантные МБТ, нитроредуктазы которых остаются активными, несмотря
на общее снижение процессов транскрипции [29].
Несмотря на объективную необходимость создания новых ПТП,
необходимо принять во внимание, что
приблизительная стоимость
разработки нового препарата составляет от $ 800 млн до $ 1,7 млрд [31] и
занимает несколько лет. Поэтому многие исследователи сосредоточили свои
усилия на совершенствовании существующих методов лечения – с точки
зрения сокращения периода лечения, снижения частоты введения препаратов
и связанной с этим токсичности.
Известно, что почти все ПТП 1 ряда при пероральном введении имеют
ограничения по растворимости в воде, стабильности и биодоступности [32].
Для преодоления этой проблемы существующие пероральные препараты
приходится вводить в более высоких концентрациях, чтобы в сыворотке
крови оказалась достаточная
для ингибирования МБТ концентрация
препарата. Введение лекарства в высокой концентрации, в свою очередь,
усиливает токсический эффект препарата на организм. Эта проблема может
быть преодолена путем инкапсуляции препаратов. Показано, что частицы
размером 1-10 мкм преимущественно поглощаются макрофагами [33], а
именно в них содержится первичный пул МБТ в организме человека.
Инкапсуляция ПТП в микро- и наночастицы может значительно
повысить биодоступность лекарства и тем самым уменьшить частоту
введения препарата, например, до 1 раза в неделю по сравнению с
существующим ежедневным приемом. Такая капсула может действовать как
резервуар с лекарственным средством и будет медленно высвобождать
препарат
в
течение
длительного
времени.
Для
разработки
частиц
используются как синтетические (поли(DL-лактид-со-гликолид) (PLG),
полимолочная кислота, полигликолевая кислота и т.д.), так и природные
материалы (альгиновая кислота, хитозан, желатин, липосомы различного
химического состава и т.д.) [34, 35, 36, 37].
Выбор материала частиц зависит от способа доставки, требуемой
скорости
высвобождения
лекарственного
средства
и
свойств
инкапсулированных препаратов [38]. Преимуществом всех этих компонентов
является их способность к биологическому разложению, поэтому они легко
выводятся из организма.
В экспериментах на животных было продемонстрировано, что
инкапсулированные формы ПТП обладают пролонгированным действием и
более
высокой
эффективностью
по
сравнению
со
стандартными
лекарственными формами, а также отличаются низкой токсичностью [34].
Таким образом, разработка новых ПТП в настоящее время ведется по
двум основным направлениям: синтез соединений, ориентированных на
новые мишени, и модификация существующих препаратов. Кроме того,
ведутся работы по совершенствованию доставки препаратов в очаг
поражения. Возможно, в ближайшем будущем появятся препараты,
способные существенно сократить общую продолжительность лечения и
эффективные при латентной туберкулезной инфекции и в отношении
устойчивых форм, что позволит кардинально изменить ситуацию по
туберкулезу в мире.
1. Barry CE 3rd, Boshoff HI, Dartois V, Dick T, Ehrt S, Flynn J, Schnappinger D,
Wilkinson RJ, Young D. The spectrum of latent tuberculosis: rethinking the
biology and intervention strategies // Nat Rev Microbiol. - 2009. - Vol.7 - N12. P.
845-855.
2.Туберкулез в Российской Федерации 2011 г. Аналитический обзор
статистических показателей, используемых в Российской Федерации и в
мире. – М., 2013. – 280 с.
3. Cole ST, Brosch R, Parkhill J, Garnier T, Churcher C, Harris D, Gordon SV,
Eiglmeier K, Gas S, Barry CE 3rd, Tekaia F, Badcock K, Basham D, Brown D,
Chillingworth T, Connor R, Davies R, Devlin K, Feltwell T, Gentles S, Hamlin N,
Holroyd S, Hornsby T, Jagels K, Krogh A, McLean J, Moule S, Murphy L, Oliver
K, Osborne J, Quail MA, Rajandream MA, Rogers J, Rutter S, Seeger K, Skelton
J, Squares R, Squares S, Sulston JE, Taylor K, Whitehead S, Barrell BG
Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete
genome sequence // Nature. - 1998. - Vol. 393. - N 6685. - P. 537-544.
4. Sharma A, Subbias KK, Robine O, Chaturvedi I, Nigam A, Sharma N,
Chaudhary PP. Computational finding of potential inhibitor for Cytochrome P450
Mono-oxygenases Enzyme of Mycobacterium tuberculosis // Bioinformation. 2012. - Vol.8. - N 19. - P. 931-937
5. Lengauer T, Lemmen C, Rarey M., Zimmermann M. Novel technologies for
virtual screening // Drug Discovery Today. - 2004. - Vol. 9. - N 1. - P. 27-34.
6. Khasnobis S, Escuyer VE, Chatterjee D. Emerging therapeutic targets in
tuberculosis: post- genomic era // Expert Opin Ther Targets. - 2002. - Vol. 6. - P.
21-40.
7. Brennan PJ, Crick DC. The cell-wall core of Mycobacterium tuberculosis in the
context of drug discovery // Curr Top Med Chem. - 2007. - Vol. 7. - P. 475-488.
8. Eoh H, Brennan PJ, Crick DC. The Mycobacterium tuberculosis MEP (2Cmethyl-D-erythritol 4-phosphate) pathway as a new drug target // Tuberculosis. 2009. - Vol. 89. - P. 1-11.
9. Wolucka BA, McNeil MR, de Hoffmann E, Chojnacki T, Brennan PJ.
Recognition of the lipid intermediate for arabinogalactan/arabinomannan
biosynthesis and its relation to the mode of action of ethambutol on mycobacteria //
J Biol Chem. - 1994. - Vol. 269. -P. 23328–23335.
10. Mahapatra S, Yagi T, Belisle JT, Espinosa BJ, Hill PJ, McNeil MR, Brennan
PJ, Crick DC. Mycobacterial lipid II is composed of a complex mixture of
modified muramyl and peptide moieties linked to decaprenyl phosphate // J
Bacteriol. - 2005. - Vol. 187. - P. 2747–2757.
11. Anderson RG, Hussey H, Baddiley J. The mechanism of wall synthesis in
bacteria. The organization of enzymes and isoprenoid phosphates in the membrane
// Biochem J. - 1972 - Vol. 127. - P. 11–25.
12. Mckinney JD, Honer ZU, Bentrup K, Munoz-Elias EJ. Persistance of
mycobacterium tuberculosis in macrophages and mice requires the glyoxalate
shunt enzyme isocitrate lyase // Nature. - 2000. - Vol. 406. - P. 683-685.
13. Ducati RG, Basso LA, Santos DS. Mycobacterial shikimate pathway enzymes
as targets for drug design // Current Drug Targets. - 2007. - Vol. 8. - P. 423-435.
14. Monfeli RR, Beeson C. Targeting iron acquisition by Mycobacterium
tuberculosis // Infect Disord Drug Targets. - 2007. - Vol. 7. - P. 213-220.
15. Ferreras JA, Ryu JS, Di Lello F, Tan DS, Quadri LE. Small-molecule
inhibition of siderophore biosynthesis in Mycobacterium tuberculosis and Yersinia
pestis // Nat Chem Biol. - 2005. - Vol. 1. - P. 29-32.
16. Ryndak M, Wang S, Smith I. PhoP, a key player in Mycobacterium
tuberculosis virulence // Trends Microbiol. - 2008. - Vol. 16. - P. 528-534.
17. Frigui W, Bottai D, Majlessi L, Monot M, Josselin E, Brodin P, Garnier T,
Gicquel B, Martin C, Leclerc C, Cole ST, Brosch R. Control of M.tuberculosis
ESAT-6 secretion and specific T cell recognition by PhoP // PLoS Pathog. - 2008.
- 4:e33.
18. Working Group on New TB Drugs. The global TB drug pipeline.
Жhttp://www.newtbdrugs.org/project.php?id5183ж (2010).
19. Payne, D.J., Gwynn, M.N., Holmes, D.J., Pompliano, D. L. Drugs for bad
bugs:confronting the challenges of antibacterial discovery // Nature Rev. Drug
Discov. - 2007. - Vol. 6. -P. 29-40.
20 Andries K, Verhasselt P, Guillemont J, Göhlmann HW, Neefs JM, Winkler H,
Van Gestel J, Timmerman P, Zhu M, Lee E, Williams P, de Chaffoy D, Huitric E,
Hoffner S, Cambau E, Truffot-Pernot C, Lounis N, Jarlier V. A diarylquinoline
drug active on the ATP synthase of Mycobacterium tuberculosis // Science. - 2005.
- Vol. 307. N. 5707. - P.:223-227.
21. Koul A, Dendouga N, Vergauwen K, Molenberghs B, Vranckx L, Willebrords
R, Ristic Z, Lill H, Dorange I, Guillemont J, Bald D, Andries K. Diarylquinolines
target subunit c of mycobacterial ATP synthase // Nat Chem Biol. - 2007. - Vol. 3.
- N 6. - P.:323-324.
22. Makarov V, Manina G, Mikusova K, Möllmann U, Ryabova O, Saint-Joanis B,
Dhar N, Pasca MR, Buroni S, Lucarelli AP, Milano A, De Rossi E, Belanova M,
Bobovska A, Dianiskova P, Kordulakova J, Sala C, Fullam E, Schneider P,
McKinney JD, Brodin P, Christophe T, Waddell S, Butcher P, Albrethsen J,
Rosenkrands I, Brosch R, Nandi V, Bharath S, Gaonkar S, Shandil RK,
Balasubramanian V, Balganesh T, Tyagi S, Grosset J, Riccardi G, Cole ST.
Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis
// Science. - 2009. - Vol. 324. - N 5928. - P. 801-804.
23. Brogden RN, Fitton A. Rifabutin. A review of its antimicrobial activity,
pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy // Drugs. - 1994. - Vol. 47. - P.
983-1009.
24. Hooper DC, Wolfson JS. The fluoroquinolonones: pharmacology, clinical uses
and toxicities in humans // Antimicro Agents Chemother. - 1985. - Vol. 28. - P.
716-721.
25. Alangaden GJ, Lerner SA. The clinical use of fluoroquinolones for the
treatment of mycobacterial diseases // Clin Infect Dise, - 1997.- Vol. 25. - P. 12131221.
26. Williams KN, Stover CK, Tasneen TZR, Tyagi S, Grosset JH, Nuermberger E.
Promising antituberculosis activity of the oxazolidinone PNU-100480 relative to
linezolid in the murine model // Am J Respir Crit Care Med. - 2009. - Vol. 180. -P.
371-376.
27. Conte J. E. Jr, Golden J. A., Kipps J., Zurlinden E. Intrapulmonary
pharmacokinetics of linezolid // Antimicrob. Agents Chemother. - 2002. - Vol. 46.
- P. 1475–1480.
28. Williams, K. N. et al. Promising antituberculosis activity of the oxazolidinone
PNU-100480 relative to that of linezolid in a murine model. Antimicrob // Agents
Chemother. 2009. - Vol. 53. P. 1314–1319.
29. Singh R, Manjunatha U, Boshoff HI, Ha YH, Niyomrattanakit P, Ledwidge R,
Dowd CS, Lee IY, Kim P, Zhang L, Kang S, Keller TH, Jiricek J, Barry CE 3rd.
PA-824 kills nonreplicating Mycobacterium tuberculosis by intracellular NO
release // Science. - 2008. - Vol. 322. - P. 1392–1395.
30. Manjunatha, U., Boshoff, H. I. & Barry, C. E. The mechanism of action of PA824:novel insights from transcriptional profiling // Commun. Integr. Biol. - 2009. Vol. 2. - P. 215–218.
31. DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG. The price of innovation: new
estimates of drug development cost // J Health Econ. - 2003. - Vol. 22. - P.151186.
32. Barrow WW. Microsphere technology for chemotherapy of mycobacterial
infections // Curr Pharm Des. - 2004. - Vol. 10. - P.:3275-3284.
33. Barrow ELW, Winchester GA, Staas JK, Quenelle DC, Barrow WW. Use of
microsphere technology for sustained and targeted delivery of rifampin to
Mycobacterium tuberculosis- infected macrophages // Antimicrob Agents
Chemother. - 1998. - Vol. 42. - P. 2682-2689.
34. Shegokar R, Al Shaal L, Mitri K. Present status of nanoparticle research for
treatment of tuberculosis // J Pharm Pharm Sci. - 2011. - Vol. 14. - N 1. - P100116.
35. Сорокоумова Г.М., Андреевская С.М., Смирнова Т.Г., Петрова Е.Е.,
Жогина Ю.А., Калашникова Т.Ю., Черноусова Л.Н., Селищева А.А., Швец
В.И. Влияние липосом различного липидного состава на рост Mycobacterium
tuberculosis H37Rv in vitro Бюллетень экспериментальной биологии и
медицины. - 2009. - Т. 148. - N 11. - С. 550-553.
36. Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г., Жогина Ю.А., Смирнова Д.И.,
Микулович Ю.Л., Сорокоумова Г.М., Черноусова Л.Н., Селищева А.А., Швец
В.И. Влияние экзогенного кардиолипина на рост и жизнеспособность
Mycobacterium tuberculosis H37Rv in vitro ДАН. - 2010. -Т. 434. - N 5. - С.705708.
37. Найденова А.А., Сукоян Г.В., Воронцов Е.А., Кузнецов С.Л., Гукасова
Н.В., Рябцева М.С., Барсегян Г.Г., Бочарова И.В., Демихова О.В., Северин
Е.С., Ерохин В.В., Северин С.Е. Разработка наносомальных композиций
рифампицина и D-циклосерина на основе полилактидгликолидов и
исследование их противотуберкулёзной активности // Вестник РОНЦ
им.Н.Н.Блохина РАМН. - 2012. - N 3. - С. 6-6.
38. Pandey R, Khuller GK. Nanotechnology based drug delivery system(s) for the
management of tuberculosis// Indian J Exp Biol. - 2006. -Vol. 44. P. 357-366.
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа